乳腺癌輔助化療規(guī)范化中幾個問題課件

乳腺癌輔助化療規(guī)范化中的幾個問題廣東省中醫(yī)院大學城醫(yī)院乳腺科陳前軍乳腺癌輔助化療規(guī)范化中的幾個問題廣東省中醫(yī)院1乳腺癌化療的歷史NEnglJMed2005;353:1784-92乳腺癌化療的歷史NEnglJMed2005;353:22011EBCTCG薈萃分析：蒽環(huán)與紫杉輔助化療對乳腺癌預后的影響Lancet.

2012Feb4;379(9814):432-44“4AC”vs不化療“4AC”vs4AC+T5年復發(fā)5年乳腺癌死亡絕對降低9.5%絕對降低5.1%絕對降低3.6%絕對降低2.1%2011EBCTCG薈萃分析：蒽環(huán)與紫杉輔助化療對乳腺癌預后3國際各大指南、共識對乳腺癌輔助化療的推薦

----含蒽環(huán)、紫杉類藥物的方案是主流方案2013ESMO2014NCCN2013StGallen國際各大指南、共識對乳腺癌輔助化療的推薦

----含蒽環(huán)、紫4臨床輔助化療方案設計中的常見問題淋巴結狀態(tài)：決定蒽環(huán)基礎上是否+紫杉（T）？輔助化療：紫杉類基礎上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（如AT方案）臨床輔助化療方案設計中的常見問題淋巴結狀態(tài)：決定蒽環(huán)基礎上是5臨床輔助化療方案設計中的常見問題淋巴結狀態(tài)：決定蒽環(huán)基礎上是否+紫杉（T）？輔助化療：紫杉類基礎上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）臨床輔助化療方案設計中的常見問題淋巴結狀態(tài)：決定蒽環(huán)基礎上是62008/2009年NCCN指南中國版2008/2009年NCCN指南中國版7乳腺癌輔助化療規(guī)范化中幾個問題課件8為什么會出現(xiàn)這樣的觀點？

聯(lián)合策略：T/D+A/E+(C)BCIRG001CALGB9741PACS04E2197序貫策略：(F)+A/E+C-TCALGB9344NSABP-28CALGB9741PACS01TACTADEBARB2000早期的研究均基于淋巴結陽性乳腺癌設計MA.21為什么會出現(xiàn)這樣的觀點？

聯(lián)合策略：T/D+A/E+(C)B9假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結陰性，+紫杉無獲益一個詫異的推論假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大10假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結陰性，+紫杉無獲益一個詫異的推論假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大11BCIRG001:6TACvs6FAC

10年隨訪數(shù)據(jù)LancetOncol2013;14:72–80BCIRG001:6TACvs6FAC

10年隨訪數(shù)據(jù)La12研究時間和人群2001-2009年期間N=1502例，＞3個陽性腋淋巴結研究方案Arml:CEF*64wArmll:EC*4-T*4CTX75mg/m2pod1-14EPI60mg/m2iv

d1/85-Fu500mg/m2ivd1/8

EPI90mg/m2ivd1CTX600mg/m2iv

d1TAX100mg/m2iv

d1

BreastCare2012;7:289–295德國ADEBAR研究研究時間和人群Arml:CEF*64wArmll13研究結果中位隨訪60月主要研究終點：DFSEC-T≈CEF無顯著差異（HR=0.88，P=0.22)觀察時間（月）德國ADEBAR研究：4EC-4T=6CEFBreastCare2012;7:289–295研究結果觀察時間（月）德國ADEBAR研究：4EC-4T=614研究時間和人群1999.4至2005.10年期間N=750例，腋淋巴結陽性研究方案Arml:EC*43wArmll:T*4-EC*43wCTX600mg/m2ivd1EPI120mg/m2iv

d1

TAX100mg/m2iv

d1EPI120mg/m2ivd1CTX600mg/m2iv

d1

意大利GOIM9902研究（III期RCT）AnnalsofOncology23:1121–1129,2012研究時間和人群Arml:EC*43wArmll15研究結果：中位隨訪64月主要研究終點：DFS4EC=4T-4EC無差異；5年DFS兩組均為73.4%；且與淋巴結數(shù)目無關GOIM9902研究：4EC=4T-4ECAnnalsofOncology23:1121–1129,2012研究結果：GOIM9902研究：4EC=4T-4ECAnna16假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結陰性，+紫杉無獲益一個詫異的推論假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大17GEICAM9805試驗:中位隨訪5年的數(shù)據(jù)pT1-T3/N0具有以下1個或1個以上高風險因素(35歲,T2cm,HR-,組織學2或3級)NEnglJMed2010;363:2200-2210

F500mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m2RQ3w6Q3w6D75mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m281.8%87.8%GEICAM9805試驗:中位隨訪5年的數(shù)據(jù)pT1-T3/N18GEICAM/2003-02試驗

中位隨訪63.3月的數(shù)據(jù)pT1-T3/N0具有以下1個或1個以上高風險因素(35歲,T2cm,HR-,組織學2或3級)JClinOncol2013，31:2593-2599A50mg/m2;C600mg/m2P100mg/m2

F500mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m2RQ3w6

Q3w4Q1w893%90.3%GEICAM/2003-02試驗

中位隨訪63.3月的數(shù)據(jù)19假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結陰性，+紫杉無獲益一個詫異的推論是否“腫瘤大小”（T）也應該是是否加紫杉應該考慮的因素？假如這一觀點正確…..

淋巴結狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大是否20臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎上是否+紫杉（T）。輔助化療：紫杉類基礎上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定21什么才是否+紫杉（T）的決定因素？

----腫瘤分子生物學行為Hayes乳腺癌輔助治療得基本理念1：1）如果患者預后好，即使有效的治療也抵不過治療風險；2）如果治療無效，即使患者預后再差也不應實施治療1..JournalofClinicalOncology,2012,30(20):1264-1267絕對獲益淋巴結狀態(tài)腫瘤生物學行為藥物或方案復發(fā)風險治療敏感性=×什么才是否+紫杉（T）的決定因素？

----腫瘤分子生物學行22舉例1：luminalA型，即使高淋巴結狀態(tài)（LN≥4）化療方案也可不用紫杉“亞型”治療類型治療備注“l(fā)uminalA-like”內分泌治療是最重要的干預方法，往往單獨使用。經過選擇的患者可以加化療。大多數(shù)專家可以接受的增加化療的相對適應癥包括：高21-基因RS評分（即＞25分），如果可用70-基因高風險狀態(tài)，如果可用組織學分級3級≥4枚淋巴結轉移（少數(shù)專家認為只要1枚淋巴結轉移）專家組在年輕（＜35歲）本身是否是一個化療指征上，反對與認同的幾乎一樣多。研究表明，在luminal型乳腺癌患者化療指征把握上存在廣泛的地域上分歧[96]。如果考慮對LuminalA型患者化療，運用較弱的方案如AC4或CMF6或TC4足夠嗎?AnnalsofOncology00:1–18,2013舉例1：luminalA型，即使高淋巴結狀態(tài)（LN≥4）化療23舉例2：三陰型即使LN-，紫杉仍是化療方案設計的主要選擇

----加拿大醫(yī)生調查數(shù)據(jù)n=46臨床專家CurrOncol.2011Aug;18(4):180-90即使LN-，更多的醫(yī)生也選擇含紫杉方案！舉例2：三陰型即使LN-，紫杉仍是化療方案設計的主要選擇

-24臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎上是否+紫杉（T）。輔助化療：紫杉類基礎上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定25USON9735試驗:4ACvs4TC

1997.6-1999.12N=1,01618-75歲KPS:80%≥1.0cm，但＜7.0cm5年DFS，絕對獲益6%,1

7年OS，絕對獲益5%2

2.JClinOncol2009，27:1177-1183.1.JClinOncol2006，24:5381-5387.USON9735試驗:4ACvs4TC

5年DFS，絕對26USON9735亞組分析

----各亞組均顯示TC優(yōu)于ACJClinOncol2009，27:1177-1183.USON9735亞組分析

----各亞組均顯示TC優(yōu)于ACJ27如若證明T≥A+T，我們需要什么樣的試驗證據(jù)？A：蒽環(huán)類T：紫杉類不用A+T

而單用T的可能性：1.A（蒽環(huán)類）:無效（×）（EBCTCG薈萃分析）2.A有效的細胞，但完全被T覆蓋3.A有效細胞，但同時使部分對T有效的細胞失效+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs如若證明T≥A+T，我們需要什么樣的試驗證據(jù)？A：蒽環(huán)類T：28HER2+乳腺癌領域HER2-乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvsHER2+乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTv29HER2+乳腺癌領域HER2-乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvsHER2+乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTv30HER2+乳腺癌輔助

----BCIRG006試驗NEnglJMed2011;365:1273-83.HER2+乳腺癌輔助

----BCIRG006試驗NEng31BCIRG006：多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗

含蒽環(huán)類vs不含蒽環(huán)NEnglJMed2011;365:1273-83.A+T組（AC-TH）：5年DFS84%單T組（TCH）：5年DFS81%兩組間無統(tǒng)計學差異BCIRG006：多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗

含蒽環(huán)類vs32HER2+乳腺癌新輔助

----TRYPHAENA試驗（Ⅱ期）AnnalsofOncology24:2278–2284,2013.HER2+乳腺癌新輔助

----TRYPHAENA試驗（Ⅱ期33TRYPHAENA試驗（Ⅱ期）

----pCR率(ypT0/is)

61.6%57.3%66.2%pCR(ypT0/is)NEnglJMed2011;365:1273-83.TRYPHAENA試驗（Ⅱ期）

----pCR率(ypT0/34HER2陽性乳腺癌對化療的影響：蒽環(huán)類方案NSABPB-15：

4ACvs6CMFvs4AC-3CMFJNatlCancerInst2000;92:1991–8HER2陽性乳腺癌對化療的影響：蒽環(huán)類方案NSABPB-135HER2陽性乳腺癌對化療的影響：蒽環(huán)類方案

Meta分析

蒽環(huán)vs非蒽環(huán)與HER2狀態(tài)（OS)

(8個臨床研究，N=6465)JNatlCancerInst2008;100:14–20HER2陽性乳腺癌對化療的影響：蒽環(huán)類方案

Meta分析

蒽36如何解讀BCIRG006：含蒽環(huán)類vs不含蒽環(huán)?NEnglJMed2011;365:1273-83.如何解讀BCIRG006：含蒽環(huán)類vs不含蒽環(huán)?NE37新輔助治療

MDACC回顧性非隨機對照研究：PH-FECHvsTCHPH-FECH：P80mg/m2q1w×12或者225mg/m2q3w×4FEC-75q3w×4；H4mg/kgIV-2mg/kg每周療TCH:D75mg/m2,鉑(AUC=6)q3w×6H8mg/kgIV-6mg/kg3周療Cancer,2012,(1):2385-2393新輔助治療

MDACC回顧性非隨機對照研究：PH-FECH38HER2+乳腺癌領域輔助領域：證據(jù)力量不足新輔助領域：證據(jù)有限，數(shù)據(jù)矛盾均基于抗-HER2治療基礎上討論HER2-乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvsHER2+乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTv39HER2+乳腺癌領域輔助領域：證據(jù)力量不足新輔助領域：證據(jù)有限，數(shù)據(jù)矛盾均基于抗-HER2治療基礎上討論HER2-乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvsHER2+乳腺癌領域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTv40HER2-乳腺癌領域需要這樣的證據(jù)…..R6×TCUSON06090/NSABP-B46trialHER2-Negative

OperableEarly-StageBreastCancer6×TACWSG-PlanBtrialHER2-Negative

OperableEarly-StageBreastCancerR6×TC4×EC?4×THER2-乳腺癌領域需要這樣的證據(jù)…..R411）絕大多數(shù)乳腺癌輔助化療方案推薦蒽環(huán)類+紫杉類

2）TC，CMF，PH方案評價

3）對TCH方案評價1）絕大多數(shù)乳腺癌輔助化療方案推薦蒽環(huán)類+紫杉類

2）TC，42蒽環(huán)VS紫杉現(xiàn)有的非蒽環(huán)輔助化療方案均存在不同程度的缺陷。目前缺乏證據(jù)證實紫杉完全可以覆蓋蒽環(huán)類藥物的療效。缺乏證據(jù)證實蒽環(huán)可以削弱紫杉類藥物的療效。A：蒽環(huán)類T：紫杉類蒽環(huán)VS紫杉現(xiàn)有的非蒽環(huán)輔助化療方案均存在不同程度的缺陷43臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎上是否+紫杉（T）。輔助化療：蒽環(huán)類與紫杉類仍是方案設計基礎。輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）臨床輔助化療方案設計中的常見問題并不應該基于淋巴結狀態(tài)來決定44乳腺癌輔助化療規(guī)范化中幾個問題課件45Swainetal.SubmittedtoNEJM.2010.Swainetal.SubmittedtoNEJM46乳腺癌輔助化療規(guī)范化中幾個問題課件47BIG02-98：研究設計DiLeoA,etal.SABCS2009.Abstract601.A75x4CMFx3A組(n=481)24周AC60/600x4CMFx3A75x3T100x3CMFx3AC組(n=487)24周A-T組(n=960)30周AT組(n=959)24周AT50/75x4CMFx3對照組可手術N+BC分層：淋巴結

(1-3；>4)年齡(<50；>50)RBIG02-98：研究設計DiLeoA,etal.48BIG2-98：DFS研究結果2008JNCI2009SABCS3A→3T＋4ATvs4A＋4ACHR=0.8695%CI:0.74～1.00P=0.05149HR=0.9195%CI:0.80～1.05P=0.1873A→3T（=6）vs

4AT（=4）HR=0.8395%CI:0.69～1.00PnotplannedHR=0.8495%CI:0.72～0.99P=0.0353A→3Tvs

4AHR=0.7995%CI:0.64～0.98P=0.035HR=0.8195%CI:0.67～0.99P=0.0364ATvs4ACHR=0.9395%CI:0.75～1.14)P=0.48HR=1.0295%CI:0.84～1.23P=0.85FrancisP,etal.JNatlCancerInst2008;100:121–133.DiLeoA,etal.SABCS2009.Abstract601.BIG2-98：DFS研究結果2008JNCI200949E2197試驗

4ACvs4AT(中位隨訪79.5月）T1-3N0-1JClinOncol26:4092-4099,20084×AC（A60mg/m2；C600mg/m24×TA(A60mg/m2；D60mg/m2）RE2197試驗

4ACvs