第二十四章-利尿藥課件

第二十四章利尿藥及脫水藥一、腎泌尿生理尿的生成過(guò)程

腎小球的濾過(guò)腎小管和集合管的重收腎小管分泌是一類(lèi)選擇性作用于腎臟，抑制腎臟對(duì)水和電解質(zhì)的再吸引，增加水和電解質(zhì)的排泄，從而使尿量增多的藥物。臨床主要用于治療各種原因引起的水腫。第一節(jié)

利

尿

藥腎臟解剖學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)腎臟髓質(zhì)皮質(zhì)腎小球腎小管腎錐體髓袢集合管乳頭管

腎臟解剖圖腎髓質(zhì)、腎皮質(zhì)、腎單位(一)腎小球

血液流過(guò)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成分均可濾過(guò),形成原尿。每分鐘由全部腎小球?yàn)V過(guò)的血漿總?cè)莘e稱(chēng)腎小球?yàn)V過(guò)率，正常成人約為120ml／min，而只有1ml／min尿液產(chǎn)生。(一)腎小球

每天有180L的原尿?yàn)V到腎小管中，但每日排尿量約為1.5L，僅占1％，可見(jiàn)約99％的原尿在腎小管中被重吸收回血液。所以通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)率的藥物，利尿作用很弱。腎單位腎小球腎小管近曲小管髓袢降支髓袢升支遠(yuǎn)曲小管集合管

(1)近曲小管：再吸收Na+占原尿Na+的65%左右

1）主動(dòng)再吸收：Na+、Cl-

通過(guò)鈉泵的作用，逆化學(xué)梯度，從腎小管管腔轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間液

2）H2O+CO2碳酸酐酶H2CO3——H++HCO3-

(二)腎小管重吸收(2)髓袢降支和升支細(xì)段管腔與間質(zhì)有很大的滲透壓差，從管腔吸收大量水分，不參加鹽的再吸收。(3)髓袢升支粗段的

髓質(zhì)部和皮質(zhì)部

是尿稀釋的主要部位，也是尿濃縮機(jī)制的原發(fā)部位。

35％濾過(guò)的Na＋、Cl—被升支粗段重吸收。(3)髓袢升支粗段的

髓質(zhì)部和皮質(zhì)部管腔膜上的Na＋—K+—2Cl—共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，把Na＋、K+和2Cl—從腔液轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)，再由Na＋泵將Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。

鈉泵

Na＋Na＋

K+2Cl—(3)髓袢升支粗段的

髓質(zhì)部和皮質(zhì)部

當(dāng)原尿流經(jīng)髓袢升支時(shí)，隨著的Na＋、Cl—重吸收，小管液逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，這就是腎對(duì)尿液的稀釋功能。同時(shí)Na＋、Cl—被重吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，在尿素的參與下，使髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，形成滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時(shí)，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差，并在抗利尿激素的影響下，使大量的水被重吸收，這就是腎對(duì)尿液的濃縮功能。(3)髓袢升支粗段的

髓質(zhì)部和皮質(zhì)部(4)遠(yuǎn)曲小管腔液中Na＋和Cl—由膜上的Na＋

—Cl—同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，Na＋又通過(guò)管腔膜上Na＋泵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。

鈉泵

Na＋

Na＋

Cl—(三)集合管

2％一5％的Na＋在集合管被重吸收。在醛固酮和抗利尿激素的參與下，決定了最終排出的Na＋濃度和終尿量，還控制K+的排出。集合管上皮細(xì)胞分為主細(xì)胞和插入細(xì)胞。(三)集合管

主細(xì)胞在醛固酮的調(diào)節(jié)下，通過(guò)K+—Na＋交換，向管腔分泌K+，將小管中的Na＋重吸收。插人細(xì)胞在碳酸酐酶的參與下進(jìn)行H＋—Na＋交換，分泌H＋進(jìn)人管腔。

主細(xì)胞插人細(xì)胞

K+

K+Na＋Na＋

二．常用利尿藥

(一)高效利尿藥呋塞米(呋喃苯胺酸，速尿，

Furosemide)

依他尼酸(利尿酸，

Etacrynic)

布美他尼(丁尿胺，丁苯氧酸，

Bumetanide)

藥理作用(1)

利尿作用

利尿作用迅速、強(qiáng)大，維持時(shí)間短?？诜?0—30min生效，靜注10min生效，對(duì)其他利尿藥無(wú)效的病人，仍可產(chǎn)生療效。水腫病人24h內(nèi)排尿量可達(dá)4—8L。

(1)

利尿作用

制髓袢升支粗段上皮細(xì)胞膜上Na＋—K＋—2C1—同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使腎小管對(duì)Na＋、C1—的重吸收減少，導(dǎo)致管腔內(nèi)Na＋、C1—濃度增高，降低腎對(duì)尿液的稀釋功能。(1)

利尿作用

同時(shí)，由于重吸收到髓質(zhì)間液的Na＋、C1—的量減少，影響髓質(zhì)高滲透壓狀態(tài)的形成，當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時(shí)，對(duì)水的重吸收減少，使腎濃縮尿的功能降低，排出大量的電解質(zhì)和水分，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。(1)

利尿作用

Mg＋和Ca2＋的重吸收也減少。由于大量Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管，促進(jìn)K＋—Na＋交換，K＋排出也增多，而C1—不受離子交換影響，因而尿中C1—多于Na＋。(2)血流動(dòng)力學(xué)的作用

①顯著增加腎血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率。靜注可增加腎血流量30％，利于急性腎衰的恢復(fù)。②也可緩解肺部充血，減少充血性心力衰竭的左心充盈壓，此作用多出現(xiàn)在尿量增多前。用途

(1)對(duì)其他利尿藥無(wú)效的各種嚴(yán)重水腫

可用于心、肝、腎性嚴(yán)重水腫的治療。對(duì)輕型水腫，因利尿作用太強(qiáng)，易致水、電解質(zhì)紊亂，不宜使用。

用途

(2)

急性肺水腫或腦水腫

能擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，減輕左心負(fù)荷；強(qiáng)大的利尿作用，可迅速減少血容量及回心血量，使左室充盈壓降低，迅速消除左心衰竭所引起急性肺水腫。利尿，血液濃縮，使血漿滲透壓增高，可迅速減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓。與甘露醇合用可起協(xié)同作用。用途

(3)防治急性腎功能衰竭

急性腎功能衰竭的初期，腎血流量減少，腎皮質(zhì)缺血，表現(xiàn)為尿少。本類(lèi)藥可使腎血管阻力降低，腎皮質(zhì)血流增加，使Na＋排出增多。同時(shí)強(qiáng)大的利尿作用可沖洗阻塞的腎小管，防止腎小管萎縮和壞死。用途

(4)藥物中毒的解救

在巴比妥類(lèi)、水楊酸類(lèi)等藥物中毒時(shí)，配合10％葡萄糖溶液，強(qiáng)行利尿，可加速中毒藥物的排出。不良反應(yīng)

(1)水、電解質(zhì)紊亂

用量過(guò)大或連續(xù)應(yīng)用，可因過(guò)度利尿引起脫水、虛脫，低血鉀、低血鈉及低氯性堿中毒。對(duì)晚期肝硬化腹水病人可因血鉀過(guò)低而誘發(fā)肝昏迷，肝硬化腹水患者慎用或忌用。

不良反應(yīng)

(2)聽(tīng)力損害

大劑量靜注可損傷第8對(duì)腦神經(jīng)，引起眩暈、聽(tīng)力減退、耳鳴、暫時(shí)性或永久性耳聾，特別是腎功衰竭患者更易發(fā)生。不良反應(yīng)

(3)胃腸道反應(yīng)

有惡心、嘔吐、腹瀉、上腹疼痛以及胃腸出血等。多在靜脈注射時(shí)發(fā)生，呋塞米較依他尼酸少見(jiàn)，故較為常用。

不良反應(yīng)

(4)高尿酸血癥和高尿素氮血癥長(zhǎng)期用藥時(shí)多數(shù)病人可出現(xiàn)高尿酸血癥，但痛風(fēng)發(fā)生率較低。

利尿，血容量降低，細(xì)胞外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管重吸收增加。另外利尿藥和尿酸經(jīng)分泌途徑排出時(shí)相互競(jìng)爭(zhēng)。藥物相互作用

(1)與氨基苷類(lèi)抗生素合用可增加耳毒性，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用。

(2)可引起低鉀血癥，增加強(qiáng)心甙的毒性，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。

(3)與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物或兩性霉素B合用，容易產(chǎn)生低鉀血癥。

藥物相互作用

(4)可降低肝素、鏈激酶、尿激酶的抗凝作用。因?yàn)槔蚝?，血容量減少，各種凝血因子濃度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。(二)中效利尿藥

噻嗪類(lèi)(thiazides)利尿藥:

氯噻嗪(Chlothiazide)、氫氯噻嗪(雙氯克尿塞，雙氫氯噻嗪，Hydrochlothiazide)、氫氟噻嗪(Hydroflumethiazide)、芐氟噻嗪(Bendroflumethiazide)、環(huán)戊噻嗪(Cyclopenthiazide)等。代表藥是氫氯噻嗪。藥理作用

(1)利尿作用

作用較快、較強(qiáng)、較久。抑制遠(yuǎn)曲小管開(kāi)始部分Na＋—C1—同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少對(duì)Na＋、C1—重吸收，致使管腔內(nèi)滲透壓增加，大量NaCl帶著水分排出體外。K＋排出也增加，主要是由于轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na＋增多，促進(jìn)K＋—Na＋交換。(2)抗利尿作用

垂體性尿崩癥是由于下丘腦—垂體后葉系統(tǒng)病變，使抗利尿激素合成和釋放減少，致使尿在腎小管內(nèi)不能被濃縮，臨床特點(diǎn)為多尿，尿比重低，由于血漿滲透壓增高，使病人煩渴、多飲，尿量達(dá)4～8L,多則8～12L。

(2)抗利尿作用腎性尿崩癥是由于先天性腎小管功能缺陷或后天性腎小管病變，使腎小管上皮細(xì)胞膜上的受體對(duì)抗利尿激素不敏感，不能促進(jìn)水的重吸收而使尿濃縮，應(yīng)用抗利尿激素?zé)o效。(2)抗利尿作用

噻嗪類(lèi)能明顯減少尿崩癥患者的尿量。機(jī)制可能是：抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，提高腎小管細(xì)胞對(duì)水的通透性，使水重吸收增加。同時(shí)因增加NaCl的排出，使血漿滲透壓降低，可減輕口渴感，減少飲水量。(3)降壓作用

早期主要通過(guò)利尿排鈉，減少血容量而降壓，連續(xù)用藥數(shù)周后，由于排鈉利尿，使動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na＋含量下降，降低血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素的反應(yīng)性，使外周阻力下降。用途

(1)各型輕、中度水腫

對(duì)心性水腫效果較好，在使用強(qiáng)心甙改善心功能的基礎(chǔ)上，配合使用利尿藥減輕或消除水腫，而減輕心負(fù)荷。對(duì)腎性水腫和肝性水腫也有效。宜加用鉀鹽。用途

(2)尿崩癥

主要用于治療腎性尿崩癥和抗利尿激素?zé)o效的垂體性尿崩癥，服藥4—5天才能顯效，長(zhǎng)期服用可使24h尿量減少一半，煩渴減輕。用途

(3)高血壓

作為基礎(chǔ)降壓藥，治療輕、中型高血壓。與其他降壓藥合用，降壓作用增強(qiáng)。

(4)特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石的治療能增強(qiáng)遠(yuǎn)曲小管對(duì)Ca2＋的吸收，治療量時(shí)就可使原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及高尿鈣癥病人的尿鈣排出顯著減少，可用于防止腎鈣結(jié)石的形成。不良反應(yīng)

(1)電解質(zhì)紊亂

低鉀血癥，病人全身無(wú)力、食欲減退、腹脹、心律失常、心跳驟停等，應(yīng)注意補(bǔ)鉀，或與留鉀利尿藥合用。還可引起低血鎂、低氯堿血癥。低血鉀可使腎產(chǎn)氨增加，對(duì)肝硬化患者可誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)慎用或禁用。不良反應(yīng)(2)

高尿酸血癥和高鈣血癥痛風(fēng)者慎用。高鈣血癥是由于利尿，使細(xì)胞內(nèi)Na＋濃度降低，影響Na＋—Ca2＋交換，促進(jìn)管腔內(nèi)Ca2＋進(jìn)入上皮細(xì)胞，使血鈣升高。(3)過(guò)敏反應(yīng)

少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少，血小板減少等過(guò)敏反應(yīng)。

不良反應(yīng)

(4)代謝性變化長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高血糖、高脂血癥。還可致腎素、醛固酮的過(guò)度分泌。

(5)其他

可增高血尿素氮，加重腎功能不良。無(wú)尿及磺胺過(guò)敏者禁用。

(三)弱效利尿藥也稱(chēng)留鉀排鈉利尿藥，包括螺內(nèi)酯(Antisterone)、氨苯蝶啶(Triamterene)及阿米洛利(Amiloride)，還有碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺。

螺內(nèi)酯(Antisterone)

化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。

醛固酮可與遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)醛固酮受體結(jié)合，形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)特異mRNA形成，促進(jìn)一種特殊蛋白的合成。這種蛋白能調(diào)控管腔膜對(duì)Na＋、K＋的通透性，有留鈉排鉀作用。

藥理作用

螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，阻礙特殊蛋白的合成，干擾遠(yuǎn)曲小管和集合管的K＋—Na＋交換，減少Na＋的重吸收和K＋的分泌，表現(xiàn)出排鈉留鉀的利尿作用，稱(chēng)為留鉀排鈉利尿藥。

螺內(nèi)酯的特點(diǎn)：①利尿作用較弱、緩慢、持久。②作用與體內(nèi)醛固酮的量有關(guān)，醛固酮分泌越多，利尿作用愈強(qiáng)。對(duì)切除腎上腺的動(dòng)物無(wú)利尿作用③具有留鉀排鈉的特點(diǎn)。用途

(1)

主要用于伴有醛固酮增高的頑固性水腫，如肝硬化腹水、腎性水腫或慢性心衰水腫伴有低血鉀者。常與噻嗪類(lèi)或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，減少兩類(lèi)藥對(duì)K＋的喪失。

(2)用于診斷和治療原發(fā)性醛固酮增多癥。

不良反應(yīng)

長(zhǎng)期服用可致高鉀血癥，特別在腎功能不良時(shí)易發(fā)生。腎功能不良者禁用。氨苯蝶啶及阿米洛利

氨苯蝶啶(三氨蝶啶，Triamterene)及阿米洛利(氨氯吡咪，Amiloride)具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但有相同的藥理作用。作用機(jī)理

阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞膜上的Na＋通道，減少Na＋的重吸收，使管腔內(nèi)外電位差下降，使K＋分泌的驅(qū)動(dòng)力減小，產(chǎn)生排Na＋留K＋的作用。阿米洛利還抑制遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣的排泄，這一作用也與抑制Na＋的重吸收相關(guān)。用途利尿作用較弱、較快、較久。常與噻嗪類(lèi)或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，減少兩類(lèi)藥對(duì)K＋的喪失。阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶強(qiáng)，為目前留鉀排鈉利尿藥中作用最強(qiáng)者。不良反應(yīng)

長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高鉀血癥，腎功能不良者、糖尿病患者、老人較易發(fā)生。

第二節(jié)

脫

水

藥

脫水藥也稱(chēng)滲透性利尿藥，是低分子量物質(zhì)，在體內(nèi)不易被代謝或代謝較慢，靜注高滲溶液后，可一時(shí)性地提高血漿滲透壓，使組織內(nèi)水分向血漿轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮組織脫水和滲透性利尿作用。常用藥物有甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。

第二節(jié)

脫

水

藥

脫水藥必須具有的特點(diǎn)：①易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，而不易被腎小管重吸收；②在體內(nèi)不被代謝，且不易從血管透人組織中。與利尿藥不同，脫水藥具有脫水和滲透性利尿作用，用于局部性水腫，不宜用于全身性水腫。而利尿藥抑制腎小管對(duì)Na＋的重吸收，排Na＋利尿，用于全身性水腫。甘露醇

甘露醇(Mannitol)是一種己六醇，分子量為182．17，臨床常用20％高滲溶液靜脈給藥，在體內(nèi)幾乎不被代謝，由尿排出，僅一部分在肝內(nèi)變?yōu)樘窃?。藥理作?/p>

(1)脫水作用

靜脈注射后血漿滲透壓迅速升高，致使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生脫水作用。給藥30min生效，2—3h達(dá)高峰，可維持6h左右。

藥理