基于“中藥溶液環(huán)境”的膜分離理論、技術(shù)與應(yīng)用創(chuàng)新課件

基于“中藥溶液環(huán)境”的

膜分離理論、技術(shù)與應(yīng)用創(chuàng)新郭立瑋南京中醫(yī)藥大學(xué)

2016年8月26日，上海中國高等中醫(yī)藥教育搖籃中藥學(xué)國家級重點學(xué)科通過下述項目資助項目名稱資助號國家科技部“十五”科技攻關(guān)計劃有機高分子膜分離在中藥生產(chǎn)中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化研究2004BA721A42國家科技部“十一五”科技支撐計劃國家科技部“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項基于膜集成技術(shù)的中藥揮發(fā)油高效收集成套技術(shù)研究動物藥提取分離關(guān)鍵技術(shù)2006BAI09B07-032011ZX09401-308國家自然科學(xué)基金無機陶瓷膜精制中藥的膜污染機理與防治研究30572374國家自然科學(xué)基金陶瓷膜精制中藥的機理研究30171161國家自然科學(xué)基金面向陶瓷膜過程的中藥水提液溶液環(huán)境優(yōu)化機理與方法研究30873449國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專項中藥無機陶瓷膜分離技術(shù)中的膜污染與防治02-03ZP33

……部省級以上課題共16項

研究目的采用膜技術(shù)從中藥水提液中獲取藥效物質(zhì)

面臨問題為什么選擇中藥水提液？為什么選擇膜技術(shù)？古老的中藥水提液如何與現(xiàn)代膜科技接軌？一、如何從水提液中科學(xué)、經(jīng)濟地獲取藥效物質(zhì)，是中藥制藥行業(yè)亟待解決的關(guān)鍵技術(shù)

中藥本身是人類臨床實踐的積累，以煎服的湯劑為主的中藥劑型，顯示了從中藥水提液中獲取藥效物質(zhì)最能體現(xiàn)安全性與有效性。目前國內(nèi)絕大多數(shù)中藥廠家以水煎煮為基本提取工藝。中藥水提液應(yīng)是現(xiàn)代中藥創(chuàng)制的主要途徑之一。衛(wèi)生部《藥品標(biāo)準(zhǔn)》（中藥成方制劑）收錄項目研究背景

二、膜技術(shù)對中藥制藥工業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型升級的重要作用

▲膜技術(shù)以先進分離材料為載體，因具有節(jié)能、環(huán)保、高效等特點，是國際公認的本世紀最有發(fā)展前途、具戰(zhàn)略意義，也是我國中藥制藥工業(yè)亟需推廣的高新技術(shù)。（1）研發(fā)創(chuàng)新中藥

（2）改造傳統(tǒng)工藝（3）降低能耗（4）保障產(chǎn)品安全（5）污水處理

項目研究背景▲中藥藥效物質(zhì)的整體、多元性對傳統(tǒng)制藥分離技術(shù)的挑戰(zhàn)中藥藥效物質(zhì)化學(xué)組成多元化，而又具有多靶點作用機理，是一個具有大量非線性、多變量、變量相關(guān)數(shù)據(jù)特征的高度復(fù)雜“天然組合化學(xué)庫”（NaturealCombinnatorialChemicalLibraries，NCCL）。其整合調(diào)節(jié)作用在整體、器官、組織、細胞等多個層次發(fā)生，至少就目前而言，用藥理模型來篩選可代表中藥復(fù)方整體作用的化學(xué)成分幾乎不可能。中藥復(fù)雜系統(tǒng)的組效關(guān)系示意圖項目研究背景中藥成分的分子量分布與膜的篩分原理

成分相對分子質(zhì)量/道爾頓成分相對分子質(zhì)量/道爾頓淀粉50,000~500,000烏頭堿646多糖5,000~500,000麥芽堿165樹脂、果膠15,000~300,000喜樹堿348蛋白質(zhì)5,000~500,000苦參堿248葡萄糖198咖啡堿194麥芽糖360可可豆堿180蔗糖342茶堿180蘆丁64麻黃堿165胡蘿卜苷577鞣酸170大黃素270大葉菜酸156大黃酚254熊果酸457川芎嗪136膽酸409天麻素286大黃酸284丹參酮276甘草酸413~822梓醇362阿魏酸194補骨脂素186氨基酸75~211青蒿素282白果酸346柴胡皂苷780基于膜的篩分機理，可在基本保持水提取傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ)上，依據(jù)中藥有效成分的分子量分布特征，將藥效物質(zhì)作為一組特殊的化學(xué)藥物整體進行集群篩選。項目研究背景三、中藥制藥分離工程科學(xué)面臨的困惑

——對中藥水提液體系認知的滯后

“溶液環(huán)境”：溶液體系的粘度、pH、離子強度等特征性質(zhì)——對膜表面性質(zhì)有直接影響，還會改變物料中待分離微?；虼蠓肿尤苜|(zhì)的性質(zhì)，從而影響膜的分離性能。膜過程與溶液環(huán)境密切相關(guān)。膜傳質(zhì)機理和傳質(zhì)模型是膜應(yīng)用的基礎(chǔ)、科學(xué)家們建立了各種數(shù)學(xué)模型針對膜通量和膜污染進行闡述。關(guān)于中藥水提液的膜傳質(zhì)機理與數(shù)學(xué)模型國內(nèi)外未見文獻報道。膜通量衰減圖宏觀認識：中藥水提液——由混懸液、乳濁液與真溶液混合而成的復(fù)雜體系。

化

學(xué)

組

成

熱力學(xué)性質(zhì)

對分離過程產(chǎn)生何種影響

？

電化學(xué)性質(zhì)缺乏基本的中藥物性數(shù)據(jù)（如密度、粘度、表面張力、導(dǎo)熱系數(shù)、擴散系數(shù)等），憑經(jīng)驗、采用經(jīng)驗方式估算，或用相近物質(zhì)的物性代替。導(dǎo)致工藝技術(shù)選擇或設(shè)計的“失真”甚至失敗，使中藥生產(chǎn)的規(guī)范化、現(xiàn)代化難以付諸現(xiàn)實。中藥生產(chǎn)的基本物料——中藥水提液組成復(fù)雜，因無法以常規(guī)傳質(zhì)模型預(yù)報、監(jiān)控待分離組分在膜過程中的運行狀態(tài)，極易造成膜污染和堵塞，成為膜技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化瓶頸。項目研究背景一、理論與方法創(chuàng)新◆理論方法創(chuàng)新一：提出“中藥溶液環(huán)境”科學(xué)假說，構(gòu)建基于分離性能的中藥物料評價系統(tǒng)任何中藥單、復(fù)方提液體系都具有特定的“中藥溶液環(huán)境”。“中藥溶液環(huán)境”的宏觀性質(zhì)，可用粘度、pH、離子強度等物理化學(xué)參數(shù)描述。此類表征參數(shù)，既來源于體系中各種物質(zhì)的化學(xué)組成，又是其中各種物質(zhì)不同理化性質(zhì)的綜合反饋，必定與體系中影響膜過程的因素密切相關(guān)?！锩嫦蛳冗M制藥技術(shù)工程化需求，提出“中藥溶液環(huán)境”學(xué)術(shù)思想，創(chuàng)新中藥膜分離過程研究模式通過揭示“理化參數(shù)-高分子組成-膜工藝參數(shù)”復(fù)雜關(guān)系，可以精確、易測的“中藥溶液環(huán)境”指標(biāo)動態(tài)評判膜過程，解決中藥物料建立傳質(zhì)模型行業(yè)難題。中藥水提液作為一種“高分子稀溶液”類似體系理化參數(shù)：濁度、粘度、pH、導(dǎo)電率、粒徑分布等分離過程特征參數(shù)：膜通量、阻力分布等

各數(shù)據(jù)集之間雖然存在大量的非線性、高噪聲、多因子復(fù)雜關(guān)系。但運用人工智能技術(shù)，可從大量已知數(shù)據(jù)和實驗事實中挖掘規(guī)律性。中藥水提液溶液環(huán)境與分離過程的相關(guān)性研究模式化學(xué)組成：纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、果膠、鞣質(zhì)等——郭立瑋編著.《中藥分離原理與技術(shù)》，p74-75借助理論化學(xué)對簡單物質(zhì)的研究成果，從中抽提出若干參數(shù)和概念通過“速度差”與“場-流”分離科學(xué)理論開展數(shù)學(xué)推導(dǎo)：建立中藥“溶液環(huán)境”表征技術(shù)系統(tǒng)提出可科學(xué)表征中藥水提液體系分離性質(zhì)的物理化學(xué)參數(shù)集合

結(jié)合來自218種中藥體系10000余個膜過程數(shù)據(jù)的篩選W變量化學(xué)組成X變量理化參數(shù)Y變量膜過程參數(shù)W1固含含量X1PH值Y1膜自身阻力W2果膠含量X2電導(dǎo)率Y2表面沉積阻力W3淀粉含量X3濁度Y3膜堵塞阻力W4蛋白含量X4粘度20Y4

濃差極化阻力W5鞣質(zhì)含量X5密度X6粒經(jīng)0.1X7粒經(jīng)0.5X8粒經(jīng)0.9支持向量網(wǎng)絡(luò)預(yù)報未知樣本類別屬性的示意圖填補中藥水提液微觀世界的認知空白；為中藥膜技術(shù)應(yīng)用系統(tǒng)優(yōu)化設(shè)計與在線檢測奠定基礎(chǔ)。建立中藥水提液可與現(xiàn)代分離科學(xué)、信息科學(xué)接軌的“體征檢查表（系統(tǒng)）”，據(jù)此可“對癥下藥”，進行分離工藝設(shè)計。大青葉水提液（原液）粒徑分布圖生地水提液（原液）粒徑分布圖陳皮水提液（原液）粒徑分布圖單味藥水提液四種共性高分子物質(zhì)含量（g/100mL）中藥名稱淀粉

蛋白質(zhì)

果膠

鞣質(zhì)金銀花0.0410.03380.22070.360板藍根0.3300.01070.02640.220連翹0.1260.01010.04700.238紅花0.1710.02500.06540.355黃芩1.3030.03320.27090.844九節(jié)茶0.0090.02830.02790.210大青葉0.0920.02620.03010.222柴胡根0.1580.01450.03130.143麥冬0.0400.00310.00530.100桔梗0.3950.00570.05980.151玄參0.8560.02950.01750.117海金沙0.2360.00360.00760.074川芎0.2030.00900.04000.226紫花地丁0.1580.02680.02650.281白花蛇舌草0.0200.01010.00700.124制大黃0.6050.02400.01300.413淫羊霍0.0790.01670.01440.170半邊蓮0.2720.00410.01670.110蒲公英0.0790.04330.01150.161銀杏葉0.1140.01360.04050.128赤芍0.1090.02610.01860.269黃連0.1810.01300.01070.087龍膽草1.1000.00760.04030.111野菊花0.2850.04130.22820.334甘草0.2170.05590.01630.482丹參0.8250.05020.02710.410制何首烏0.4370.04030.01420.390百部0.7950.01000.02300.292茯苓0.0170.00100.00230.038陳皮0.0320.00420.39550.181牛膝0.3480.00560.05760.213黨參0.4590.00310.03740.259麻黃0.1110.01740.05920.142白芍0.2510.01110.02350.152苦杏仁0.1590.03320.01870.046白術(shù)1.0230.00790.02550.069雞血藤0.0810.05440.02750.290當(dāng)歸0.9150.00530.32960.281補骨脂0.1910.03200.04020.163車前子0.2840.02470.02040.199黃柏0.2050.02230.00780.157五味子0.2960.00650.15640.202續(xù)斷0.0090.01450.02190.182山藥1.0260.00730.03600.356梔子0.1900.02260.22130.263葛根0.2350.01320.02090.301萊菔子0.0020.01550.00470.012延胡索0.2460.00750.01490.095桃仁0.0650.01110.00370.081紫蘇葉0.0030.03480.01530.249女貞子0.0090.03020.02080.114槐花0.1880.08900.01010.168菟絲子0.2200.03420.01550.201荊芥0.0150.04610.01220.146枳實0.6060.06400.01520.452郁金0.1740.00200.00110.325川楝子0.0300.00590.31140.326防風(fēng)0.0080.01220.01780.159菊花0.0070.03780.05770.313莪術(shù)0.0320.00590.00620.014薄荷0.0060.03820.00910.174木香0.2090.01340.00900.251天花粉0.0680.00380.00060.259知母0.3520.02830.04170.224決明子0.2270.03010.03820.205中藥名稱淀粉

蛋白質(zhì)

果膠

鞣質(zhì)復(fù)方水提液四種共性高分子物質(zhì)含量（g/100mL）復(fù)方名稱

淀粉

蛋白質(zhì)

果膠

鞣質(zhì)七寶美髯顆粒1.0340.02400.10130.352小兒百部止咳糖漿0.4360.01150.10520.325小兒清熱口服液0.3470.00240.03000.247小兒肺咳喘口服液0.3280.01150.03300.213石淋通片0.3430.02470.04000.196加味生氏顆粒0.2340.01840.04530.171玄麥柑橘顆粒0.8390.03030.04180.213抗感顆粒1.8590.02230.04170.684樂脈顆粒0.4360.03680.02450.244安神膏0.5200.01150.02530.095感冒退熱顆粒0.2770.03250.10160.183益腎靈顆粒0.1920.01210.06450.176清熱解毒口服液0.2040.01540.02010.172清淋顆粒0.3180.03390.07930.297精制冠心顆粒0.6200.06430.03510.229夏枯草膏0.1280.06060.05790.255枇杷葉膏0.1300.01660.01870.254胃舒寧顆粒0.1300.02150.03260.114幸芩顆粒0.4560.02850.03410.356根痛平顆粒0.3390.01960.04140.207益母草顆粒0.2580.01980.37490.168老鸛草軟膏0.1850.02410.03510.197二丁顆粒0.0970.02490.03790.197二冬膏0.5410.00210.04310.220一清顆粒0.6060.04201.87070.643舒胸片0.5350.02220.06750.252腦得生片0.2920.01300.11560.300山楂降壓片0.4360.02180.11310.279止咳定喘口服液0.2940.02340.02570.194四逆湯0.4240.03160.03360.242小柴胡顆粒0.2440.03160.05310.336心寧片0.4080.07110.02830.280乳塊消片0.1260.06120.08370.256八正合劑0.1760.01920.05800.232祛風(fēng)止痛片0.2400.02890.02920.223千柏鼻炎片0.1330.01790.03090.184芩連片0.8150.02110.07170.371固本咳喘片0.1420.00930.08910.224六味地黃顆粒0.1660.01660.03530.248清水梔麥片0.1600.03980.00660.181復(fù)方魚腥草0.1430.02670.10540.319小兒肝炎顆粒0.0080.01440.03690.173安神膠囊0.4390.05190.08970.240寶咳寧顆粒0.2890.02390.15240.308健胃消食片0.2700.02460.16210.281利膽排石片0.0280.00630.03920.264膽樂膠囊0.2280.02050.09680.200抗骨增生膠囊0.2160.03010.05270.281牛黃解毒片0.3490.02680.09910.329止痛化癥膠囊0.2730.03520.10230.243通竅鼻炎片0.3440.01210.02290.333復(fù)方名稱

淀粉

蛋白質(zhì)

果膠

鞣質(zhì)中藥水提液中的高分子物質(zhì)組成

高分子物質(zhì)組成——鞣質(zhì)高分子物質(zhì)組成——蛋白質(zhì)高分子物質(zhì)組成——果膠高分子物質(zhì)組成——淀粉理論方法創(chuàng)新二：引入“計算機化學(xué)”現(xiàn)代信息技術(shù)，建立探索中藥膜過程復(fù)雜規(guī)律的研究模式

建立數(shù)據(jù)庫，并針對中藥膜過程所具有的復(fù)雜數(shù)據(jù)特征，形成一整套信息處理流程，為破解中藥膜過程“黑閘”提供新方法。樣本可靠性評估

最佳變量組合優(yōu)選

定性和定量數(shù)學(xué)建模面向中藥復(fù)雜體系的陶瓷膜污染機理研究方法技術(shù)路線綜合應(yīng)用20多種算法有效解決中藥體系膜過程復(fù)雜數(shù)據(jù)特征問題。輔以采用分子模擬手段構(gòu)建的中藥膜分離過程傳質(zhì)模型和靜態(tài)吸附模型，開展基于“中藥溶液環(huán)境”的“理化參數(shù)-高分子組成-膜過程特征”相關(guān)性研究。

主菜單系統(tǒng)

主成份分析圖陶瓷膜精制中藥的膜污染預(yù)報與防治系統(tǒng)V1.0.含油水體膜過程數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)V1.0.

研發(fā)軟件——針對不同中藥體系實現(xiàn)“表征參數(shù)檢測-膜污染預(yù)報-提供優(yōu)化治理方案”的個體化膜污染控制模式。確認：淀粉、果膠、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)4種物質(zhì)是中藥膜過程的主要污染物質(zhì)中藥“溶液環(huán)境”表征技術(shù)膜傳質(zhì)特性和動力學(xué)行為傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜高分子物質(zhì)物理化學(xué)參數(shù)膜過程參數(shù)膜污染度主要影響因素是表面沉積阻力、膜堵塞阻力、粘度；粘度與表面沉積阻力相關(guān)系數(shù)達到0.906；果膠含量與粘度最相關(guān)。中藥成分分子量膜分子截留量?原子力顯微鏡電鏡掃描分子動力學(xué)仿真中藥成分分子結(jié)構(gòu)膜微結(jié)構(gòu)中藥膜污染研究取得突破性進展，對膜污染的防治與再生有重要指導(dǎo)意義◆理論方法創(chuàng)新三：引入定量構(gòu)效關(guān)系模型，闡明中藥膜分離機理，開辟中藥多元成分“溶液結(jié)構(gòu)”新研究領(lǐng)域

（1）針對中藥成分分子量與膜孔徑不兼容問題，以定量構(gòu)效關(guān)系模型優(yōu)選超濾膜孔徑

多變元QSAR/QSPR方法

化合物MWVMCMRAreaROGSXYSYZSXZSXY,fSYZ,fSXZ,fLXLYLZSη小檗堿336.37292.249.42322.983.3570.1347.6865.620.60810.64870.602513.078.828.331.57巴馬汀352.41315.6010.06366.513.9388.2150.7669.720.61430.57120.572014.0310.238.681.62藥根堿338.38302.779.59349.203.5178.8346.2258.410.74030.64870.655211.549.237.721.49黃連堿320.32267.878.77322.354.3094.5234.6958.590.65710.68070.660815.829.095.602.82梔子苷404.37342.119.04429.463.9190.2560.1370.480.60870.65670.611713.6610.868.441.62京尼平苷388.37330.708.89383.853.8178.9154.8477.220.57780.65490.629614.149.668.671.63梓醇362.33301.337.76366.353.7081.6845.5965.850.62260.70590.709713.739.566.762.03馬錢子苷388.37334.628.89423.024.31100.4151.1673.000.62410.70780.689415.3510.486.902.23青藤堿343.42316.229.48350.863.4471.8854.0570.110.64550.72750.674212.498.928.331.50超濾膜回歸模型建模方法相關(guān)系數(shù)CA-1Ky=4.849856[CMR]-3.882136[LUMO]+11.424632SVM0.933PES-1Ky=61.740-5.217[LUMO]PLS0.989PS-1Ky=-40.606-22.670[AlogP]-19.804[LUMO]-87.665[K&H2]+131.533[K&H3]PLS0.996PES-3Ky=127.633-5.118[ROG]-1.334[LX]PLS0.984PS-3Ky=103.634-0.917[AlogP]-0.316[SYZ]PLS0.980五種超濾膜的構(gòu)效關(guān)系模型九種化合物的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)（2）以分子模擬方法探索中藥體系大小分子的動態(tài)表現(xiàn)及其對膜過程的影響

將分子模擬技術(shù)引入中藥制藥工程領(lǐng)域，以原子水平的分子模型來模擬中藥分子的結(jié)構(gòu)與行為、分子體系的各種物理化學(xué)性質(zhì)。采用探索多尺度復(fù)雜現(xiàn)象的有效方法，借助原子力顯微鏡等手段發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方及其模擬體系中多種成分具不同的三維結(jié)構(gòu)與粒徑分布；并對果膠、淀粉等高分子與小檗堿的聚集體進行了分子模擬。黃連解毒湯水提液的粒徑分布在0~2000nm，雖然范圍較大，但92.61%顆粒物質(zhì)粒徑分布在0~410nm，這與綜合模擬體系粒徑分布范圍基本一致。黃連解毒湯水提液的粒徑分布

揭示中藥膜過程的化學(xué)工程科學(xué)問題小分子物質(zhì)在膜過程中的透過競爭高分子物質(zhì)對小分子物質(zhì)的吸附、包裹中藥成分的空間結(jié)構(gòu)與膜孔徑的位阻作用中藥成分分子結(jié)構(gòu)特征與膜孔徑（微結(jié)構(gòu)）的相關(guān)性開辟中藥溶液結(jié)構(gòu)研究領(lǐng)域科學(xué)本質(zhì)國內(nèi)外知名學(xué)者引用、評價二、技術(shù)創(chuàng)新★針對中藥膜技術(shù)工程化應(yīng)用瓶頸，構(gòu)建面向“中藥溶液環(huán)境”的“中藥膜過程優(yōu)化”技術(shù)集成中藥水提液含有大量微細藥渣和淀粉、多糖、膠體等高分子物質(zhì)，在分離操作時，膜極易被污染和堵塞，造成膜通量銳減，以致不能正常運行。針對“中藥溶液環(huán)境”的上述復(fù)雜特征，通過料液預(yù)處理、膜組件結(jié)構(gòu)改進、操作條件優(yōu)化、專用膜清洗方法等多項技術(shù)創(chuàng)新與集成，從膜過程前、中、后三環(huán)節(jié)入手，有效解決中藥膜領(lǐng)域普遍存在的“膜污染”共性關(guān)鍵問題，實現(xiàn)了高滲透通量和高分離因子的統(tǒng)一，為膜分離技術(shù)用于中藥工業(yè)化生產(chǎn)提供了可靠保障?！艏夹g(shù)創(chuàng)新一：基于“中藥溶液環(huán)境”優(yōu)化機理，建立物料預(yù)處理技術(shù)

離心絮凝調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)離子強度針對溶液環(huán)境中共性高分子物質(zhì)和小分子物質(zhì)在膜過程的遷移，建立傳遞數(shù)學(xué)模型不同預(yù)處理的中藥復(fù)方（黃連解毒湯）的時間-通量曲線

不同預(yù)處理技術(shù)對黃連解毒湯中高分子物質(zhì)截留率與小分子成分透過率（%）形成了可調(diào)控中藥水提液中不同共性高分子物質(zhì)的多種預(yù)處理技術(shù)組合預(yù)處理提高膜通量的主要作用：降低降低膜堵塞阻力和濃差極化阻力據(jù)此所提出的中藥浸膏得率調(diào)控方法，已用于中藥提取物與新藥研發(fā)獲授權(quán)專利4項，新藥臨床批件2項樣品淀粉截留率果膠截留率蛋白質(zhì)截留率鞣質(zhì)截留率小檗堿透過率梔子苷透過率未預(yù)處理55.0887.6754.2581.0786.2181.57pH=6.572.5693.9447.2147.5687.7686.07pH=976.2891.145.9498.2894.7486.44調(diào)離子強度38.3397.9574.2170.525.286.65減壓抽濾51.5885.177079.9783.5990.94絮凝47.886.7681.8280.5594.8196.8預(yù)處理技術(shù)對于中藥水提液中高分子成分具有選擇性授權(quán)專利假奓包葉提取物及其制備方法和用途.朱華旭,段金廒,張啟春,唐于平,閔知大.ZL201010572131.9.夜香牛的黃酮類活性部位及其制備方法和應(yīng)用.朱華旭,潘林梅,唐于平,段金廒.ZL200910025080.5.一種治療冠心病心絞痛的中藥復(fù)方巴布劑及其制備方法.朱華旭,潘林梅,郭立瑋,付廷明.ZL200610088005.X.一種治療慢性支氣管炎的中藥組合物及其制備方法.郭立瑋,張龍,卞慧敏,文紅梅,潘林梅,陳峰,袁鑄人,沈強.ZL200510095432.6.臨床批件止咳平喘軟膠囊，中藥第六類，臨床批件號:2007L05129.止咳巴布貼膏，中藥第六類，臨床批件號:2007L05128.◆技術(shù)創(chuàng)新二：基于外加場強化原理，建立超聲（微波）-膜分離耦合技術(shù)將超聲波、微波作用引入中藥膜過程通過改善膜面水力學(xué)條件強化膜傳質(zhì)和延緩膜污染大幅提高膜效率（1）提高陶瓷膜微濾通量30%以上（2）有效降低膜污染總阻力

控制膜表面污染效果更為顯著授權(quán)專利中藥液體制劑的陶瓷膜分離在線耦合超聲方法.潘林梅,郭立瑋,黃敏燕,朱華旭,倪荷芳.ZL200910033101.8.內(nèi)置超聲器的陶瓷膜分離設(shè)備.潘林梅,郭立瑋,黃敏燕,朱華旭,倪荷芳.ZL200920255525.4.一種用于中藥提純的一體化微波萃取-超濾膜分離器.樊文玲,李磊,郭峰,郭立瑋.ZL200920233721.◆技術(shù)創(chuàng)新三：針對中藥膜動力學(xué)過程及膜污染物理化學(xué)特征，建立專門中藥膜污染防治技術(shù)通過中藥膜過程臨界通量測定，精確監(jiān)控膜污染形成，預(yù)報最佳膜清洗時間點。通過中藥膜專用清洗流程、高效清洗劑獨特配方（含有阻垢劑、殺菌劑等）的研發(fā)，建立針對中藥物料的特種膜清洗方法。三、應(yīng)用創(chuàng)新★構(gòu)筑以膜技術(shù)為核心的中藥“清潔生產(chǎn)”應(yīng)用流程，實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)升級常規(guī)中藥生產(chǎn)“水醇法”工藝能耗高，乙醇消耗大，生產(chǎn)周期長，質(zhì)量不穩(wěn)定-----與常用中藥提取分離工藝比較，膜工藝技術(shù)：（1）以水為基本溶劑，保留了中醫(yī)傳統(tǒng)用藥特色；（2）無有機溶媒污染，產(chǎn)品后續(xù)成型性好；（3）裝置設(shè)備和工藝操作簡單，易放大，可實現(xiàn)連續(xù)和自動化操作；（4）普遍適用于中藥及天然藥物。◆應(yīng)用創(chuàng)新一：建立以膜分離為核心的新型中藥精制技術(shù)，對傳統(tǒng)“水醇法”形成突破

根據(jù)不同物料“中藥溶液環(huán)境”所具有的分子量分布特征，可選擇一定孔徑的微濾/超濾膜，替代水提醇沉工藝除去大分子雜質(zhì)以對中藥進行精制，并系統(tǒng)開展了膜適用性、膜設(shè)備選型、膜工藝過程優(yōu)化等產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究按照國家CFDA的中藥新藥注冊要求，開展膜技術(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的評估，形成安全、有效、穩(wěn)定、可控的中藥生產(chǎn)新技術(shù)?！般y香顆?！?、“糖渴清”分獲新藥證書和臨床批件。S1S2S3S4S5S6對照指紋圖譜S11.0000.9990.9980.9920.9930.9750.995S20.9991.0000.9990.9960.9970.9820.998S30.9980.9991.0000.9970.9970.9840.999S40.9920.9960.9971.0001.0000.9920.999S50.9930.9970.9971.0001.0000.9931.000S60.9750.9820.9840.9920.9931.0000.991對照指紋圖譜0.9950.9980.9990.9991.0000.9911.000各樣品的特征圖譜圖各樣品的相似度比較膜分離技術(shù)對新藥制備工藝有效成分轉(zhuǎn)移率的考察銀香顆粒超濾工藝數(shù)據(jù)（膜截留分子量10000，藥材投料量70Kg）制劑批號000402000403000404膜分離操作單元待濾液（l）1050970990綠原酸含量(μg/ml)151.8150.9149.6滲透液（l）972899915綠原酸含量(μg/ml)150.4149.5148.7截留液（l）665963綠原酸含量(μg/ml)152151.2150.5綠原酸轉(zhuǎn)移率(%)91.791.891.9中試產(chǎn)品綠原酸轉(zhuǎn)移率(%)41.242.440.3大黃酸轉(zhuǎn)移率(%)35.234.935.7制劑批號原藥材含量（%）制劑含量（‰）轉(zhuǎn)移率（%）平均值（%）梓醇小檗堿梓醇小檗堿梓醇小檗堿梓醇小檗堿9904080.6144.442.0312.9251.241.254.241.49904090.3133.961.0492.8651.943.09904100.3324.641.2773.1159.539.9糖渴清片工藝數(shù)據(jù)（投料藥材：生地336g、黃連84g等，制成1000片，制劑500g）臨床觀察Ⅱ期Ⅲ期病例數(shù)232例437例治療組115例、對照組117例治療組327例、對照組110例不良反應(yīng)發(fā)生率對照組1.71%，治療組3.50%，兩組相比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）對照組0.96%，治療組1.87%，兩組相比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）膜分離技術(shù)對中藥復(fù)方藥理、臨床療效的影響

銀香顆粒臨床安全性與有效性評價（二、三期）隨機雙盲陽性藥平行對照多中心臨床研究總結(jié)

膜與其他分離過程集成精制中藥技術(shù)根據(jù)膜分離及其他分離技術(shù)優(yōu)缺點與中藥處方藥效成分的組成特征，將膜技術(shù)與吸附樹脂或其他分離方法集成，形成中藥精制的基本方法。國外未見有關(guān)陶瓷膜分離技術(shù)精制中藥的研究報道◆應(yīng)用創(chuàng)新二：以一體化膜技術(shù)集成改造中藥行業(yè)“固液分離、純化、濃縮”多種設(shè)備混雜的通用生產(chǎn)流程，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)的高效、環(huán)保、穩(wěn)定與智能控制。

膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)工藝流程中的應(yīng)用典型案例——勁牌生物醫(yī)藥公司國內(nèi)外首條以膜集成技術(shù)為核心的中藥提取-精制-濃縮生產(chǎn)線，采用中藥物料