《劑型因素對藥物胃腸道吸取的影響》講義

212-42-4〔難過定抑制血管痙攣效果顯著，是治療變異型心絞痛和高血壓首選鈣離子拮抗劑，宜于長期服用。目前已研制出膠囊劑、一般片劑、膜劑、氣霧劑、緩釋片、透皮制劑、栓劑、10mg5mg100mg。5mg～10mg3次，急用時可舌下含服，對慢性心力620mg1.5mg～2mg〔3～4下。問題：試分析硝苯地平各種劑型的吸取特點如何依據(jù)臨床需要，選擇適宜的硝苯地平劑型？狹義的劑型因素是指藥劑學(xué)的劑型概念，例如注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟物的物理化學(xué)性質(zhì)〔粒子大小、晶型、溶解度，藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物等、藥物合理用藥[7]。的影響。一、劑型對藥物吸取的影響一、劑型對藥物吸取的影響劑型〔dosageform〕是為藥物應(yīng)用所設(shè)計的給藥形式，也是一種給藥體系。藥物制劑型和處方因素的不同，其吸取速率和程度可有數(shù)倍的差異，有時相差甚遠(yuǎn)。硝苯地平片劑為避開光照分解，外層常包糖衣，因此口服或含化時糖衣需先溶化，藥物才能釋出而被吸取，舌下含服10mg，一般15min左右才能消滅明顯降壓作用，假設(shè)嚼碎后置于舌下含服，5min左右苦痛即可緩解，可持續(xù)作用1h。硝苯地平緩釋片由速效與緩釋兩局部組成，速效局部與一般片相像，緩釋局部按肯定速度緩慢釋放，不斷補足被代謝失活的局部，使血藥濃度維持在有效的治療濃度范圍。目前市場上出售的硝苯地平控釋片〔拜心通，拜同〕為骨架型控釋制劑，內(nèi)含的30mg硝苯地平在消化道中24h穩(wěn)態(tài)血藥濃度及24h的血壓掌握，耐受性好，副作用明顯削減。硝苯地平氣霧劑通過噴霧給藥，經(jīng)肺部劑〔軟膏劑〕的特點是血藥濃度波動小，可降低不良反響，維持治療時間長〔約48hs后即能使心絞痛及冠狀供血缺乏的病癥緩解。各種硝苯地平制劑作用快慢的挨次為：靜脈注射劑＞吸入霧化劑＞膜劑膠囊劑＞片劑＞緩釋片和控釋片。絞痛[8]。常用口服劑型吸取速率的大致挨次是：溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑?！惨弧骋后w制劑溶作用及化學(xué)穩(wěn)定性等。如同劑量的安乃近水溶液和糖漿劑給家兔口服后測定血藥濃度說明，糖漿劑的Cmax和減慢藥物的吸取。但對主動轉(zhuǎn)運的藥物，粘度的增加可導(dǎo)致藥物在腸吸取部位滯留時間的延長，而有利于吸取。淀的粒子較大，就可能減慢溶出，從而降低藥物的吸取。∕水安排系數(shù)大，難以轉(zhuǎn)移到胃腸液中，吸取速度/水型乳劑，減小了油相顆粒的大小，增加了藥物與胃腸液接觸面積，從而增加藥物吸取。乳劑口服乳劑具有生物利用度較高的優(yōu)點。假設(shè)乳劑的粘度不是限制吸取的劑中的油脂性物質(zhì)還可能通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運吸取。/吸取的，安排到水相中的藥物量是影響藥物吸取的主要因素?；鞈覄┗鞈覄┲兴幬锏奈∵^程取決于藥物的溶解度和溶出速率，劑型中的混懸液，其吸取程度和速度均比不含甲基纖維素的要低。3.7μm22μm時的體外溶解速率快3倍，體內(nèi)血藥濃度水平高31％。某些長效制劑，藥物在較長時間內(nèi)緩慢釋放和吸取，需要有較大的粒度。長效、中效、速效胰島素鋅混懸注射劑，系通過調(diào)整胰島素鋅復(fù)合物結(jié)晶顆粒大小比例來實現(xiàn)，含較粗的大結(jié)晶，作用時間可達(dá)30h以上，含微小和無定形粉末，僅能維持12h~14h。不同藥物，不同劑型，不同用藥目的，對粒子大小的要求不盡一樣。液很快產(chǎn)生沉降并可結(jié)塊。多晶型藥物的混懸劑在儲存過程中會發(fā)生晶型相互轉(zhuǎn)化現(xiàn)纖維素可阻擋轉(zhuǎn)化。〔二〕固體制劑[9]散劑 用后不需崩解過程和分散過程，是溶出和吸取較快的固體劑型，通常生物利用度比一樣劑量的其它固體制劑高。特點。藥物的有效性的影響。于胃液中，因此溶解速度快，吸取較好。影響膠囊劑吸取的因素較多，如胃內(nèi)容物及填充方式、藥物顆粒大小、晶型、附加劑〔稀釋劑、潤滑劑等〕種類、藥物與附加劑的相互作用、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件等。膠囊殼對藥物的溶出起著屏障作用，故與散劑相比，膠囊劑中藥物的吸取要推遲10min～20min，但對大多藥物影響不大。另外，膠囊響藥物釋放。片劑片劑應(yīng)用最為廣泛，也是存在生物利用度問題最多的一種制劑。其主要放過程減慢，從而影響藥物的吸取。圖2-15 片劑中藥物溶出吸取過程示意圖2-15中，K1表示片劑與胃腸液接觸后，藥物從片劑外表溶解的速率常數(shù)，由于性藥物而言，K1可無視不計；K2是指藥物崩解成粗顆粒后，從含輔料顆粒中溶解的速3是指藥物最大；Ka表示藥物吸取進入血液的速度常數(shù)。由于K1<<K2<<K3，因此，片劑的兩次崩解對藥物的吸取起重要作用。假設(shè)片劑在很大的片劑，其崩解過程的快慢可能成為影響吸取的限速步驟。衣或腸溶衣片衣料的性質(zhì)及厚度可影響藥物的溶出速率?！踩撑R床合理用藥的序貫療法therapy)是指不同療法或治療方案的有機協(xié)作，從有效而不良反響患者病癥明顯改善后，改成口服藥物長期治療，就表達(dá)了序貫療法的核心精神。藥物口服制劑替代注射劑連續(xù)進展治療的方法，它是同一種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)效快，能快速掌握感染，靜脈賜予抗生素3d～4d后，患者感染的臨床病癥或體征明顯〕，具有能夠口服且有適宜的口服抗生素代替靜脈注射的抗生素，則可實施轉(zhuǎn)換。尤其是沒有依據(jù)的、想固然的減量應(yīng)用抗生素非但無益，而且可能產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。二、固體制劑的崩解和溶出二、固體制劑的崩解和溶出口服制劑中藥物經(jīng)胃腸道的吸取由3顯削減。只有未被肝藥酶降解的藥物才能進入體循環(huán)發(fā)揮療效。造成很大的影響?！惨弧潮澜獗澜狻瞕isintegration〕是藥物從固體制劑中釋放和吸取的前提，是指固體制劑在檢藥物就不需要再檢查崩解時限。2-7《中國藥典》2023年版〔二部〕規(guī)定的片劑崩解時限片劑分散片泡騰片舌下片一般壓制片糖衣片薄膜衣片腸溶衣片

崩解時限〔min〕35156030人工胃液中2h內(nèi)不得有裂縫、崩解或軟化等人工腸液中l(wèi)h內(nèi)全部溶散或崩解并通過篩網(wǎng)1.6mm~mm之間，而藥物需呈溶液狀態(tài)〔粒子大小只有幾十個?〕才能被機體吸取，所以崩溶出度檢查卻包括了崩解及溶解過程，因此爭論溶出度就有更重要的意義。〔二〕溶出中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度dissolution〕或釋放度releasingrat，從速度和程度，但在具體測定方法和爭論條件方面有肯定區(qū)分。溶出試驗〔dissolutiontest〕是指測定固體制劑溶出度或釋放度的過程，是一種模擬80％的難溶性藥物存在生20世紀(jì)70年月開頭，各國藥典對一些難溶性藥物承受溶出度來掌握其內(nèi)在質(zhì)量，到達(dá)了具有說服力?？蒯屩苿┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必需有溶出度〔釋放度〕檢查工程及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，以確保藥品質(zhì)量。在產(chǎn)品的早期爭論階段，特別是緩釋、控釋制劑的爭論，溶出度試驗數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)制定最正確處方及工藝，使藥物制劑到達(dá)預(yù)期的生物有效性。在藥品生產(chǎn)期間，假設(shè)某批產(chǎn)品溶出度有較大差異，則說明該批藥品生產(chǎn)過程中其原材料、處方和操作中的某些因素未加以嚴(yán)格掌握。因此，在藥品的生產(chǎn)、研制過程中，溶出試驗是一種簡潔、有效的質(zhì)量掌握手段。率也應(yīng)予以掌握。在《美國藥典〔USP/NF〕中規(guī)定測定溶出度的制劑有相當(dāng)數(shù)量是易溶性藥物。溶出度測定轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法〕的選擇；④轉(zhuǎn)速的選擇；⑤溶出度測定方法的驗證；⑥溶出度均一性試驗〔批內(nèi)；⑦重現(xiàn)性試驗〔批間〕等?！?023年版〔轉(zhuǎn)籃法、其次法〔漿法〕和第三法〔小杯法。一般狀況下，片劑多項選擇擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于測定低劑量藥品的溶出度。測定方法：測定前，應(yīng)對儀器裝置進展必要的調(diào)試，使轉(zhuǎn)籃或轉(zhuǎn)漿與溶出杯的內(nèi)底部距離符合規(guī)定。除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml，分別置各37℃0.56片〔粒、袋，分別自藥品接觸溶出介質(zhì)起，馬上計時；至規(guī)定的取樣時間，吸取溶出液適量〔取樣位置應(yīng)10mm處；假設(shè)每次取樣量超過總體積的1%，應(yīng)補足或計算時加以校正0.8μm的微孔濾膜濾過〔30s內(nèi)完成。測定澄清濾液的藥物濃度，計算出每片〔粒、袋〕的溶出量。溶出介質(zhì)的選擇：溶出度測定是固體制劑在模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境進展的，因〔0.1mol·-的磷酸緩沖液〕或蒸餾水等。每次應(yīng)使用同一批配置的介質(zhì)，使溶出試驗結(jié)果全都。0.5%，最大不超過1%。一般狀況不推舉使用有機溶劑。如在上述介質(zhì)還不滿足測定時，可以考慮參加少量有機溶劑，有機溶劑一般首選異丙醇，也可用乙醇，有機溶劑參加量5%20%。參加乙醇等揮發(fā)性溶劑時應(yīng)考察由于揮發(fā)而造成介質(zhì)損失的狀況。溶出介質(zhì)體積的選擇：溶出介質(zhì)的體積要使藥物溶出保持較好的漏槽狀態(tài)，3500ml，1000ml900ml150ml250ml。取樣時間：取樣時間應(yīng)依據(jù)溶出曲線來確定，一般設(shè)在溶出曲線的拐點四周30min、45min、60min。同時溶出量限度考察，應(yīng)至少到達(dá)90%以上。藥物溶出度計算與溶出度曲線繪制中國藥典2023年版二部中主要承受紫外分光光度法及HPLC法測定藥物溶出度。兩者都可以計算出藥物溶出或釋放確實定量，溶出程度以制劑標(biāo)示量作參比，計算溶出百分率。自身比照法不能直接計算出藥物溶出確實定量，溶出程度以自身所含藥物量號樣品，作同一次試驗〔66片t-RSD5%以下為宜。應(yīng)與國外制劑或比照制劑的溶出度進展比照試驗。圖2-16 為固體藥物〔原料藥物〕或固體制劑溶出度測定常見圖形。藥品A藥品AB02040608010012080% 60出溶積累40200圖2-16 兩種不同片劑〔藥品A、藥品B〕和糖衣片藥品C的累積溶出百分率示意圖溶出度參數(shù)〔如粒度、晶型等不同、處方、工藝過程、劑型對制劑質(zhì)量影響的關(guān)系；③查找能與體內(nèi)參數(shù)親熱相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的掌握指標(biāo)。正態(tài)分布模型、Higuchi方程、威布爾〔Weibull〕分布模型等[11]?！?〕單指數(shù)模型該模型認(rèn)為藥物的累積溶出百分率與時間的關(guān)系符合單指數(shù)方程：YY

(1ekt) 〔2-19〕式中Υ為t時間藥物的累積溶出百分率；Υ 物溶出的最大量，通常為100%或100％；K為溶出速度常數(shù)；t為溶出時間，將上式整理后并取對數(shù)得：lg〔Y

-Y〕＝lgY

K t 〔2-20〕2.303以lg(Y－Y)對t作圖為始終線，由斜率 K

KK值的大小反映了溶出速度的快慢。〔2〕對數(shù)正態(tài)分布模型

2.303對數(shù)正態(tài)分布模型擬合：

〔2-21〕 式中、為對數(shù)均數(shù)，為對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差；假設(shè)制劑中藥物的累積溶出百分率符合對數(shù)正態(tài)分布模型，則、可以反映藥物溶出過程的特征，通常、值大，藥物溶出速度緩慢。亦可以用均數(shù)ms來表示對數(shù)正態(tài)分布模型的參數(shù)，m值大則制劑中藥物溶出緩慢。對數(shù)正態(tài)分布模型擬合的方法如下：先求出各時間〔t〕的累積溶出百分率〔Y；使用對數(shù)正態(tài)分布概率紙，以藥物的累積溶出百分率為縱坐標(biāo)〔正態(tài)分布坐標(biāo)。時間〔對數(shù)坐標(biāo)〕作圖，假設(shè)各點能連成直線，即表示該制劑的溶出規(guī)律符合對數(shù)正態(tài)分布模型。確定各點在對數(shù)正態(tài)分布概率紙上成始終線后，即可求出、、m和s0.50.16〔0.84〕的對應(yīng)橫坐標(biāo)，用t0.5和0.16t〔0.84〕表示，參數(shù)的計算公式如下：0.16＝lgt 〔2-22〕0.5σ＝lgt lgt 〔2-23〕0.5 0.16m＝lg1

μ1.151σ2〕 〔2-24〕 s＝mlg12.30σ11/2 〔2-2〕〔3〕Higuchi方程Higuchi1961年~1963體骨架型制劑。Higuchi方程基于以下的假設(shè)：①藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)；②溶質(zhì)保持Q與時間的關(guān)系表示為：1QKt21H

〔2-26〕式中K 稱為Higuchi系數(shù)。應(yīng)用Higuchi方程處理數(shù)據(jù)的步驟如下：①從試驗數(shù)據(jù)H計算各時間相應(yīng)的累積釋藥量，②確定累積釋藥量所對應(yīng)的時間的平方根值，③將釋藥線，即說明該組數(shù)據(jù)可以用Higuchi方程處理，由該方程的斜率可求得K 值。K 值越大，藥物溶出越快。H HHiguchi方程常應(yīng)用于一些藥物的緩釋劑型、微球、微囊和脂質(zhì)體等制劑的釋藥數(shù)〔消化液〕后，外表藥物很快溶解，在骨架與水Higuchi方程來描述。先快后慢的釋藥模式在臨床上有肯定好處放用于維持治療濃度?！?〕威布爾(Weibull)分布模型威布爾(Weibull)分布的物理模型是計算由假設(shè)干環(huán)組成的整條鏈?zhǔn)У母怕史植寄＜拔Ｖ丶膊』颊叩拇婊钇诘确治?。其?shù)學(xué)表達(dá)式為：lnln 1 ＝ml〔tlt1-F〔t〕

〔2-27〕Ft〔Y值t為溶出時間；t0為尺度參數(shù)，其表示時間尺度；為位置參數(shù)，可正可負(fù)，溶出試驗常為正值或等于零，正值則表示時間延滯；mm＝1時，開頭曲線比單指數(shù)模型的曲線更陡直。1以lnln

〔t 作圖可得始終線。在試驗中可用威布爾分布概率紙作圖，1-F〔t〕50％所需時間〔T5063.2％所需時間〔T〕及外形參數(shù)等溶出參數(shù)。d最廣，因此使用者也多?，F(xiàn)在大多有承受計算機進展溶出數(shù)據(jù)處理，可直接求算出溶出度試驗中的溶出參數(shù)T50，T和md避開了人為的主觀誤差，且運算快速。2-17所示，由試驗曲線直接查找參數(shù)。該方法簡便易行，又不需要數(shù)學(xué)處理，能反響實際狀況，因此常常使用。由溶出曲線可得到以下參數(shù)：Y，即溶出最大值；∞T5050％所需時間；-時間曲線下面積；Tm，即消滅累積溶出百分率最高的時間。圖2-17 藥物累積溶出百分率隨時間的變化曲線2-52-5為探討黃芩清肺分散片中黃芩苷的體外溶出度及溶出動力學(xué)，承受漿法，分別用為探討黃芩清肺分散片中黃芩苷的體外溶出度及溶出動力學(xué)，承受漿法，分別用pH為1.0的人工無酶胃液、pH為2.8的鹽酸溶液、pH為4.5的乙酸銨乙酸溶液及pH為6.8的人工腸液900ml作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r·min-1，溫度為〔37±0.5〕℃，分散片分別于1min2min3min5min10min20min30min60min，一般片分別于30min、60min、90min、120min、180min、240min、360min、480min取1ml，并馬上補充同溫度穎介質(zhì)同溫度穎介質(zhì)1ml，取出液以0.45m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，承受HPLC法測定ODS〔ZorbaxRx-C18，4.6mm×25cm，5m〕色水nm；30℃；理論塔板數(shù)：2900；分別度：7.13。然后按標(biāo)準(zhǔn)曲線方程分別計算出每片在不同時間里的累積溶出百分率〔n＝6〕。結(jié)果見圖2-5。問題：溶出試驗數(shù)據(jù)處理的步驟是什么？試驗要獵取的溶出參數(shù)t，t的意義是什么，固體制劑溶出曲線的擬合與數(shù)據(jù)50 d處理方法有哪些？如何對獵取的參數(shù)進展差異性分析，如何推斷溶出曲線的相像性？pH=4.5pH=4.5pH=6.8C％C％pH=2.8pH=1.0A B圖2-18 黃芩清肺片中黃芩苷三維體外溶出曲線A為黃芩清肺分散片；B為黃芩清肺一般片〔Weibull〕分布模型對黃芩清肺分散片與2-82-9。表2-8 黃芩清肺分散片黃芩苷的溶出度擬合結(jié)果擬合方式pH單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型威布爾分布模型log(y∞-y)=1.9422-0.000721ty=-5.7062+4.6063lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.5629lnt-6.0434r=-0.7248r=0.9859r=0.9855log(y∞-y)=1.8939-0.001404ty=-7.7442+6.6530lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.503lnt-5.2671r=-0.6988r=0.9804r=0.9875log(y∞-y)=1.8734-0.03292ty=-67.0008+48.2828lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733r=-0.9920r=0.9856r=0.9985log(y∞-y)=1.7606-0.006106ty=-54.8190+35.1362lgtlnln[1/(1-F(t))]=1.083lnt-7.1184r=-0.7413r=0.9668r=0.99612.84.56.8表2-9 黃芩清肺一般片黃芩苷的溶出度擬合結(jié)果擬合方式pH單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型威布爾分布模型log(y∞-y)=1.9914-0.0000516ty=9.3155+6.1672lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.6842lnt-2.8737r=-0.9451r=0.9390r=0.7595log(y∞-y)=1.9857-0.000078ty=17.4079+9.5162lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.1829lnt-1.5584r=-0.9598r=0.8556r=0.5318log(y∞-y)=1.9682-0.000961ty=14.0595+51.8997lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.8046lnt-1.7149r=-0.9921r=0.9845r=0.9967log(y∞-y)=1.9975-0.0005357ty=24.3304+30.3292lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.3312lnt-1.0191r=-0.9933r=0.9220r=0.75242.84.56.8由圖2-18A可以看出，在pH為1.0時，雖分散片能在3分鐘之內(nèi)完全分散，但黃芩苷溶出較少，或許只有20％溶出；隨pH增大，黃芩苷的溶出不斷增加，在pH為4.5時溶出較完全，但當(dāng)pH到6.8時，溶出液中的黃芩苷含量削減，累積溶出度約降至90％。可見，pH對黃芩清肺分散片的影響格外大。pHr差異較大，如表2-8、2-9所示，結(jié)果提示黃芩清肺分散片中黃芩苷溶出最完全的pH4.5時，其體外溶出以威布爾分布模型擬合最正確。50以pH為4.52-20以及威布爾分布模型擬合方程lnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733中可得：分散片藥物溶出50％所需時間T為5.3min、溶min、50m為0.8967。上述參數(shù)說明，分散片與一般片比較，溶出速率更快，溶出更完全。說明黃芩清肺分散片在體外具有速釋作用。溶出曲線比較[12]的問題就是變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量是否到達(dá)國家標(biāo)準(zhǔn)或爭論預(yù)期。對于口服固體制劑而言，溶出度或釋放度比照爭論是比較變更前后的產(chǎn)品相像性或差異程度的一個重要工具?？梢酝ㄟ^模型依靠法、變異因子〔?1〕和相像因子〔?2〕來定量評價參比制劑與試驗制劑溶出曲線之間的差異。Weibull的產(chǎn)品分別提取參數(shù)，并進展參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)比較，確定差異性。?溶出曲線比較也可選擇非模型依靠方法，如可通過計算變異因子〔〕和相像因子?1〔?2〕來比較變更前后溶出行為的相像性。近年來，國外針對溶出曲線的相像性評價方FDA〔CenterforDrugEvaluationandResearcCDER〕和歐盟藥品審評治理局〔EuropeanMedicinesAgencyEMEA，并推舉使用。?2因子的公式為：f 1 n R

T 2-0.5

〔2-28〕= 50log2

1+nt1

+t

100RtTt分別代表參比制劑和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為取樣點RtTt0時，?10RtTt的差值的總和增大則：?2=50×lg(100)=100；又由于兩制劑的累積溶出百分?jǐn)?shù)差值在任何時間點都不會超100%，因此?20，因此，?20～100，而且?2越大，兩條曲線的相像性越高。性，有助于確保產(chǎn)品特性的相像性。因此?2FDASFDA承受，用于評價制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相像性。三、制劑處方對藥物吸取的影響2-6三、制劑處方對藥物吸取的影響2-6胃漂移制劑是口服后長時間在胃內(nèi)保持漂移狀態(tài)，能有效提高藥物生物利用度的一種口服緩釋制劑。胃漂移制劑設(shè)計的關(guān)鍵是制劑要具有足夠的漂移力，藥品在胃內(nèi)能到達(dá)預(yù)期的漂移時間〔6h以上。胃漂移制劑中常用的膨脹材料有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯等。在篩選復(fù)方泮托拉唑鈉胃漂移PVPP〔HPMC〕為凝膠材料，以膨脹性、漂移性為考察指標(biāo)，篩選復(fù)方泮托拉唑鈉胃漂移片膨脹劑的處方。體外試驗結(jié)果：含PVPP190g、卡波姆50g、HPMC20g15min膨大28hPVPP210g、卡波姆20g、HPMC25g2min～3min25h，說明膨脹材料和凝膠材料的用量影響制劑的膨脹速度和漂移時間，膨脹材料比例大制劑膨脹速度快，但漂移時間縮短。試驗還說明當(dāng)PVPP與量相適應(yīng)，使制劑體積脹大，而不致凝膠層脹裂。問題：胃漂移時間的長短與藥物吸取有什么關(guān)系？胃漂移制劑的凝膠層假設(shè)發(fā)生漲裂有什么不良后果？〔輔料〕的吸附作用、制粒操作和壓片工藝都起著影響片劑方因素的影響的也是其中之一。為到達(dá)延緩或掌握釋藥速率的目的，在緩控釋制劑中還應(yīng)用了有特別作用的輔料，400不僅是半滲透膜的增塑劑，也是掌握釋藥速率的致孔劑。膨脹材料是胃漂移制劑中影響漂移性能的輔料。膨脹材料接觸胃液后可快速膨脹到原來體積的幾倍、幾十倍，胃漂移制劑參加這種材料，制劑體積快速膨脹，長時間漂移在胃液中，緩慢地釋放藥物進入到小腸的吸取部位，特別適用膠材料組成，凝膠材料膨脹后形成凝膠骨架。假設(shè)膨脹材料與凝膠材料的用量比例不適宜，膨脹材料過多，撐破凝膠層，使得漂移時間縮短，凝膠層中藥物快速釋放，不僅吸取部位無法準(zhǔn)時吸取藥物，而且發(fā)生毒副作用的幾率增大[13]?！惨弧齿o料的影響任何制劑在制備過程中都要選用一些輔料，有時輔料的用量甚至大于主藥，因此輔而液體制劑的溶媒，可直接影響制劑中主藥的溶解度、澄明度、穩(wěn)定性以及藥效等。隨著生物藥劑學(xué)的進展，人們覺察賦形劑影響藥物的理化性狀，從而影響藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、集中、滲透及吸取過程。同時，賦形劑與藥物之間可能會發(fā)生某些物理、化學(xué)或生物方面的作用。助流劑、粘合劑等，每類輔料中都有很多不同品種，具有各自的化學(xué)及物理特點，輔料之間或輔料和主藥之間都有可能產(chǎn)生相互作用而影響藥物的吸取、因此，選擇適宜的輔料，對于制劑加工成型、外觀、有效性及安全性等具有重要意義。稀釋劑又稱填充劑。片劑在壓片時要求物料要有肯定的數(shù)量和具有肯定的性〔diluent附作用，則被吸附的藥物很難釋放出來，其生物利用度就會顯著降低。不溶性絡(luò)合物沉淀，因而降低了溶解速率和療效。食禁忌問題。大，從而促進藥物的釋放和吸取。粘合劑潮濕劑和粘合劑總稱為粘合劑(cohesive速率的影響也不同。比方乙基纖維素〔ethylcellulose，EC〕的粘性較強且在胃腸液中不8%淀粉漿與明膠漿制粒，用同樣的壓力壓片，測定溶解速率時覺察，淀粉漿制粒和明膠漿制粒藥片的T5050%的時間〕10.0min4.6min，有明顯差異。崩解劑 片劑中參加崩解劑〔disintegrants〕的主要目的是消退粘合劑或加壓壓片時形成的結(jié)合力，使片劑得以崩解，提高片劑的溶出速率。但崩解劑的種類很多，例如淀粉、羥甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、陽離子樹脂等，不同的崩解劑及其用量對溶解速率的影響也不同。淀粉是常用的崩解劑，淀粉的來源、用量不同，影響溶出速率的結(jié)果也不同。1972年，Underwood用5種淀粉〔玉米、馬鈴薯、米粉、葛粉及可壓性淀粉〕制成顆粒壓片后測定其溶出速率結(jié)果可壓性淀粉制粒的片劑溶出速度最快，其他淀粉的溶出速率依次是馬鈴薯>玉米>葛粉>米粉?？蓧盒缘矸廴芙庑暂^好的緣由是由于它在冷水中可溶，增進了水楊酸的溶解。潤滑劑 片劑壓片時為了能順當(dāng)加料和出片，并削減粘沖及顆粒與顆粒間、藥片與?？组g的摩擦力而參加的輔料稱潤滑劑〔lubrican。潤滑劑可分為三類：增加顆粒流淌性的助流劑〔glidant；減輕物料對沖模的粘附性的抗粘劑(anti-adherent)；降低顆粒間及其與沖頭、?？妆陂g摩擦力的潤滑劑。加藥物溶出速率。在制備碳酸鋰膠囊時覺察參加0.25%硬脂酸鎂，則使膠囊崩解及溶出時間延長，參加0.02%月桂醇硫酸鈉則不影響溶解，假設(shè)將量增加到0.03%~0.05%，則囊劑處方設(shè)計的重要課題。外表活性劑外表活性劑〔surfactant〕在藥劑中使用較為廣泛，往往會對藥物活性劑本身所具有的藥理潛在作用等都是影響藥物吸取的可能因素?！参〈龠M劑〕而吸取增大。如月桂醇硫酸鈉能促進頭孢噻吩、四環(huán)素、肝素等在腸道的吸取。當(dāng)外表活性劑在溶液中到達(dá)肯定濃度，即到達(dá)臨界膠束濃度時則形成膠束，產(chǎn)生增溶作用。但脂溶性藥物進入膠束后，由于藥物被膠束所包圍，游離的可吸取藥物數(shù)量削減，從而降低了吸取速度。聚山梨酯80的臨界膠束濃度為0.118%，在這個濃度以下，0.12%所以在片劑中應(yīng)用外表活性劑時應(yīng)留意其性質(zhì)和數(shù)量。此外，外表活性劑與某些藥物相穩(wěn)定的緣由可能是由于形成膠束，保護了阿司匹林。制劑的毒副反響，更期望到達(dá)改善制劑質(zhì)量的目的，因此選用時要慎重。〔二〕藥物間及藥物與輔料的相互作用合并用藥的目的在于提高藥物的治療效果，削減或消退藥物不良反響。對胃腸道的影響合并用藥時，藥物在給藥部位的相互作用會影響藥物的吸取。由于藥物引起胃腸道pH的轉(zhuǎn)變或者胃腸蠕動速率的變化會明顯干擾藥物的吸取，多數(shù)狀況下表現(xiàn)為阻礙吸取影響pH值或胃排空。胃腸道的pH值對藥物的解離度有重要的影響。假設(shè)同時服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸取就會受到影響。如同時服用阿司匹林與中和胃酸藥碳酸酶片為淀粉酶、胃蛋白酶和胰酶的復(fù)合制劑，用于消化酶缺乏消化不良。消化活力在pH上升，影響了消化酶的活力，使多酶片作用減弱。風(fēng)險。絡(luò)合作用的形式存在的，使游離藥物濃度降低。含二價或三價的金屬離子如Ca2+、Mg2+、Al3+作用是可逆的。藥物與絡(luò)合物間的平衡式如下：藥物+絡(luò)合劑藥物絡(luò)合物藥物制劑服用后，胃腸液對絡(luò)合物的稀釋作用常會使其解離，吸取帶走了游離的很差的藥物，又形成不能被吸取的絡(luò)合物，則絡(luò)合作用對藥物的吸取影響較顯著。主藥形成陰離子，極易與陽離子鈣形成不溶性絡(luò)合物，屬化學(xué)配伍禁忌。絡(luò)合物很快在膽管或膽囊及腎等收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙,在組織中沉積并形成肉芽腫，如沉積現(xiàn)象發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官，則可導(dǎo)致患者死亡。吸附作用吸附作用(adsorption)分為物理吸附和化學(xué)吸附。物理吸附指從溶液中將藥物分子除性炭，對某些藥物有很強的吸附作用，可使藥物的生物利用度削減。固體分散作用固體分散技術(shù)〔或稱固體分散法，solid-dispersion〕是將藥物與載體兩固體以肯定釋放過程減慢，藥物的吸取受釋放過程掌握而緩慢。包合作用包合物(inclusioncompound)的形成可視為藥物與包合材料產(chǎn)生了相互作用的結(jié)果。藥劑學(xué)中常用的包合材料是β-環(huán)糊精(β-CYD)，它外端具有良好親水性，內(nèi)部具有疏水性，從而具2-19所示，酮47倍，其膠囊劑的溶出速率參數(shù)Td和T50明顯小于酮洛芬羥丙基-β環(huán)糊精物理混合物〔KP+HP-β-CD〕和酮洛芬〔KP〕膠囊劑[14]。120120100〕〔數(shù)分百出溶積存%806040200020406080100時間〔min)KP-HP-β-CD物理混合物KP原料藥6.P-gP藥物外排

2-19三種酮基布洛芬膠囊劑的溶出度曲線小腸不僅是藥物的主要吸取部位，也是機體排泄藥物的一個重要器官，在腸道黏P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)可以將已經(jīng)。CYP3A4P-gp使得藥物接觸CYP3A4程度，因此，抑制小腸上的P-gp活性，將有助于藥物的吸取和代謝。P-gp底物范圍很廣，主要是脂溶性較高的陽離子型藥物。臨床上使P-gp的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，臨床治療用藥時P-gp底物的相互競爭作用，削減目標(biāo)藥物的外排，從而提高藥物的吸取。P-gpP-gp抑制劑聯(lián)用時而產(chǎn)生的藥物CYP3A4P-gp的雙底物時應(yīng)特別尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常消滅。由于酮康唑是CYP3A4和P-gp的共同抑制劑，可抑制藥濃度及心臟毒性風(fēng)險。四、制備工藝對藥物吸取的影響2-7某醫(yī)院自行研制的醫(yī)院制劑品種消食口服液，是消化科特別是小兒科的常用藥，處四、制備工藝對藥物吸取的影響2-7某醫(yī)院自行研制的醫(yī)院制劑品種消食口服液，是消化科特別是小兒科的常用藥，處方由大黃、厚樸、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、術(shù)香等十余味中藥組成。功能與主治：消食健胃，行氣通便，夜臥不寧之實證。在臨床應(yīng)用一段時間后，反響平平，使用量無法提高。經(jīng)過對飲片來源、質(zhì)量、生產(chǎn)工藝流程的分析爭論后，打算將煎煮提取工藝進展改進，3次，時間分別為2h、1.5h、1h，將三次18h，取上清液，濾過，濃縮至適量，離心，取澄清液參加適量單糖漿攪勻，濾過，調(diào)整濃度。再行灌裝，封口，滅菌即得。工藝是將大黃單獨煎煮二18h，取上清液與與方中余藥提取煎煮液(按原制法所得)混合。參加適量單糖漿，過濾、調(diào)整濃度、灌封、滅菌即得。工藝經(jīng)過兩年的具體操作實踐被確立，10倍，成為該院的品牌產(chǎn)品之一。問題：本案例中制劑療效改進的主要緣由是什么？為提高揮發(fā)性藥品的吸取，保證其療效，在制劑過程中應(yīng)留意哪些事項？噴霧冷凍枯燥freezedryingmethod，SFD)和超臨界流體