立幸脂質(zhì)體多柔比星臨床安全性不傷心、更放心

立幸?臨床心臟安全性研究

-新輔、輔助及一線特藥市場部主要內(nèi)容脂質(zhì)體多柔比星（立幸?）簡介及優(yōu)勢

立幸?臨床心臟安全性數(shù)據(jù)

總結(jié)女性腫瘤發(fā)病率女性腫瘤死亡率乳腺癌在女性癌癥中發(fā)病率排名第一208.9萬，中國約占13%

2018年預(yù)計新發(fā)病例數(shù)CACANCERJCLIN2018;0:5–31乳腺癌在女性癌癥中死亡率排名第一62.7萬（中國約占10%）2018年預(yù)計死亡病例數(shù)FreddieBray,JacquesFerlay,IsabelleSoerjomataram,etcal.GlobalCancerStatistics2018:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN2018;0:5–312018全球癌癥統(tǒng)計-乳腺癌GlobalCancerStatistics2018每年乳腺癌新發(fā)患者約27萬人蒽環(huán)類藥物開啟乳腺癌化療的新篇章乳腺癌藥物治療根據(jù)作用機制可以分為化療、內(nèi)分泌治療、靶向和免疫治療化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等1990s紫杉類+蒽環(huán)類--續(xù)貫治療：A→T→Cor

AC→T--聯(lián)合化療：TA,TAC1970s1980s非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療--CMF,CMFVP含蒽環(huán)類方案--聯(lián)合化療：AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF--續(xù)貫和替代治療--劑量強度，劑量密度，HDCT2000s—now靶向+蒽環(huán)類--TCH--AC-TH蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用機理嵌入DNA雙鏈產(chǎn)生氧自由基抑制拓撲異構(gòu)酶II通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制與RNA合成，從而阻礙快速生長的癌細胞的分裂產(chǎn)生氧自由基，破壞細胞膜功能，這與心臟毒性相關(guān)抑制拓撲異構(gòu)酶II，影響DNA超螺旋轉(zhuǎn)化成為松弛狀態(tài)，從而阻礙DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄蒽環(huán)類藥物是實體瘤及血液腫瘤基石藥物蒽環(huán)類藥物是治療癌癥患者最有效的細胞毒性藥物，被國際臨床指南廣泛推薦應(yīng)用于治療成人和兒童多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。血液腫瘤AFBEDC肝癌乳腺癌婦科腫瘤胃癌及其它骨與軟組織肉瘤心臟毒性是蒽環(huán)類最受關(guān)注的毒副反應(yīng)心臟毒性惡心嘔吐骨髓抑制脫發(fā)慢性劑量累積限制性心臟毒性是臨床普遍關(guān)注的問題，在很多研究中，也均提及監(jiān)測心臟功能（基線、之后每3個月檢查心功能）的事項，以多普勒超聲心動檢查監(jiān)測患者左室舒張功能和左室射血分數(shù)（LVEF）是判斷患者心臟功能比較敏感的指標。蒽環(huán)類藥物引起心臟不良反應(yīng)的分類及臨床表現(xiàn)分類發(fā)生時間臨床表現(xiàn)急性給藥后幾小時或幾天心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂、心率失常、心包炎和急性左心衰（極少數(shù)）慢性化療1年內(nèi)左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰遲發(fā)性化療后數(shù)年心衰、心肌病、心律失常

低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，當多柔比星累積劑50mg/m2時，就可以觀察到左心室收縮和舒張功能障礙；第1次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物，就有可能出現(xiàn)，呈進行性加重，且不可逆。ZagarTM,etal,NatRevClinOncol.2015.doi:10.1038/nrclinonc.2015.171.[Epubaheadofprint]傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的亞臨床心臟毒性高達18%2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18項研究49017例癌癥報告中22815例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時間為9年。盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍；鑒于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物嚴重的亞臨床心臟毒性，從患者長期獲益考慮，對于可以獲得長期生存的患者，都需要更加關(guān)注蒽環(huán)藥物亞臨床心臟毒性。AmJCardiol2013;112:1980-1984多柔比星心臟毒性與累積劑量呈進行性加重1S.Vermaetal.CancerTreatmentReviews(2008)34,391–4062SwainSM.Cancer.2003;97:2869–2879.CHF：充血性心力衰竭蒽環(huán)類藥物治療發(fā)生心臟毒性的高危因素蒽環(huán)類藥物治療發(fā)生心臟毒性的高危因素累積劑量女性女性是男性的4倍可能機制包括氧化應(yīng)激差異、耐藥基因以及機體組成的差異年齡>65周歲未成年人群（<18周歲）腎功能不全伴隨心臟放療或既往心臟放療史伴隨化療烷化劑或抗微管劑免疫和靶向治療環(huán)磷酰胺7-28%，多西他賽2.3-13%卡非佐米11-25%，曲妥珠單抗1.7-20.1%已有疾病伴隨血管壁壓力增加的心臟疾病高血壓遺傳因素ZamoranoJL,etal.Europeanheartjournal.2016;37(36):2768-801.保護心肌的主要策略—PLD成為臨床優(yōu)選Ad?oR.RevistaPortuguesadeCardiologia(EnglishEdition)2013;32:395-409.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2014;64:938-45

右丙亞胺說明書提示：乳腺癌088001研究表明：右丙亞胺組有效率顯著低于安慰劑組；右丙亞胺還會增加繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率、骨髓抑制和感染的可能。P=0.019保護心肌策略每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間心臟保護劑：右丙亞胺聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）新型蒽環(huán)類藥物：聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)分子

逃避免疫：-阻斷與血漿蛋白結(jié)合，逃避脾臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取

結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：

-穩(wěn)定脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，避免阿霉素在循環(huán)中提前釋放、滅活改變了普通阿霉素在體內(nèi)的代謝分布：清除率降低、半衰期延長；向腫瘤組織富集，提高藥物濃度；正常組織（心臟、胃腸道等）分布少，不良反應(yīng)低。PLD的半衰期顯著長于傳統(tǒng)多柔比星GabizonA,CataneR,etal.1994Feb15;54(4):987-9250mg/m2PLD與傳統(tǒng)多柔比星注射后的血漿清除率比較PLD顯著延長半衰期和藥物循環(huán)時間，從而進一步提高血藥濃度；單次給藥即可達到持續(xù)輸注效果，方便患者用藥。立幸?心臟安全性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物O’Brienetal..AnnOncol.2004;15:440-449接受立幸?治療的患者發(fā)生心臟事件的風險顯著低于多柔比星（p<0.001），當累積劑量>450mg時，立幸?治療組的患者發(fā)生心臟事件的風險并沒有增加。立幸?與傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物相比累積劑量更高SafraT,MuggiaF,JeddersS,etal.AnnOncol.2000;11:1029-1033傳統(tǒng)多柔比星和表柔比星治療9個療程（約6.75個月）即達最大累積劑量，立幸?治療30個月（累積劑量達1500mg/m2）也不增加心臟毒性，未達最大累計劑量PLD突破傳統(tǒng)蒽環(huán)，目前無最大累積劑量報道AnnalsofOncology18:716–721,2007蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治療或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔紅霉素（DNR）550mg/m2脂質(zhì)體阿霉素（PLD）1>2000mg/m2立幸?規(guī)格與原研楷萊?一致立幸?與楷萊?藥代動力學完美接近試驗數(shù)據(jù)表明：立幸?與楷萊?藥代動力學無顯著性差異且完美接近，具有原研一致品質(zhì)26名乳腺癌患者單劑量靜滴50mg/m2鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液后血漿中總多柔比星藥代動力學參數(shù)主要內(nèi)容脂質(zhì)體多柔比星（立幸?）簡介及優(yōu)勢

立幸?臨床心臟安全性數(shù)據(jù)

總結(jié)新輔助劑量研究女性患者診斷為局部晚期乳腺癌(IIIA-IIIC期)，至少可檢測一個靶病變；既往未經(jīng)治療；18-70歲;ECOG0-2;預(yù)計生存期超過1年；LVEF>50%;N=19劑量遞增研究：聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽新輔助化療局部晚期乳腺癌患者MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6脂質(zhì)體阿霉素35/40/45/50mg/m2，1h后環(huán)磷酰胺600mg/m2，q3w,4周期多西他賽75mg/m2，q3w,4周期序貫1月內(nèi)改良根治術(shù)切除腫瘤

主要研究終點：DLT、MTD次要研究終點：ORRNCT03017404所有患者均行輔助放射治療；如果患者的激素受體呈陽性，則給予輔助抗激素治療；如果HER2受體呈陽性，則給予曲妥珠單抗治療。最大耐受劑量（MTD）為40mg/m2MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6劑量限制性毒性（DLT）：在第1個療程內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱性粒細胞缺乏1>3d或4級中性粒細胞下降≥5d、4級血小板下降≥5d或3級需要輸注血小板、3/4級非血液學毒性（不包括惡心和脫發(fā)）、任何類型毒性到第14天仍未恢復(fù)。最大耐受劑量（MTD）：DLT的低一等級劑量設(shè)計：每個劑量水平治療3名患者；3例出現(xiàn)1例DLT則增加3名患者；6例中出現(xiàn)DLT≥2例則停止劑量增加；在MTD的劑量等級需要額外治療6例患者，如果出現(xiàn)≤l例的DLT，則確定為最終MTD。35mg/m240mg/m245mg/m250mg/m2N=4例*0例DLTN=3例0例DLTN=3例1例第3療程出現(xiàn)3級HFS增加N=3例2例第2和3療程出現(xiàn)3級HFS增加N=6例1例第3療程出現(xiàn)3級HFS*1例患者4療程后疾病進展增加1例出現(xiàn)DLT的患者后續(xù)接受低劑量治療MTDMengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6PLD聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽新輔助化療局部晚期乳腺癌患者：ORR達68%（13/19）乳腺pCR率達31.6%乳腺+淋巴結(jié)pCR率達21.1%乳腺pCR率達31.6%心臟安全，患者可耐受MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6心電圖和LVEF無明顯變化，中位LVEF無明顯下降；最常見的1-2級不良事件為HFS、口腔炎、皮疹、惡心/嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶升高，其中肝毒性均為1級，無嚴重肝損傷報告，保證了治療耐受性；新輔助研究組織學確定II–IIIB期乳腺癌；既往未經(jīng)治療；ER<50%;至少一種心臟毒性危險因素:a.老年患者（≥65歲）b.心率失常需治療c.心瓣膜病d.冠狀動脈疾病e.左心室肥大f.高血壓病史g.LVEF<55%N=50Ⅱ期開放前瞻性多中心單臂CAPRICE研究：脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇新輔助治療老年或高心臟風險的乳腺癌患者MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606脂質(zhì)體阿霉素35mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2，q4w,4周期紫杉醇80mg/m2/周，12周序貫2-5周手術(shù)主要研究終點：乳腺pCR率次要研究終點：心臟安全性患者基線MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–60684%的患者年齡大于65歲；64%的患者伴有高血壓；10%的患者既往有心臟病史；主要研究終點：乳腺pCR32%，保乳率提高1倍MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606Ⅱ期CAPRICE表明，含PLD方案療效顯著，乳腺pCR達到32%

，乳腺和腋窩淋巴結(jié)pCR達到24%，三陰性乳腺癌pCR達到38%；BCS率提高一倍（從26%提高到58.7%）；次要研究終點：隨訪3年心臟安全性良好MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606Ⅱ期CAPRICE表明，含PLD方案治療的患者均未出現(xiàn)LVEF顯著降低或相關(guān)心電圖改變，該方案安全性良好不良反應(yīng)發(fā)生率低MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606手足綜合征、口腔炎和脫發(fā)等均為1-2級，可控；總的3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率低，顯著提高患者生活質(zhì)量。2017SABCS更新5年生存和安全性數(shù)據(jù)Abstracts:2017SanAntonioBreastCancerSymposium;December5-9,2017;SanAntonio,Texas5年OS56%5DFS54.4%LVEF基線66.65%（52-86%）平均66%（54.5-73%）5年DFS達54.4%；LVEF值5年未見明顯下降；該方案可作為對有心臟毒性傾向的患者或存在高危乳腺癌的老年患者的新輔助治療方案；輔助研究≥18歲；HER23+，組織學證實為乳腺腺癌，無轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)陽性患者T1-3期、N1-2期;淋巴結(jié)陰性患者腫瘤為>2或>1cm，至少具有以下特征之一:雌激素受體/孕激素受體陰性，2-3級組織學，瘤周淋巴血管侵犯，或年齡<35歲；隨機分組前，患者必須接受治療性手術(shù)，包括腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢陰性；LVEF≥55%；ECOG0-1N=180BACH研究：Ⅱ期平行開放前瞻性多中心研究：評價脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合曲妥珠單抗在乳腺癌輔助治療的心臟安全性D.Rayson,etal.AnnalsofOncology23:1780–1788,2012A組：多柔比星60mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2，q21d,4周期N=60紫杉醇80mg/m2曲妥珠單抗2mg/kg(首劑4mg/kg）每周一次連續(xù)12周（4療程）主要研究終點：總體心臟毒性發(fā)生率或由于心臟毒性無法使用曲妥珠單抗的發(fā)生率B組：脂質(zhì)體阿霉素35mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2，q21d,4周期曲妥珠單抗2mg/kg(首劑4mg/kg）每周一次連續(xù)12周N=120PLD組心臟安全性顯著優(yōu)于ADM組D.Rayson,etal.AnnalsofOncology23:1780–1788,2012P=0.0036P=0.0014PLD聯(lián)合曲妥珠單抗方案的總體心臟毒性發(fā)生率或由于心臟毒性無法使用曲妥珠單抗的發(fā)生率顯著小于多柔比星不聯(lián)合方案；含PLD方案心臟毒性低，不會因此導(dǎo)致曲妥珠單抗過早停用；一線治療≥18歲女性；有可測量病灶；IIIB/IV期轉(zhuǎn)移性乳腺癌;血液、肝臟、腎臟和心臟LVEF功能正常N=509O’Brien研究：脂質(zhì)體阿霉素PLDVS傳統(tǒng)多柔比星一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床研究O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.脂質(zhì)體阿霉素50mg/m2,q4w（N=254）直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)主要研究終點：PFS和心臟安全性次要研究終點：OS、ORR、耐受性和醫(yī)療資源利用多柔比星60mg/m2,q3w（N=255）PLD非劣效于ADMO’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.兩組PFS、ORR、OS均無顯著差異，說明PLD組非劣效于多柔比星組；PLD的心臟安全性顯著優(yōu)于ADMO’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.ADM與PLD相比，LVEF的平均下降百分比增加了7倍，PLD在心臟安全性方面顯著優(yōu)于ADM;在既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者中，使用ADM治療發(fā)生心臟毒性是PLD治療的7倍；PLDADMLVEF降低1048LVEF降低+充血性心力衰竭的癥狀/體征010LVEF降低+無充血性心力衰竭的癥狀/體征1038無LVEF降低，僅有充血性心力衰竭的癥狀/體征22(HR=3.16;95%CI1.58–6.31;P<0.001)既往蒽環(huán)類治療患者數(shù)心臟事件HR95%置信區(qū)間PLD3817.270.93-56.8ADM4011脫發(fā)、惡心嘔吐、中性粒細胞減少等不良反應(yīng)少O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PLD除了手足綜合征和口腔炎外，其它如脫發(fā)、惡心嘔吐、中性粒細胞減少等顯著優(yōu)于ADM；且手足綜合征和口腔炎在適當?shù)闹С?/p>