19解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥cai課件

第19章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥概述

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。

由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。

按化學結(jié)構(gòu)不同可分為四類：

（一）水楊酸類：阿司匹林等

（二）苯胺類：對乙酰氨基酚等

（三）吡唑酮類：羥基保泰松等

（四）其他有機酸類：布洛芬、吲哚美辛等第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的藥理作用

本類藥物主要通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）的活性而減少局部組織前列腺素（PG）的生物合成（基本作用機制），產(chǎn)生以下共同的藥理作用。4病毒細菌細菌產(chǎn)物抗原-抗體內(nèi)毒素組織損傷外熱原PG合成酶（環(huán)氧酶）發(fā)熱花生四烯酸前列腺素（PG）解熱1.NSAIDs解熱作用機制吞噬細胞內(nèi)熱原膜磷脂體溫調(diào)定點NSAIDs--1.解熱作用（PG是致熱物質(zhì)）

特點：只降低發(fā)熱者體溫，且只能降到正常水平（與氯丙嗪不同）。

機制：抑制中樞COX，PG合成↓發(fā)熱是機體一種防御反應，且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但高熱，可適當選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對癥，應著重對因治療。氯丙嗪阿司匹林作用部位

中樞中樞降溫機制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞

抑制PG合成酶降溫特點高熱者和正常人均有降溫作用（需配合物理條件才降溫）只對發(fā)熱者有降溫作用只能降到正常水平降溫用途人工冬眠、低溫麻醉發(fā)熱患者

主要不良反應

體位性低血壓錐體外系反應

胃腸刺激過敏反應氯丙嗪和阿斯匹林的降溫作用有何異同

組織損傷、炎癥或過敏化學物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG

（PGE1、PGE2、PGF2α）

致痛

感覺神經(jīng)末梢

致痛痛覺增敏致痛（—）鎮(zhèn)痛作用

解熱鎮(zhèn)痛藥2．鎮(zhèn)痛作用（PG是致痛物質(zhì)之一）2．鎮(zhèn)痛作用（PG是致痛物質(zhì)之一）機制：抑制外周COX，

PG合成↓，產(chǎn)生中等度鎮(zhèn)痛作用臨床應用：

主要用頭痛、牙痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等，對尖銳的一過性刺痛、劇痛及平滑肌絞痛無效。

鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位

中樞（主要）

外周（主要）作用機制

激動阿片受體

抑制PG合成酶作用特點強大

中等臨床用途

急性銳痛

慢性鈍痛

主要不良反應

抑制呼吸易產(chǎn)生依賴

不抑制呼吸不產(chǎn)生依賴鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥在鎮(zhèn)痛方面的不同點

NSAIDs（—）協(xié)同作用產(chǎn)生組織胺、緩激肽、5-HT等釋放產(chǎn)生PG非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加

WBC浸潤致痛擴張血管毛細血管通透性增加WBC浸潤痛覺增敏炎癥

（紅、腫、熱、痛）3.抗炎作用機制3.抗炎作用

（Anti-inflammatoryeffect）抗炎作用特點:NSAIDs抑制COX,從而抑制PG的合成,可減輕炎癥反應的紅、腫、熱、痛等癥狀，產(chǎn)生抗炎作用。

(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)血管擴張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用

炎癥介質(zhì)PG:

COX-1和

COX-2COX-1為固有型，是胃腸道、腎臟等組織固有的生理調(diào)節(jié)因素，抑制該亞型往往與本類藥物的不良反應有關(guān)。COX-2為誘導型，是特殊生理過程（如妊娠）及病理過程（如炎癥）的調(diào)節(jié)因素，主要與本類藥物的治療作用有關(guān)。13NSAIDs的作用與抑制COX的關(guān)系NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少不良反應解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎結(jié)構(gòu)酶血管、胃、腎生理調(diào)節(jié)誘導酶炎癥部位致炎作用發(fā)展簡史

1860年用化學方法合成了水楊酸

1899年Bayer拜耳藥廠合成aspirin，開創(chuàng)NSAIDs發(fā)展的先河

20世紀50年代合成了吡唑酮類

20世紀60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類

20世紀90年代選擇性COX2抑制劑的研究及應用

第二節(jié)水楊酸類

阿司匹林（乙酰水楊酸）主要有：

乙酰水楊酸、水楊酸。水楊酸因刺激性太大，僅供外用。

阿司匹林（乙酰水楊酸）[藥理作用及臨床應用]1．解熱鎮(zhèn)痛作用較強，療效確切、迅速用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。成人口服0.3-0.6g/次，一日不超過1.2g2.抗炎、抗風濕很強，快

大劑量（每天3-5g）有明顯消炎抗風濕作用。24～48h急性風濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。

也用于類風濕性關(guān)節(jié)炎。3．抗PLT聚集

小劑量（每天0.05～0.1g）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）。常用腸溶阿司匹林0.1～0.3g。特點：小劑量（抗血栓形成）減少血栓素A2的生成

大劑量（促血栓形成）抑制血管壁前列環(huán)素PGI2的合成

阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）體內(nèi)過程：乙酰水楊酸口服吸收快，t1/2=15min，在胃粘膜、血漿、RBC、肝內(nèi)很快水解成水楊酸，分布于全身。水楊酸在肝代謝，＞1g，t1/2延長（15~30h），經(jīng)腎臟排泄1.胃腸道反應2.凝血障礙3.水楊酸反應4.過敏反應5.瑞夷綜合征6.對腎臟的影響三、不良反應發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。①對胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時興奮延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐③抑制了PG(如PGE2)對胃粘膜的保護作用機制可能的1.胃腸道反應:2凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應用還可造成出血傾向

嚴重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用臨產(chǎn)前不宜應用；術(shù)前一周應停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管內(nèi)皮可合成COX3水楊酸反應用量過大時可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應,稱為水楊酸反應嚴重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷治療：促進排泄:靜滴碳酸氫鈉堿化尿液可加速其排泄

對癥支持治療:抑制環(huán)氧酶PG合成受阻4.過敏反應蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù))

某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機理：

經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物LT相對增多誘發(fā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用5瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應死亡率較高少見但預后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用6對腎臟的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足不良反應產(chǎn)生機制對抗措施禁忌癥胃腸反應酸性刺激用腸溶片同服NaHCO3潰瘍病凝血障礙小量抑制血小板聚集大量抑凝血酶原形成維生素K維K少肝功差過敏反應(阿司匹林哮喘）與抑制PG合成酶有關(guān)與抗原抗體反應無關(guān)（用AD治療無效）氨茶堿＋糖皮質(zhì)激素哮喘水楊酸反應(中毒反應)每天＞5g時易出現(xiàn)停藥、靜注NaHCO3測血藥濃度瑞夷綜合征（肝壞死、腦水腫）可能是小兒肝功不良停藥、靜注NaHCO3＜10歲病毒感染第3節(jié)苯胺類

對乙酰氨基酚（撲熱息痛）一、作用特點1.對中樞PG合成酶的抑制作用強，對外周PG合成酶的抑制作用較弱，對血小板聚集無影響。2.無明顯抗炎抗風濕作用3.

解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者（本藥無明顯胃腸刺激作用）治療量對胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴重的肝、腎功能損害二、不良反應對乙酰氨基酚（撲熱息痛）第4節(jié)其它有機酸類是最強的PG合成酶抑制藥之一，抗炎作用比阿～強10-40倍，解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強大不良反應多且重，故僅用于其它藥物不能耐受或療效不顯著的病例。如急性風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良反應較多胃腸道反應CNS作用造血障礙過敏反應吲哚美辛（消炎痛）雙氯芬酸（diclofenac）

強效抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用強于吲哚美辛（強2～2.5倍）和萘普生。

常用于中等程度疼痛的緩解。風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)等治療。

不良反應少，常見胃腸道反應，偶見肝功能異常、白細胞減少等。作用特點:

具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反應較輕，易于耐受而較常用?？寡鬃饔酶怀?，但解熱、鎮(zhèn)痛療效并不優(yōu)阿～。可進入滑膜腔。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反應：胃腸道反應輕，病人較易耐受。但長期應用仍可引起胃出血及潰瘍,偶見視力障礙。布洛芬（異丁苯丙酸）布洛芬緩解膠囊——芬必得，常用于鎮(zhèn)痛。萘普生、酮洛芬

與布洛芬同類藥，其作用、用途均相似吡羅昔康（炎痛喜康）、美洛昔康。作用特點

吡羅昔康對風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎療效與阿司匹林相同而不良反應較少，患者易耐受，血漿t(1/2)長（36-45h），用量小，每天服1次（20mg）。保泰松作用