藥理學完整知識利尿藥-課件

第十三章利尿藥

Diuretics主講：陳長中博士南陽師范學院化學與制藥工程學院藥理學Pharmacology2020/11/131利尿藥的概念尿液生成的機理及利尿藥的作用原理（第一節(jié)）分類及藥物（第二節(jié)）

高效利尿藥呋塞米中效利尿藥氫氯噻嗪低效利尿藥氨苯蝶啶、螺內酯內容提要2020/11/132精品資料你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結一節(jié)課的重點的難點，你是否會認為老師的教學方法需要改進？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學問無顏見爹娘……”“太陽當空照，花兒對我笑，小鳥說早早早……”利尿藥：直接作用于腎臟，增加水和電解質（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的藥物。臨床上用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結石等非水腫性疾病的治療。利尿藥的概念2020/11/135腎臟解剖圖2020/11/136腎小球濾過（原尿）腎小管和集合管的重吸收腎小管和集合管的分泌（終尿）尿的生成過程第一節(jié)利尿藥作用的生理學和藥理學基礎2020/11/137（一）腎小球的濾過180L1~2L動脈血入球小動脈腎小球出球小動脈腎血管外毛細血管靜脈靜脈血濾過血漿中一部分水、無機鹽、葡萄糖、尿素原尿中的大部分水、一部分無機鹽、全部葡萄糖腎小囊腎小管原尿終尿重吸收①②嚴重心衰或休克時，發(fā)揮利尿作用（氨茶堿、多巴胺）2020/11/138近曲小管髓袢集合管皮質（二）腎小管和集合管的重吸收遠曲小管髓質腎小球終尿通往輸尿管腎單位

腎小體

腎小管

腎小球

腎小囊

近曲小管

髓袢

遠曲小管

2020/11/1391.近曲小管重吸收原尿中60～70%的Na+。水、Cl-被動重吸收。Na+經(jīng)被動轉運、Na+-H+交換至上皮細胞，再經(jīng)Na+泵主動轉移至組織間液。2020/11/1310

近曲小管的離子轉運因以下各段對Na+、H2O重吸收有代償性增加，HCO3-排出增加易致代謝性酸中毒，近曲小管不是利尿藥產(chǎn)生利尿作用的主要部位。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（－）CA：碳酸酐酶ATPNa＋、K＋-ATP酶弱效利尿2020/11/13112.髓袢降支細段該段上皮細胞對水通透，對Na+和尿素不通透。尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內滲透壓逐漸升高。2020/11/13123.髓袢升支粗段重吸收原尿中的30～35%的Na+，不伴水的重吸收。存在Na+-K+-2Cl-同向轉運蛋白，Na+泵是同向轉運的驅動力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細胞旁道重吸收。2020/11/1313髓袢升支粗段的離子轉運S同向轉運蛋白離子通道2020/11/1314腎對尿液的稀釋和濃縮腎對尿液的稀釋功能：當尿液流向腎皮質時，管腔內滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質的凈水。腎對尿液的濃縮功能：由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質中的集合管時，在抗利尿激素ADH

（加壓素）的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。2020/11/1315髓袢升支粗段：影響腎對尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲髓質H2OH2OH2OH2O高滲髓質皮質低滲ADH2020/11/1316髓袢升支粗段的離子轉運呋塞米強效利尿：腎的稀釋功能腎的濃縮功能2020/11/1317HO2HO2Na+Na+近曲小管降支髓袢升支粗段Na+Cl+KNa+遠曲小管集合管髄質等滲低滲H2OH2OH+H+2020/11/13184.遠曲小管重吸收原尿中的5～10%的Na+。存在Na+-Cl-同向轉運蛋白，將Na+、Cl-同向轉運至細胞內，對水幾乎不通透，進一步稀釋尿液。Ca2+在甲狀旁腺激素（PTH）調節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細胞內，再經(jīng)Na+-Ca2+交換轉運到細胞間液。2020/11/1319遠曲小管初段的離子轉運噻嗪類中效利尿2020/11/13205.集合管重吸收濾液中2～5%的Na+。主細胞：K+-Na+交換A型插入細胞：H+-Na+交換，受醛固酮的調節(jié)：①促進H+-Na+交換。②促進Na+通道轉運蛋白合成，促進Na+向細胞內轉運。③激活Na+泵，促進K+-Na+交換。只有在抗利尿激素存在下，集合管才對水通透（通過水通道蛋白）。2020/11/13215.集合管H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2H++NH3NH4+低效利尿2020/11/1322(三）利尿藥的分類高效利尿藥作用于髓袢升支粗段，干擾Na+-K+-2Cl-同向轉運。常用藥物：呋噻米、布美它尼、拖拉塞米、依他尼酸、阿佐塞米等。中效利尿藥低效利尿藥作用于遠曲小管，抑制Na+-Cl-同向轉運。主要的藥物有噻嗪類（氫氯噻嗪等）和噻嗪樣利尿藥（氯噻酮、吲噠帕胺等）。作用于遠曲小管末端和集合管，抑制K+、Na+交換而產(chǎn)生弱的利尿作用。包括Na+通道阻滯藥（氨苯蝶啶、阿米洛利）和醛固酮受體拮抗藥（螺內酯）；抑制近曲小管碳酸酐酶（乙酰唑胺）2020/11/1323利尿藥作用部位高效中效低效低效低效2020/11/1324

（一）高效利尿藥第二節(jié)影響電解質轉運的利尿藥呋噻米（速尿）布美它尼（作用強，毒性?。┩欣滓浪崴幔ǘ拘源螅儆茫┌⒆羧走量┧?020/11/1325作用快而短暫，口服約30分鐘起效，1～2小時達高峰，作用維持約6～8小時；靜脈注射約5～10分鐘起效，0.5～1.5小時達高峰，維持4-6小時。t1/2約1h，肝腎功能不全時可達10h。血漿蛋白結合率大。個體差異大。呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）『藥動學』2020/11/1326呋塞米『藥理作用與機制』作用于Na+-K+-2Cl-同向轉運蛋白，抑制NaCl的重吸收，使尿液的稀釋功能受到抑制。使尿液的濃縮功能受到抑制。尿中H+及K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征。Cl-

的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒。尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥。較少發(fā)生低鈣血癥。1.利尿作用：迅速、強大而短暫2020/11/13272.

擴血管作用擴張小動脈，增加腎血流量，腎衰時尤明顯。擴張小靜脈，減輕心臟負荷，減輕肺水腫。呋塞米『藥理作用與機制』2020/11/1328①嚴重水腫：因易引起電解質紊亂，用于其它利尿藥無效的頑固性水腫和嚴重水腫。②急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米擴張靜脈，降低心臟負荷，消除左心衰竭，用于急性肺水腫。能使血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫。呋塞米『臨床應用』2020/11/1329③急性腎功能衰竭：增加腎血流量，對急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用。④加速有毒物質的排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。呋塞米『臨床應用』2020/11/1330呋塞米『不良反應』水電解質紊亂：可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。低血鉀最常見，要注意及時補充鉀、鎂。耳毒性：表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退及暫時性耳聾。應避免與其他可導致耳聾的藥物（如氨基糖苷類）合用。高尿酸血癥：呋塞米和尿酸競爭腎小管上的有機酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強近曲小管對尿酸的重吸收。其他：胃腸道反應、白細胞、血小板減少、過敏反應等。2020/11/1331呋塞米與藥物相互作用增加強心苷對心臟的毒性與氨基糖苷類合用可加重耳毒性與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性與阿司匹林、雙香豆素等合用競爭血漿蛋白易致出血與糖皮質激素合用易致低血鉀2020/11/1332起效快、作用強、毒性低、用量小。擴張血管增加腎血流量、改善肺循環(huán)。排鉀作用小于呋塞米。同類藥物還有托拉塞米。布美他尼bumetanide（丁苯氧酸）2020/11/1333（二）中效利尿藥2.噻嗪樣利尿藥氯噻酮、吲達帕胺等無噻嗪環(huán)結構，但其作用及作用機制與上相似，稱噻嗪樣作用利尿藥。1.噻嗪類利尿藥

氯噻嗪<氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪2020/11/13341.噻嗪類利尿藥口服吸收良好，在體內不被代謝，大部分以原形從腎排出，與血漿蛋白結合率高。芐氟噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪脂溶性較大，氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良。氫氯噻嗪是臨床較常用的利尿藥。『藥動學』2020/11/1335噻嗪類利尿藥『藥理作用』1.利尿作用中等強度利尿作用遠曲小管近端，干擾Na+-Cl-同向轉運系統(tǒng)影響尿的稀釋功能而利尿，不影響尿的濃縮過程輕度抑制碳酸酐酶，抑制H+

-Na+交換促進K+排出，致低血鉀促進Mg2+排出，致低血鎂促進Ca2+重吸收，產(chǎn)生高鈣血癥2020/11/13362.降壓作用用藥早期：利尿作用引起血容量下降而降壓。長期用藥：通過排鈉作用，降低血管對兒茶酚胺的敏感性發(fā)揮降壓作用，還可誘導動脈壁產(chǎn)生肌肽、前列腺素等擴血管物質，松弛血管平滑肌，但作用較弱。噻嗪類利尿藥『藥理作用』2020/11/13373.抗尿崩癥尿崩癥是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足（中樞性或垂體性尿崩癥），或腎臟對ADH反應缺陷（又稱腎性尿崩癥）而引起的癥候群，其特點是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿抑制磷酸二酯酶，使水通透性增加噻嗪類利尿藥『藥理作用』2020/11/1338噻嗪類利尿藥『臨床應用』

1.水腫：是輕中度心源性水腫首選利尿藥。腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用。對肝性水腫與螺內酯合用效果好，但易致血氨升高。2.高血壓：單用治療輕度高血壓，也可作為基礎降壓藥，與其他降壓藥合用治療中、重度高血壓，減少后者的劑量，減少副作用3.尿崩癥：輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差。4.其他：高尿鈣癥和骨質疏松。2020/11/1339噻嗪類利尿藥『不良反應』1.電解質紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯，其中低血鉀較常見，與強心苷類或氫化可的松合用應及時補鉀，還引起高血氨，肝硬化患者慎用。2.高尿酸血癥和高尿素氮血癥：噻嗪類與尿酸競爭同一分泌機制，較少尿酸的排出，痛風患者慎用。3.降低腎小球濾過率，加重腎功能不全，禁用于嚴重腎功能不全者2020/11/13404.高血糖：糖尿病患者慎用。5.脂質代謝紊亂：男性尤為明顯。6.過敏反應：粒細胞及血小板減少，與磺胺類有交叉過敏反應。噻嗪類利尿藥『不良反應』2020/11/13412.噻嗪樣利尿藥氯噻酮chlortalidone利尿強度與氫氯噻嗪相當，但維持時間長，對碳酸酐酶抑制作用強。可致畸胎，還可引起男性性功能減弱。吲達帕胺

indapamide利尿作用較氫氯噻嗪強，丟鉀作用弱，對糖耐量及血脂無影響，是相對安全、不良反應較少的中效利尿藥。2020/11/1342（三）低效利尿藥醛固酮受體拮抗藥：螺內酯：作用于遠曲小管遠端和集合管。Na+通道阻滯藥：氨苯蝶啶、阿米洛利：阻斷Na+通道，減少Na+的重吸收。近曲小管碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺2020/11/1343有明顯的首關效應和肝腸循環(huán)，血漿蛋白結合率高，代謝產(chǎn)物仍有活性，極少從尿中排出。作用弱，起效慢而維持久，屬留鉀性利尿劑?！核巹訉W』螺內酯spironolactone(安體舒通）2020/11/1344利尿作用較弱，較少單用，常與丟鉀利尿藥合用。用于伴醛固酮升高的頑固性水腫，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合癥。螺內酯

『作用與用途』螺內酯結構與醛固酮相似，與醛固酮競爭受體，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進Na+和水的排出，減少K+的排出。2020/11/1345螺內酯

『不良反應』1.高血鉀，常表現(xiàn)為嗜睡、嫉妒疲乏、心率減慢及心率失常等。2.胃腸道反應：消化道潰瘍患者禁用。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應4.性激素樣作用5.其他：口渴、皮疹、粒細胞缺乏及肌痙攣。2020/11/1346氨苯蝶啶、阿米洛利二者結構不同但作用相同。作用于遠曲小管遠端及集合管上的Na+通道，阻滯Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，使Na+和水排出增加，同時伴有血鉀升高。單用療效較差，常與噻嗪類合用，療效較好。『作用和用途』2020/11/1347常見消化系統(tǒng)癥狀；長期服用可引起高血鉀癥；氨苯蝶啶可致葉酸缺乏，肝硬化患者服用后可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血。『不良反應』氨苯蝶啶、阿米洛利2020/11/1348乙酰唑胺acetazolamide作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，臨床較少作為利尿藥用。抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞神經(jīng)細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內壓。用于青光眼和腦水腫的治療?！鹤饔眉皺C制』嗜睡、面部和四肢麻木感，低血鉀、代謝性酸中毒，并易形成腎結石。肝、腎功能不全患者慎用?！翰涣挤磻?020/11/1349藥物抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統(tǒng)髓袢升支粗段呋噻米布美他尼依他尼酸噻嗪類吲噠帕胺遠曲小管近端螺內酯氨苯喋啶阿米洛利遠曲小管及集合管競爭醛固酮受體或阻滯Na+通道，抑制K+-Na+交換抑制Na+Cl-共同轉運系統(tǒng)主要作用部位作用機制2020/11/13502020/11/1351四、臨床應用原則1.心源性水腫：輕、中度宜選用噻嗪類；重癥選用高效利尿藥，注意補鉀或加服留鉀利尿藥。2.腎源性水腫：急性腎炎水腫：低鈉膳食＋臥床休息慢性腎炎水腫：補充血蛋白及限食氯化鈉；重度水腫加服氫氯噻嗪并補充鉀鹽，無效時改用高效利尿藥并補鉀。2020/11/13523.肝性水腫：宜先用醛固酮受體拮抗劑（螺內酯）和氨苯蝶啶，療效不佳時，合用噻嗪類或高效利尿藥。4.急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米等高效利尿藥減輕心臟負荷，消除肺水腫，但對伴有心源性休克的患者禁用。對腦水腫與甘露醇合用，可明顯降低顱內壓。臨床應用原則2020/11/1353臨床應用原則5.急性腎衰竭：急性腎衰早期應用高效利尿藥，通過利尿及增加腎血流量及流速