糖尿病與脂肪肝

糖尿病與脂肪肝1第1頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年2第2頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群3第3頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪肝的發(fā)病機(jī)制第一次打擊學(xué)說胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細(xì)胞沉積由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素4第4頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月5第5頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝硬化脂肪堆積致肝腫大可逆轉(zhuǎn)疤痕組織形成疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織生成破壞肝細(xì)胞病變不可逆轉(zhuǎn)6第6頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化3％的患者可能進(jìn)展為肝功能衰竭或需要進(jìn)行肝移植治療15％肝纖維化、肝硬化3％肝功能衰竭7第7頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪肝的預(yù)防及治療健康教育、糾正不良生活習(xí)慣合理膳食加強(qiáng)運(yùn)動、合理減肥藥物治療8第8頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪肝的預(yù)防及治療藥物治療改善胰島素抵抗調(diào)整血脂紊亂減少活性氧的損傷作用減少肝臟脂質(zhì)含量減少腸源性內(nèi)毒素血癥修復(fù)細(xì)胞生物膜----易善復(fù)9第9頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)的歷史1939年，Dr.HansEikermann第一次從大豆中提取高純化地磷脂酰膽堿分子片斷，由于其富含必需脂肪酸——亞油酸，因此命名其為“必需”磷脂(EPL)1952年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司將EPL在歐洲投放市場1957年，Prof.Klenk和Dr.Eikermann從大豆粗磷脂中將磷脂酰膽堿提純至65％，并獲得了第一個(gè)專利。1959年，應(yīng)用柱層析技術(shù)將EPL進(jìn)一步純化，獲得第二個(gè)專利1981年，Dr.HanzBetzing在高溫下用乙醇作溶劑，將大豆粗磷脂通過硅膠柱進(jìn)行純化，得到高純度的磷脂酰膽堿80年代早期，根據(jù)EPL純化后特定的生化特征，正式將其命名為“多烯磷脂酰膽堿”(PPC)，并獲得國際生物化學(xué)命名委員會(IUBNC)接受截至90年代末，針對PPC的細(xì)胞保護(hù)作用進(jìn)行了大量的藥理實(shí)驗(yàn)(13個(gè)體外、92個(gè)體內(nèi))及動物實(shí)驗(yàn)(7種實(shí)驗(yàn)動物、28個(gè)肝損模型)，并在全世界范圍內(nèi)177個(gè)臨床研究，共11033例肝病患者(包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入選，取得了完整的實(shí)驗(yàn)及臨床資料10第10頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)在中國的歷史1990年，上海傳染病總院和廣州市傳染病醫(yī)院進(jìn)行了“Essentiale”(英文名)的臨床療效觀察，取得了第一批國內(nèi)對于慢性乙型肝炎及重癥肝炎臨床數(shù)據(jù)1993年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司在中國市場正式上市“Essentiale”，中文命名“肝得健”1997年，遵照中國衛(wèi)生部有關(guān)文件，肝得健更名為“易善力”，英文名不變1998年，上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部臨床藥理基地牽頭，10家醫(yī)院參與下，對Essentiale進(jìn)行了上市后再認(rèn)證工作，使得其對于慢性肝炎及脂肪肝的治療效果及安全性得到進(jìn)一步證實(shí)2000年，Essentiale的新一代產(chǎn)品“易善復(fù)”在中國上市，其先進(jìn)的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定的性能、優(yōu)良的劑型及可靠的療效可以更加方便醫(yī)生的臨床使用及滿足患者需求2000年，“必需”磷脂(多烯磷脂酰膽堿的別稱)列入國家基本用藥目錄2003年，易善復(fù)膠囊在中國北京合資廠正式分包裝，實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化2005年，易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）列入國家醫(yī)保用藥目錄2005年，易善復(fù)針劑將在中國北京合資廠正式分包裝11第11頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline

極性基團(tuán)=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個(gè)烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸，這是“必需”磷脂與其他所有磷脂的重要區(qū)別。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)12第12頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)的藥代動力學(xué)通過易善復(fù)到達(dá)機(jī)體的磷脂與內(nèi)源性磷脂酰膽堿通過脂肪酸模式進(jìn)入機(jī)體的方式不同,1,2-二亞油酰磷脂酰膽堿是易善復(fù)的主要活性成分，正常情況下不存在于機(jī)體

+藥物的吸收：磷脂酰膽堿(PC)1-?；苎字憠A(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸(FA)磷脂酰膽堿(PC)脂肪酸輔酶A(FA)磷脂酶A溶血PC?；D(zhuǎn)移酶甘油磷脂酰膽堿(GPC)脂肪酸(FA)甘油三酯(TG)Kennedy通路磷脂酰甘油(GP)膽堿(C)甘油磷脂酰膽堿二酯酶90％50％哺乳動物，口服游離不飽和脂肪酸改變內(nèi)源性磷脂酰膽堿脂肪酸的效率不及50%，所以不能產(chǎn)生在1位和2位含多不飽和脂肪酸的分子13第13頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)藥理作用方式易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成成分易善復(fù)可增加生物膜流動性易善復(fù)可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性易善復(fù)對脂蛋白代謝的影響易善復(fù)對血液流變學(xué)的作用易善復(fù)可轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和模擬HDL的作用易善復(fù)可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復(fù)對脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的影響易善復(fù)可作為增溶劑易善復(fù)可保護(hù)免疫性肝細(xì)胞易善復(fù)可抗細(xì)胞纖維化14第14頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GSH-R易善復(fù)15第15頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)的藥理作用易善復(fù)LPL活性↑VLDL分解↑TG↓LCAT活性↑HDL攝取膽固醇能力↑LDL/HDL↓GSH-R活性↑抗氧化能力↑LPL：脂蛋白脂肪酶

LCAT：卵磷脂膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶

GSH-R：谷胱甘肽還原酶VLDL：極低密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白HDL：高密度脂蛋白TG：甘油三脂16第16頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)對糖尿病性脂肪肝的作用國內(nèi)一項(xiàng)歷時(shí)4年的開放隨機(jī)對照臨床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超診斷），所有病人治療前7天停用影響血脂代謝藥物。隨機(jī)分為兩組對照組（60例）：給予飲食控制、適當(dāng)鍛煉、常規(guī)口服降糖藥物易善復(fù)組（125例）：上述治療加易善復(fù)口服，每天3次，每次2粒療程84天Med.J.Qilu,Dec.2000,vol.15,No.417第17頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)對糖尿病性脂肪肝的作用顯效B超顯示肝臟形態(tài)、回聲和靜脈結(jié)構(gòu)改善2級血脂代謝紊亂明顯改善ALT恢復(fù)正常肝區(qū)脹痛消失或肝功能恢復(fù)正常有效B超顯示肝臟形態(tài)、回聲和靜脈結(jié)構(gòu)改善1級血脂代謝紊亂改善ALT較療程前明顯下降肝區(qū)脹痛緩解無效治療后各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改善或未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)18第18頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月%結(jié)論：易善復(fù)治療組有效率（顯效、有效及總有率）顯著高于對照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異。易善復(fù)對糖尿病性脂肪肝的作用19第19頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)對糖尿病性脂肪肝的作用在一個(gè)隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)中，30例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易善復(fù)治療治療4周后，易善復(fù)組中患者血清r-GT（

r

谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）與對照組相比有明顯降低治療6個(gè)月后，易善復(fù)組中患者肝臟明顯縮小，肝細(xì)胞脂肪變性好轉(zhuǎn)，組織學(xué)評價(jià)改善明顯易善復(fù)組中，有4例治療成功；而在對照組中僅有1例獲得改善20第20頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)對糖尿病性脂肪肝的作用21第21頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)膠囊

K.JGundermann,SZCZECIN,1993The“Essential”phospholipidasamembranetherapeutic易善復(fù)的安全性及耐受性39個(gè)臨床研究的1705例脂質(zhì)代謝紊亂病人（日劑量700-2700mg）薈萃分析資料顯示的易善復(fù)總體不良反應(yīng)發(fā)生率為1.3%。且全部為胃腸道的藥物不良反應(yīng)，觀察到的癥狀有輕微的非特異性胃部不適，軟便和腹瀉；沒有報(bào)道有關(guān)血液學(xué)，血液化學(xué)及尿液分析或與其它物質(zhì)相互作用引起的異常變化在1504例接受易善復(fù)病人，20例有這些癥狀，而安慰劑治療的201例病人有5例報(bào)告；易善復(fù)組1例病人，因?yàn)楦篂a而必需中斷治療自1954至1989年間，德國銷售的易善復(fù)膠囊日劑量達(dá)2億2千5百萬。沒有報(bào)道過易善復(fù)中毒或服用過量的案例動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果及迄今獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)，表明易善復(fù)可以應(yīng)用于懷孕期及哺乳期患者22第22頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)注射劑K.JGundermann,SZCZECIN,1993The“Essential”phospholipidasamembranetherapeutic易善復(fù)的安全性及耐受性對靜脈應(yīng)用易善復(fù)治療的3499例病人進(jìn)行評估，每日靜脈應(yīng)用易善復(fù)的劑量高達(dá)5000mg，最長持續(xù)治療3個(gè)月，在某些病例甚至持續(xù)更長時(shí)間。盡管某些病例應(yīng)用劑量相對較高，但不良反應(yīng)發(fā)生率卻很低?？偣?7例，發(fā)生率為0.77%。僅5例病人必需中斷治療；其它所有病人，減少劑量，緩慢注射或停用該藥物可完全消除不良反應(yīng)的癥狀自1979到1989年十年間，歐洲醫(yī)生自發(fā)記錄的靜脈使用易善復(fù)不良反應(yīng)發(fā)生率等于0.0018%-0.00056%23第23頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)適應(yīng)癥急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒癥由各種原因引起的肝臟脂肪變性，膽汁瘀積24第24頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)膠囊易善復(fù)的劑量及用法劑型規(guī)格：每粒含228mg多烯磷脂酰膽堿每板12粒，每盒2板，每盒24粒。用法：開始時(shí)每日三次，每次兩粒（456mg）。每日服用量最大不能超過1368mg（6粒膠囊）一段時(shí)間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量餐后用足夠量的液體整粒吞服不要咀嚼（推薦餐中服用便于消化）25第25頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月易善復(fù)注射劑易善復(fù)的劑量及用法劑型規(guī)格：每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰膽堿，每盒