生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容BCS相關(guān)概念介紹BCS應(yīng)用范圍BCS決策樹及應(yīng)用實例第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS概念的提出

Amidon等在1995年提出根據(jù)藥物的溶解性和滲透性將藥物分為4個群組Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS提出的目的BCS最初是基于對藥品上市后的變更以及放大生產(chǎn)給予免除生物等效性研究的考慮,采用測定體外溶出度來代替體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測的研究。

近來,基于BCS分類體系免除生物等效研究的應(yīng)用已擴(kuò)展至口服仿制藥（速釋制劑）的申請。第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月基本藥物的BCS分類情況世界衛(wèi)生組織列舉的130種可供口服給藥的基本藥物中，已有61種進(jìn)行了相應(yīng)的BCS分類。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS分類依據(jù)溶解性高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1~7.5范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收。第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月如何定義高滲透性人體腸道灌流試驗

原位動物模型Caco-2細(xì)胞滲透性試驗

高于美托洛爾

人體藥物動力學(xué)試驗絕對生物利用度>85%（若存在肝臟首過效應(yīng)，尿中回收藥量>85%)

通常，可以通過油水分配系數(shù)來大概估計藥物的滲透性（logP>1.72為高滲透性藥物），但忽略了主動轉(zhuǎn)運和主動外排的過程。第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月在研項目藥物的BCS分類例1：鹽酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：富馬酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：無相應(yīng)數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS的相關(guān)參數(shù)BCS可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征。吸收數(shù)（absorptionnumber,An）劑量數(shù)（dosenumber,Do）溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月吸收數(shù)（AbsorptionNumber，An）吸收數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效滲透率R：腸道半徑Tsi：藥物在腸道中的滯留時間Tabs：藥物的吸收時間第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月通常高滲透性藥物有較大的An值，當(dāng)藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時，藥物的吸收分?jǐn)?shù)（F）與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關(guān)系：當(dāng)An=1.15時，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%。第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量數(shù)（DoseNumber,Do）劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)M：藥物的劑量V0:溶解藥物所需的體液體積，通常設(shè)為胃的初始容量（250ml）Cs：藥物溶解度第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月溶出數(shù)（DissolutionNumber,Dn）溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)D：擴(kuò)散系數(shù)r：初始藥物粒子半徑Cs：藥物的溶解度Tsi：藥物在腸道中滯留時間Tdiss：藥物溶出時間第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS與上述三個參數(shù)的關(guān)系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Dn在劑型策略選擇中的應(yīng)用●地高辛●灰黃霉素第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的應(yīng)用

藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用

生物學(xué)實驗豁免

1.速釋型口服固體制劑（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8緩沖液中，30min釋放大于85%）

2.制劑中主藥在pH1~7.5范圍內(nèi)具有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.輔料中種類和用量符合FDA的規(guī)定，不影響主藥的吸收速度和程度

5.具有較寬的治療窗

6.口腔內(nèi)吸收的制劑不適用于生物學(xué)實驗豁免原則第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用Ⅱ型藥物若已有明確的體內(nèi)外溶出相關(guān)性，可考慮免除生物等效性研究Ⅲ型藥物若藥物在所有生理pH條件下都能快速溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉(zhuǎn)運體的影響第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用候選藥物的篩選劑型的選擇體外體內(nèi)相關(guān)性第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

候選藥物的篩選

通透性和（或）溶解性過低的藥物在應(yīng)用時極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個體差異大等情況；在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，制定溶解度和通透性的可接受標(biāo)準(zhǔn)可以有效降低新藥開發(fā)的風(fēng)險第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA對BCS分類加速仿制藥研發(fā)的建議ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月劑型的選擇Ⅰ型藥物溶解度和滲透性均較大，當(dāng)該類藥物在0.1mol/L鹽酸中在15min內(nèi)溶出達(dá)85%以上，可認(rèn)為該種類品種無生物利用度問題若該類藥物存在胃腸道內(nèi)降解和首過作用，可通過定位釋藥、包衣、加入代謝酶抑制劑等方法改善第25頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ型藥物藥物溶出是吸收的限速過程，體內(nèi)與體外溶出基本相似影響Ⅱ型藥物吸收的因素

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月晶型無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅速溶解，而其結(jié)晶型溶解很慢，兩者溶出速度不同，口服結(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型新生霉素的溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶解速度也快10倍。第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月粒徑大小通常采用粉碎或微粉化技術(shù)來減小藥物粒徑增大比表面積，提高藥物與胃腸液之間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸收。螺內(nèi)酯由原來的粗晶片粉碎成5μm的微粉，劑量可降為原來的1/5。

第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月提高生物利用度的方法制成可溶性鹽類制成無定型藥物加入適量表面活性劑制劑學(xué)方法固體分散體環(huán)糊精包合微乳納米技術(shù)（納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米乳、藥質(zhì)體）增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅲ型藥物Ⅲ型藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程，同時可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。影響Ⅲ型藥物吸收的因素

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月促進(jìn)吸收的方法加入透膜吸收促進(jìn)劑改善藥物的脂溶性（制成前體藥）抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運微粒給藥體系（脂質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳）增加藥物在胃腸道的滯留時間（生物粘附制劑、胃內(nèi)漂浮片）

第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅳ型藥物溶解度、滲透性均較低，通常考慮采用靜脈給藥。第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月劑型選擇的策略Ⅰ型：按照藥物性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計Ⅱ型：著重改善劑型Ⅲ型：考慮制備成前藥Ⅳ型：尋找新化學(xué)實體或其他化合物，若該類藥物治療窗窄，較難仿制第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS指導(dǎo)處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS在體內(nèi)外相關(guān)性的應(yīng)用BCS理論提出體外溶出度試驗僅僅反映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，只有當(dāng)這些過程是吸收中的限速步驟時，才可能達(dá)到預(yù)期的體內(nèi)外相關(guān)性。第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥物吸收的限速步驟。當(dāng)藥物胃排空比溶出快時，存在體內(nèi)外相關(guān)性。第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設(shè)計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的IVIVC若相關(guān)性與預(yù)測偏差較遠(yuǎn)，則可能：利用制劑學(xué)方法改善了藥物的溶解度和溶出速度，使Ⅱ型藥物能快速而完全地溶出。

藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，由于標(biāo)準(zhǔn)的體外溶出試驗是在“漏槽條件”下進(jìn)行，難以預(yù)測IVIVC。第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主動轉(zhuǎn)運和特殊載體轉(zhuǎn)運過程，較難預(yù)測。Ⅳ型溶解度和滲透性均較低，體內(nèi)影響藥物吸收因素更加復(fù)雜，一般不能預(yù)測。第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCS決策樹及應(yīng)用實例(WyethLegacy,Pfizer)第40頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCSClass1藥物處方?jīng)Q策樹BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform第41頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCSClass2藥物處方?jīng)Q策樹BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no第42頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月BCSClass3藥物處方?jīng)Q策樹BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompo