無菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備-注射劑概述（藥物制劑課件）

《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》注射劑的溶劑和附加劑1．注射用水在注射劑生產(chǎn)中用于注射劑的配液及直接接觸藥品的設(shè)備、容器具的最后清洗注射用水的質(zhì)量必須符合《中國(guó)藥典》2015版的規(guī)定原水純化水注射用水滅菌注射用水注射劑的溶劑

復(fù)習(xí)：注射用水的質(zhì)量要求：

pH（5-7）、氨（《0.00002%）、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU）。2．注射用油什么時(shí)候會(huì)用到注射用油？常用的注射用油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。根據(jù)藥物的性質(zhì)，如某些不溶于水而溶于油的藥物或需要在人體內(nèi)延長(zhǎng)藥效時(shí)，可選擇注射用油作溶劑。注射劑的溶劑碘值、皂化值、酸值是評(píng)價(jià)注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)《中國(guó)藥典》規(guī)定注射用油的質(zhì)量要求為碘值為126~140；皂化值為188~195；酸值不得大于0.1。碘值表示油脂中不飽和鍵的多少皂化值表示游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量酸值代表油脂酸敗的程度注射劑的溶劑3．其他注射用溶劑注射用溶劑除注射用水和注射用油外，常因藥物特性需要而選用其他溶劑或采用復(fù)合溶劑，以增加藥物溶解度、防止水解及增加穩(wěn)定性。（1）乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射，如氫化可的松注射液。但乙醇濃度較高時(shí)可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。（2）甘油

本品與水或醇可任意混合對(duì)許多藥物具有較大溶解度，常與注射用水、乙醇、丙二醇等組成復(fù)合溶劑使用，常用濃度1%~50%（3）丙二醇（4）聚乙二醇（PEG）（5）二甲基乙酰胺（DMA）注射劑的溶劑加入的目的：為了提高注射劑的安全性、有效性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其他物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為附加劑。添加的原則：①根據(jù)藥物的性質(zhì)和給藥途徑選擇②與主藥無配伍禁忌③所用的濃度必須對(duì)機(jī)體無毒性④且不影響主藥的療效與含量測(cè)定注射劑的附加劑1．滲透壓調(diào)節(jié)劑何為等滲溶液？為什么要調(diào)節(jié)注射液的滲透壓？常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑？注射劑的附加劑如何計(jì)算滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量？

（1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法W—配制等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a—藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b—用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)注射劑的附加劑名

稱1%水溶液(㎏/L)冰點(diǎn)降低值/℃1g藥物氯化鈉等滲當(dāng)量(E)硼酸0.280.47鹽酸乙基嗎啡0.190.15硫酸阿托品0.080.1鹽酸可卡因0.090.14氯霉素0.06

依地酸鈣鈉0.120.21鹽酸麻黃堿0.160.28無水葡萄糖0.100.18葡萄糖(含H2O)0.0910.16氫溴酸后馬托品0.0970.17鹽酸嗎啡0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.65氯化鈉0.58

1.00青霉素G鉀

0.16硝酸毛果蕓香堿0.1330.22吐溫800.010.02鹽酸普魯卡因0.120.18配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?

解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量：W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12×2)/0.58

＝0.48g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。課堂練習(xí)2．氯化鈉等滲當(dāng)量法

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用“E”表示注射劑的附加劑如何計(jì)算滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量？X—配成V毫升的等滲溶液需加的NaCl量（g）V—欲配置溶液的體積（ml）；W—配液所用藥物的重量（g）；【課堂練習(xí)】

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?解：2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。（3）等張調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜=理想的半透膜？鹽酸普魯卡因、甘油、丙二醇等藥物等滲溶液注入體內(nèi)，還會(huì)發(fā)生溶血現(xiàn)象。等張溶液：與紅細(xì)胞張力相等的溶液等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲在新產(chǎn)品的試制中，即使所配制的溶液為等滲溶液，為安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入葡萄糖、氯化鈉等調(diào)節(jié)成等張溶液。2．pH值調(diào)節(jié)劑人體血液pH值為7.4左右肌內(nèi)和皮下注射液以及小劑量的靜脈注射液，要求其pH值在4~9之間；大劑量的靜脈注射液液原則上要求盡可能接近正常血液的pH值椎管注射液的pH值應(yīng)接近7.4主要有：HCl、枸櫞酸及其鹽、NaOH、NaHCO3、Na2HPO4、NaH2PO4等3．抑菌劑凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制各的注射液，以及多劑量裝的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。加入量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)并對(duì)人體無毒、無害。供靜脈注射、腦池內(nèi)、硬膜外、或椎管內(nèi)注射的注射劑，均不得添加抑菌劑。劑量超過5ml的注射劑在添加抑菌劑時(shí)應(yīng)特別慎重。注射劑中常用抑菌劑抑菌劑名稱使用濃度%應(yīng)用范圍苯酚0.5~1.0適用于偏酸性藥業(yè)，在堿性藥液中或與甘油、油類、醇類共存時(shí)，抑菌效能降低甲酚0.25~0.3適用于偏酸性藥液，常用于生物制品三氯叔丁醇0.25~0.5適用于偏酸性藥液，在高溫及堿性溶液中易分解，有局部止痛作用苯甲醇1~2適用于偏堿性藥液，并有局部止痛作用尼泊金酯類0.1左右使用范圍較廣，水溶液呈中性，pH3~6時(shí)較穩(wěn)定，pH值8以上時(shí)易水解，不易與熒光素鈉、聚山梨酯80配伍。常以兩種酯類混合使用4．防止主藥氧化的附加劑（1）抗氧劑抗氧劑名稱應(yīng)用范圍焦亞硫酸鈉水溶液呈酸性，適用于偏酸性藥液；熱壓滅菌后，pH值常下降亞硫酸氫鈉水溶液呈弱酸性，適用于偏酸性藥液亞硫酸鈉水溶液呈堿性，適用于偏堿性藥液硫代硫酸鈉水溶液呈中性或微堿性，適用于偏堿性藥液。酸、CO2、氧或加熱均易分解硫脲水溶液呈中性，適用于腎上腺素、維生素C等藥物注射劑維生素C水溶液呈酸性，適用于pH值于4.5~7的藥液焦性沒食子酸主要用于油溶性藥物的注射劑（2）金屬螯合劑金屬螯合劑可與由原輔料、溶劑和容器帶入注射液中的微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，可消除金屬離子對(duì)藥物的氧化催化作用。常用的金屬螯合劑：依地酸鈉鈣、依地酸二鈉、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽。一般應(yīng)與抗氧劑合用。4．防止主藥氧化的附加劑（3）惰性氣體注射劑在配液和灌封時(shí)通入惰性氣體以去除注射用水中溶解的氧和容器空間的氧，可防止藥物的氧化常用的惰性氣體有N2和CO2一般是先在注射用水中通入惰性氣體使其飽和，配液時(shí)再通入藥液中，并在惰性氣體的氣流下灌封，驅(qū)除安瓿中的空氣。4．防止主藥氧化的附加劑5．增溶劑與助溶劑（1）增溶劑吐溫類：用于小劑量注射劑和中藥注射劑卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油：用于靜脈注射劑（2）助溶劑助溶劑可與溶解度小的藥物形成可溶性復(fù)合物安鈉咖是苯甲酸鈉與咖啡因的復(fù)合物，水中溶解度為1:3，而咖啡因水中的溶解度為1:46利尿素是水楊酸鈉與可可豆堿的復(fù)合物，水中溶解度為1:1，而可可豆堿水中溶解度為1:2000增溶劑和助溶劑都可增大藥物的溶解度，它們的區(qū)別是什么？6．其他添加劑（1）局部止痛劑：緩解皮下和肌內(nèi)注射引起的疼痛苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因等（2）助懸劑與乳化劑助懸劑：如羥丙甲基纖維素（HPMC），用量為0.1%~1%乳化劑：如卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆188等（3）延效劑：使注射劑中的藥物緩慢釋放和吸收，而延長(zhǎng)其作用。如PVP等。《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》注射劑的定義與分類注射劑：系指藥物制成的，供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑的組成：藥物、溶劑、附加劑、特制容器注射劑新劑型：脂質(zhì)體、微囊、微球等注射劑定義1.注射液2.注射用無菌粉末3.注射用濃溶液注射劑的分類

注射液又可分為：（1）溶液型注射劑（2）混懸型注射劑（3）乳劑型注射劑注射劑的分類（1）皮內(nèi)注射（ID）：真皮與表皮之間（2）皮下注射（SC）：真皮下（3）肌內(nèi)注射（IM）（4）靜脈注射（IV）（5）脊椎腔注射（6）其他：包括動(dòng)脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射等注射劑給藥途徑1.胰島素的注射途徑屬于哪一種呢？注射的部位有哪些？2.結(jié)核菌素試驗(yàn)的注射途徑屬于哪一種呢？課后拓展《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》注射劑的特點(diǎn)與質(zhì)量要求優(yōu)點(diǎn)：（1）藥效迅速、作用可靠（2）適用于不宜口服給藥的患者（3）適用于不宜口服的藥物（4）可發(fā)揮局部定位作用（5）注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛（6）制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高注射劑特點(diǎn)缺點(diǎn)：（1）注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛（2）安全性比口服制劑等差（3）制造過程復(fù)雜，原輔料要求高，生產(chǎn)費(fèi)用較大注射劑特點(diǎn)（1）無菌：不得含有任何活的微生物（2）無熱原（3）可見異物（澄明度）：不得有肉眼可見的渾濁或異物（4）安全性（5）滲透壓（6）pH：4～9（7）穩(wěn)定性（8）降壓物質(zhì)注射劑質(zhì)量要求什么是熱原呢？能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的一類致熱性物質(zhì)稱為熱原（pyrogen）熱原=內(nèi)毒素=脂多糖熱原反應(yīng)：注入人體的注射劑含有熱原量達(dá)1ug/kg就可引起不良反應(yīng)，一般在1小時(shí)后發(fā)生，表現(xiàn)為發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)熱原（一）熱原的性質(zhì)（1）耐熱性（2）可濾過性（3）可被吸附性（4）水溶性和不揮發(fā)性（5）不耐酸堿及強(qiáng)氧化劑性熱原（二）熱原的主要污染途徑（1）從溶劑中帶入（2）從原輔料中帶入（3）從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入（4）制備過程中污染（5）從輸液器具帶入熱原（三）熱原的去除方法去除器具中熱原（