作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物-抗癲癇藥（藥理學(xué)課件）

pharmacology常用抗癲癇藥苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）體內(nèi)過程

吸收口服吸收緩慢而不規(guī)則，個體差異大，6~12h血藥濃度達峰值，連續(xù)服用需經(jīng)6~10天才能達到有效血藥濃度（10~20μg/ml），呈強堿性（pH10.4），刺激性大，故不宜作肌內(nèi)注射，癲癇持續(xù)狀態(tài)時可靜脈注射。分布血漿蛋白結(jié)合率約為90%；全身分布廣；脂溶性高，易進入腦組織。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）體內(nèi)過程

消除主要經(jīng)肝代謝而失活，以原形由尿排出者不足5%，尿液可呈現(xiàn)粉紅、紅、紅棕色。消除速率與血藥濃度密切相關(guān)：低于10μg/ml時，按一級動力學(xué)消除，t1/2約20h。高于此濃度時，則按零級動力學(xué)消除，t1/2延長至60h。血藥濃度個體差異大，應(yīng)做血藥濃度監(jiān)測，臨床用藥應(yīng)注意劑量個體化。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┳饔眉坝猛究拱d癇強直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——較好療效（首選）復(fù)雜部分性發(fā)作——較好療效失神性發(fā)作——無效，有時甚至使病情惡化（禁用）苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）作用及用途抗外周神經(jīng)痛可用于治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛?？剐穆墒СＶ饕糜谥委熓倚孕穆墒С＃瑢娦能罩卸舅滦穆墒С／熜л^好苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）不良反應(yīng)局部刺激口服可刺激胃腸引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等，宜飯后服用。靜注可引起靜脈炎，應(yīng)選較粗大的血管注射，并防止藥液外漏，以免局部組織壞死。呈強堿性，刺激性大苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┎涣挤磻?yīng)牙齦增生長期應(yīng)用可引起，發(fā)生率約20%，多見于兒童和青少年。與部分藥物經(jīng)唾液排出刺激膠原組織增生有關(guān)。注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可減輕。一般在開始治療后6個月出現(xiàn)，停藥3~6個月后可自行消退。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)眩暈、頭痛、復(fù)視、眼球震顫、語言不清和共濟失調(diào)、精神錯亂、昏睡、昏迷等。有效量和中毒量十分接近，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┎涣挤磻?yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)長期服用可致葉酸吸收和代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，引起巨幼紅細胞性貧血，宜用亞葉酸鈣防治。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┎涣挤磻?yīng)骨骼系統(tǒng)反應(yīng)通過誘導(dǎo)肝藥酶而加速維生素D的代謝，長期應(yīng)用可致低鈣血癥、佝僂病和軟骨病，可應(yīng)用維生素D防治。用藥期間應(yīng)定期檢查血鈣苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┎涣挤磻?yīng)過敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等，偶見肝損害。用藥期間應(yīng)定期檢查血象和肝功能苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）其他01約30%患者發(fā)生周圍神經(jīng)炎，但不妨礙繼續(xù)用藥。02偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等。03妊娠早期應(yīng)用偶致畸胎，孕婦慎用。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┢渌o注過快可致心臟抑制、血壓下降甚至心臟驟停，故應(yīng)緩慢靜脈注射，不超過50mg/min，注意監(jiān)測心電圖和血壓，禁用于竇性心動過緩、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、阿-斯綜合征。1514久服驟?？墒拱d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，更換其他藥物時，須交叉用藥一段時間。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┧幬锵嗷プ饔帽酵子⑩c為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速多種藥物（如腎上腺糖皮質(zhì)激素）的代謝而降低其藥效；可競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，使香豆素類、氯霉素、磺胺類等藥物血藥濃度升高，毒性增加；苯巴比妥Phenobarbital實驗證明苯巴比妥能抑制病灶異常高頻放電，阻止高頻放電向周圍腦組織擴散，這與該藥作用于GABA受體，使膜超級化，降低興奮性有關(guān)。本藥對失神性發(fā)作（小發(fā)作）無效，是強直—陣攣性發(fā)作的首選藥之一，對其他發(fā)作也有效?？R西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）作用及用途復(fù)雜部分性發(fā)作——最有效（首選）強直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——首選藥之一失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作——療效差或無效抗癲癇卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）作用及用途對三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉抗外周神經(jīng)痛對躁狂癥、抑郁癥治療作用明顯尚能減輕或消除精神分裂癥的躁狂、妄想癥狀對鋰鹽無效的躁狂抑郁癥也有效抗躁狂抗抑郁卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）不良反應(yīng)常見眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、手指震顫、水鈉潴留等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)一般不嚴重，一周左右逐漸消退，不需中斷治療。骨髓抑制、肝損害等。偶見卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）藥物相互作用卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速口服抗凝血藥其他抗癲癇藥雌激素環(huán)孢素左甲狀腺素奎尼丁洋地黃類......的代謝，使藥效降低?？R西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）藥物相互作用紅霉素、丙戊酸鈉、西咪替丁、異煙肼等肝藥酶抑制劑能抑制卡馬西平的代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加?？R西平與對乙酰氨基酚合用時，肝臟中毒的危險增加，且乙酰氨基酚療效降低。丙戊酸鈉（sodiumvalproate）廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇都有一定療效強直-陣攣性發(fā)作療效不及苯妥英鈉和苯巴比妥，但對后兩藥無效者仍有效。失神性發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝毒性，不作首選藥。復(fù)雜部分性發(fā)作療效近似于卡馬西平。丙戊酸鈉（sodiumvalproate）廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇都有一定療效非典型小發(fā)作療效不及氯硝西泮。強直-陣攣性發(fā)作合并失神性發(fā)作（首選），對其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效。苯二氮卓類地西泮1顯效快、療效好、安全性高。2劑量過大、靜脈注射過快可引起呼吸抑制，宜緩慢注射。（1mg/min）靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥3在癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性期，與勞拉西泮聯(lián)用作用持續(xù)時間更長，至肌痙攣消失，然后用苯妥英鈉靜脈注射維持療效。苯二氮卓類硝西泮1失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣有較好療效。氯硝西泮1抗癲癇譜較廣，對各型癲癇均有效，尤其對失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣療效佳，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。2失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣有較好療效。苯二氮卓類勞拉西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)勞拉西泮抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的作用較地西泮強，副作用更少，歐洲抗癲癇協(xié)會推薦用勞拉西泮4mg靜脈注射代替地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)。勞拉西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)新型抗癲癇藥拉莫三嗪托吡酯加巴噴丁lamotriginetopiramategabapentin新型抗癲癇藥奧卡西平噻加賓氨己烯酸oxcarbazepinetiagabinevigabatrin新型抗癲癇藥左乙拉西坦唑尼沙胺非爾氨酯levetiracetamzonisamidefelbamatepharmacology抗癲癇藥案例抗癲癇藥課堂活動患者，男，18歲，診斷為全身性強直-陣攣性發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)約2分鐘，每月發(fā)作3次。服用苯妥英鈉治療。開始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨測定苯妥英鈉的血藥濃度為12μg/ml，無癲癇發(fā)作，也無不良反應(yīng)?？拱d癇藥課堂活動此后僅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英鈉的血藥濃度達18μg/ml，仍無癲癇發(fā)作，也無不適主訴，但在側(cè)視時可見輕微眼球震顫。3周后，主訴視物雙影，感覺像喝醉了酒，且走路不穩(wěn)，并出現(xiàn)明顯眼顫，苯妥英鈉的血藥濃度達24μg/ml?？拱d癇藥課堂討論1.給予苯妥英鈉治療是否正確？為什么？2.如何解釋患者出現(xiàn)的癥狀？3.如何調(diào)整苯妥英鈉的劑量？抗癲癇藥苯妥英鈉對癲癇強直-陣攣性發(fā)作有較好療效，是首選藥?；颊叻帽酵子⑩c后的癥狀和體征以及與血藥濃度的關(guān)系表明已經(jīng)出現(xiàn)了輕度苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，20μg/ml左右即可引起毒性反應(yīng)，主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、頭痛、復(fù)視、眼球震顫、語言不清和共濟失調(diào)等，其中眼球震顫是中毒時最早和最客觀的體征。12應(yīng)減少劑量，同時密切監(jiān)測臨床療效和血藥濃度。3pharmacology癲癇及其治療原則癲癇表現(xiàn)概念運動、感覺、意識和自主神經(jīng)功能異常，并伴有腦電圖異常。大腦局部病灶神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常腦組織擴散所引起的大腦功