神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座培訓(xùn)課件

概念神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)末梢所釋放的特殊化學(xué)物質(zhì)，該物質(zhì)能跨過突觸間隙作用于神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞上的特異性受體，從而完成信息傳遞功能的信使物質(zhì)。7/23/20231神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座但是一種化學(xué)物質(zhì)要確定為神經(jīng)遞質(zhì)必須符合下列條件：7/23/20232神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座①遞質(zhì)必須在神經(jīng)元內(nèi)合成，并儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢，同時(shí)存在合成該遞質(zhì)的底物和酶。神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須符合的條件7/23/20233神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座②遞質(zhì)的釋放依靠突觸前神經(jīng)去極化和Ca2+進(jìn)入突觸前末梢。神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須符合的條件7/23/20234神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座③突觸后膜存在特異的受體，被相應(yīng)的遞質(zhì)激活后膜電位發(fā)生改變。神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須符合的條件7/23/20235神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座④釋放至突觸間隙的遞質(zhì)有適當(dāng)?shù)氖Щ顧C(jī)制。神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須符合的條件重?cái)z取酶解

彌散7/23/20236神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座⑤遞質(zhì)的作用可以被外源性受體競爭性拮抗劑以劑量依賴方式阻斷，或被受體激動(dòng)劑模擬。神經(jīng)遞質(zhì)的確定必須符合的條件7/23/20237神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座但神經(jīng)肽,NO,CO等不斷被發(fā)現(xiàn)的信息傳遞物質(zhì),并不完全符合以上條件,用此標(biāo)準(zhǔn)判斷一個(gè)神經(jīng)信息活性物質(zhì)是否為神經(jīng)遞質(zhì)并不完善7/23/20238神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

一、神經(jīng)遞質(zhì)分類神經(jīng)肽經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類：谷氨酸天冬氨酸-氨基丁酸甘氨酸乙酰膽堿單胺類：多巴胺去甲腎上腺素、腎上腺素5-羥色胺是生物體內(nèi)主要起著信息傳遞作用的生物活性多肽，分布于神經(jīng)組織也可存在于其它組織。下丘腦釋放激素類、神經(jīng)垂體激素類、阿片類、垂體肽類、腦腸肽類等其他類NO、CO、組胺和腺苷、前列腺素等7/23/20239神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座神經(jīng)肽（neuropeptide）:生物體內(nèi)主要起著信息傳遞作用的生物活性多肽，分布于神經(jīng)組織也可存在于其它組織。按其作用方式不同分別起著遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、激素的作用。7/23/202310神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量比較氨基酸類遞質(zhì)(mol級(jí))

膽堿與單胺類遞質(zhì)(nmol級(jí))神經(jīng)肽(pmol)級(jí)其他類遞質(zhì)(NO、CO、組胺和腺苷)7/23/202311神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座二、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝（一）合成（二）儲(chǔ)存（三）釋放（四）失活7/23/202312神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座（一）合成底物和酶是合成的限速因素小分子遞質(zhì)在突觸前末梢由底物經(jīng)酶催化合成。酶在胞體內(nèi)合成，經(jīng)慢速軸漿運(yùn)輸方式運(yùn)輸?shù)侥┥?，底物通過胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝入。7/23/202313神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座合成原料:底物+酶合成速度受限速酶和底物攝入速度的調(diào)節(jié)合成部位:突觸前末梢合成合成酶：胞體內(nèi)合成,慢速軸漿運(yùn)輸(0.5～5mm/d)

末梢底物：通過胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(或轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))攝入小分子遞質(zhì)(經(jīng)典遞質(zhì))+經(jīng)典遞質(zhì)7/23/202314神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

神經(jīng)元不能合成膽堿，合成ACh的膽堿50~85%來自突觸前膜的重?cái)z取，這些膽堿是由突觸間隙ACh經(jīng)酶解后產(chǎn)生的。7/23/202315神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座合成原料:氨基酸合成部位:胞體內(nèi)合成大分子遞質(zhì)(神經(jīng)肽)合成大分子前體運(yùn)輸裂解酶裂解、修飾末梢大分子遞質(zhì)(神經(jīng)肽)胞體內(nèi)7/23/202316神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座早神經(jīng)肽的生物合成中晚三個(gè)時(shí)期神經(jīng)肽前體的合成形成二硫鍵、糖基化、磷酸化、硫酸化內(nèi)蛋白酶水解階段,參加該階段水解蛋白酶總稱為內(nèi)切酶外肽酶作用和修剪下，進(jìn)行a-N-乙?；?，a-酰胺化，和形成焦谷氨酸，從而形成有活性的神經(jīng)肽。細(xì)胞核、核糖體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高爾基器高爾基復(fù)合體、分泌顆粒主要在分泌顆粒或囊泡中進(jìn)行7/23/202317神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存的主要方式遞質(zhì)合成后通過囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體儲(chǔ)存在囊泡內(nèi)（二）儲(chǔ)存聚集在突觸前膜活動(dòng)區(qū)7/23/202318神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

突觸囊泡小清亮突觸囊泡

圓形（S型）扁平（F型）多形性

顆粒囊泡小顆粒囊泡大致密核心7/23/202319神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座7/23/202320神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座突觸囊泡與神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)AChGlutamateGABA?CAPeptides小泡形態(tài)清亮球型30-60清亮扁平有衣小泡小致密核心40-60大致密核心中致密核心80-1007/23/202321神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座（三）釋放囊泡釋放是遞質(zhì)釋放的主要方式主要依靠Ca2+的囊泡釋放小分子遞質(zhì)釋放的比神經(jīng)肽快，因?yàn)閮?chǔ)存小分子遞質(zhì)的清亮囊泡常錨靠在突觸前膜的活性帶在鈣離子口10nm處Ca2+升高到100-200um時(shí)即可觸發(fā)囊泡的胞裂外排7/23/202322神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座融合和胞吐著位?？恳蕾嘋a2+的釋放動(dòng)員和解錨7/23/202323神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座遞質(zhì)釋放的突觸前調(diào)制

遞質(zhì)的釋放受自身受體或異源受體的調(diào)節(jié)。突觸前自身受體無論是促代謝型受體或離子通道偶聯(lián)型受體，激活后產(chǎn)生二種效應(yīng)7/23/202324神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座①負(fù)反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制一種效應(yīng)是Ca2+通道關(guān)閉，或者K+通道開放使膜超極化，Ca2+內(nèi)流減少，以致遞質(zhì)釋放減少，以限制遞質(zhì)釋放的數(shù)量，避免突觸后神經(jīng)元過度興奮和突觸后受體的失敏。

7/23/202325神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座②正反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制另一種效應(yīng)是使突觸前膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，導(dǎo)致遞質(zhì)釋放增加。7/23/202326神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

在腦內(nèi)，突觸前N-AChR主要作為異源受體，增加NA、DA、Glu和GABA的釋放。7/23/202327神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座遞質(zhì)釋放釋放速度取決于遞質(zhì)分子的大小釋放形式囊泡釋放非囊泡釋放釋放調(diào)節(jié)受自身受體異身受體的調(diào)節(jié)7/23/202328神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座（四）失活必要性：釋放到突觸間隙的遞質(zhì)必須迅速移去，否則突觸后神經(jīng)元不能對(duì)隨機(jī)而來的信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，況且受體持續(xù)暴露在遞質(zhì)作用下，幾秒后失敏，使遞質(zhì)傳遞效率降低方式：重?cái)z取、酶解、彌散注意：神經(jīng)肽主要酶解，一般無重?cái)z取7/23/202329神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座重?cái)z取：氨基酸類遞質(zhì)可被神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞重?cái)z取單胺類遞質(zhì)僅被神經(jīng)元重?cái)z取酶解：

乙酰膽堿的失活主要依靠酶解彌散：7/23/202330神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座轉(zhuǎn)運(yùn)體膜轉(zhuǎn)運(yùn)體囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體7/23/202331神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座存在部位:神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞周圍組織本質(zhì)：膜蛋白,由約600個(gè)氨基酸組成,依賴細(xì)胞內(nèi)外Na+的電化學(xué)梯度提供轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力,需要Cl-或K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體(plasmamembranetransporter)7/23/202332神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩大家族:

Na+/Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族7/23/202333神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座★Na+/Cl-

依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族:去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT或5-HTT)γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GAT1-3)脯氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(PROT)

?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)體(Taurt或rB16a)

甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLYT1a,-b,-c或GLYT2)7/23/202334神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座分子結(jié)構(gòu):

該家族轉(zhuǎn)運(yùn)體有相似的分子結(jié)構(gòu);●即有12個(gè)跨膜區(qū)段(TM1～TM12)或11個(gè)跨膜區(qū)段(TM2～TM12),●跨膜區(qū)段由15～25個(gè)疏水氨基酸組成;并在跨膜區(qū)形成α-螺旋●N端和C端位于細(xì)胞內(nèi),7/23/202335神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座N端的TM1～TM4分子可能涉及Na+/

Cl-轉(zhuǎn)運(yùn),TM7～TM12是底物轉(zhuǎn)運(yùn)的識(shí)別部位,轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的結(jié)合部位

轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力:細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶的活動(dòng)使細(xì)胞內(nèi)外形成Na+的電化學(xué)梯度差啟動(dòng)Na+/

Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)7/23/202336神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)過程:

以DA為例:轉(zhuǎn)運(yùn)1分子DA胞內(nèi)2個(gè)Na+1個(gè)Cl-

同向轉(zhuǎn)運(yùn)7/23/202337神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座依靠細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶活動(dòng)所形成的細(xì)胞內(nèi)外Na+的電化學(xué)梯度，每轉(zhuǎn)運(yùn)1個(gè)分子遞質(zhì)伴隨2個(gè)Na+和1個(gè)Cl-進(jìn)入細(xì)胞。7/23/202338神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座★Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族:包擴(kuò)3種Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體:動(dòng)物人類GLAST1(大鼠)EAAT1GLT1(大鼠)EAAT2EAAC1(兔、大鼠)EAAT3EAAT4、EAAT5

7/23/202339神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座每轉(zhuǎn)運(yùn)1分子谷氨酸伴隨2個(gè)Na+進(jìn)入細(xì)胞和1個(gè)K+從胞內(nèi)移出。目前認(rèn)為EAAT4和EAAT5兼有轉(zhuǎn)運(yùn)體和離子通道的雙重功能。7/23/202340神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座人的EAAT3和大鼠GLT:1分子Glu胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)2個(gè)Na+、1個(gè)H+同向轉(zhuǎn)運(yùn)1個(gè)K+、1個(gè)OH-反向轉(zhuǎn)運(yùn)7/23/202341神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能的調(diào)節(jié)①蛋白激酶（PKC，PKA）的調(diào)節(jié)：轉(zhuǎn)運(yùn)體的分子結(jié)構(gòu)中有磷酸化位點(diǎn)，PKC通過磷酸化負(fù)性調(diào)節(jié)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體在膜上的密度和活性，抑制相應(yīng)遞質(zhì)的重?cái)z取。7/23/202342神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座②電壓依賴性的調(diào)節(jié)：

轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在膜超極化時(shí)增加，膜去極化時(shí)減少，而這種電壓依賴性受突觸前受體活動(dòng)的影響。7/23/202343神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座例如：突觸前D2多巴胺受體激活使內(nèi)向整流K+通道開放，導(dǎo)致短暫的膜超極化，DAT重?cái)z取的速度增加。D2受體拮抗劑可以減少DAT的活動(dòng)。

7/23/202344神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座③溫度依賴性的調(diào)節(jié)：

溫度降低，轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)能力也隨之下降。如將紋狀體的溫度從37oC降至25oC，DAT的親和力中度減少，轉(zhuǎn)運(yùn)速率降低。7/23/202345神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

膜轉(zhuǎn)運(yùn)體也可以在細(xì)胞內(nèi)高Na+、膜去極化或藥物作用下反向轉(zhuǎn)運(yùn)，將細(xì)胞內(nèi)遞質(zhì)釋放至細(xì)胞外。7/23/202346神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座（四）囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體

(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT）囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)體(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體7/23/202347神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座中樞單胺類囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體可轉(zhuǎn)運(yùn):5-HT、DA、NA、A、HAVAChT的氨基酸與VMAT1、VMAT2有43%的同源性來自相同的基因家族;●都有12個(gè)跨膜螺旋區(qū)段,●N端和C端都位于胞漿內(nèi)VGAT(大鼠)和VIAAT(小鼠)與VMAT、

VAChT不屬于同一基因家族7/23/202348神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座

囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程首先需要ATP驅(qū)動(dòng)的H+泵，使囊泡內(nèi)聚集高濃度的H+，囊泡內(nèi)液呈微酸性，在囊泡膜內(nèi)外形成電化學(xué)梯度，依此為動(dòng)力，轉(zhuǎn)運(yùn)體將遞質(zhì)與囊泡內(nèi)H+進(jìn)行交換，遞質(zhì)得以進(jìn)入囊泡。7/23/202349神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座7/23/202350神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座神經(jīng)肽的失活神經(jīng)肽一般無重?cái)z取機(jī)制，酶促降解是神經(jīng)肽的主要失活方式氨肽酶（aminopeptidase

）羧肽酶（carboxypeptidase

）內(nèi)肽酶（endopeptidase

）7/23/202351神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座例如腦啡肽的失活Tyr──Gly──Gly──Phe──Met

氨肽酶羧肽酶

7/23/202352神經(jīng)遞質(zhì)專題知識(shí)講座血管緊張素血管緊張素原（肝臟）14肽

腎素（腎近球細(xì)胞）

血管緊張素I