《生物化學及分子生物學》肝的生物化學-課件

第十九章

肝的生物化學(BiochemistryinLiver)1PPT課件第一節(jié)

肝在物質代謝中的作用第二節(jié)肝的生物轉化作用第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸2PPT課件重點難點熟悉了解掌握

1.肝臟的生物轉化概念、特點及反應類型；2.膽汁酸的分類及腸肝循環(huán)；3.游離及結合膽紅素的性質及區(qū)別。

1.肝在物質代謝中的作用；2.膽汁酸的生理功能。溶血性、肝細胞性及阻塞性黃疸的實驗室特征及鑒別。3PPT課件

肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應

肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道

肝具有豐富的肝血竇

肝細胞含有豐富的細胞器如內質網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系肝的結構特點4PPT課件

肝系多種物質代謝之中樞生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）獨特的結構特點賦予肝復雜多樣的

生物化學功能5PPT課件

肝在物質代謝中的作用

(FunctionofLiverinMaterialMetabolism)第一節(jié)6PPT課件（一）回顧：肝內主要進行那些糖代謝途徑？1.糖異生途徑2.肝糖原的合成與分解3.糖酵解途徑4.糖的有氧氧化5.磷酸戊糖途徑一、肝是維持血糖相對穩(wěn)定的重要器官7PPT課件1.飽食狀態(tài)

肝糖原合成↑過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出（二）不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內如何進行糖代謝？2.空腹狀態(tài)

肝糖原分解↑3.饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖8PPT課件

回顧：肝內進行的脂類代謝途徑主要有哪些？

脂肪酸的氧化脂肪酸的合成及酯化酮體的生成膽固醇的合成與轉變脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)脂蛋白的降解(LDL)二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。9PPT課件

消化吸收

分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝在脂類代謝各過程中的作用

合成

飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，

供其他組織器官攝取與利用

合成酮體的唯一器官：“肝內生酮肝外用”

合成膽固醇最主要器官,合成量占全身總合成量的3/4以上10PPT課件

分解

脂肪酸的β氧化分解肝是降解LDL的主要器官肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑肝是體內膽固醇的重要排泄器官肝在脂類代謝各過程中的作用

運輸

合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCATapoCⅡ是毛細血管內皮細胞LPL的激活劑肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化11PPT課件

在血漿蛋白質代謝中的作用

除γ-球蛋白外,幾乎所有血漿蛋白均來自肝清除血漿蛋白質（清蛋白除外）的重要器官三、肝的蛋白質合成及分解代謝均非常活躍

在氨基酸代謝中的作用

肝是除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解（脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等）和轉變的重要器官清除血氨及胺類,合成尿素的幾乎唯一器官12PPT課件

脂溶性維生素的吸收

VitA、E、K和B12的主要儲存場所

四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝

維生素的儲存

維生素的運輸維生素的轉化

視黃醇結合蛋白的合成;VitD結合蛋白的合成

VitD3→25(OH)VitD3B族維生素→輔酶或輔基的組成成分13PPT課件

激素的滅活(inactivation)

激素主要在肝中轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活五、肝參與多種激素的滅活主要方式：生物轉化作用14PPT課件肝的生物轉化作用第二節(jié)

(BiotransformationFunctionofLiver)15PPT課件

生物轉化的概念機體對異源物及某些內源性的代謝產(chǎn)物或生物活性物質進行代謝轉變，增加其水溶性和極性，易于從尿或膽汁排出體外的過程稱為生物轉化(biotransformation)一、肝的生物轉化是機體重要的保護機制

生物轉化的對象異源物：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中細菌作用的產(chǎn)物等內源性物質：體內某些生物活性物質（如激素、神經(jīng)遞質）及有毒的代謝產(chǎn)物（如胺類、膽紅素等）16PPT課件生物轉化的主要場所

肝是生物轉化的主要器官腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能

生物轉化的意義

對待轉化的物質進行代謝處理，使其滅活(inactivation)或解毒(detoxification)

更為重要的是可使這些物質的水溶性和極性增加，易于從尿或膽汁排出體外※肝的生物轉化作用≠解毒作用17PPT課件

第一相反應：氧化、還原、水解反應

有些物質經(jīng)過第一相反應，使其某些基團轉化或分解，理化性質改變，即可順利排出體外

有些物質即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變不大，必須與某些極性更強的物質結合,即第二相反應，才能最終排出二、肝的生物轉化包括兩相反應

第二相反應：結合反應18PPT課件1.單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶（一）氧化反應是最多見的第一相反應（1）存在部位：微粒體（滑面內質網(wǎng)）（2）組成：細胞色素P450(cytochromeP450)

NADPH+H+

NADPH-細胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)（3）催化的基本反應：

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O19PPT課件※

加單氧酶的基本特點能直接激活氧分子，使其中一個氧原子直接加入底物分子中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子則被NADPH還原為水，故又稱為羥化酶或混合功能氧化酶。20PPT課件21PPT課件

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚22PPT課件多環(huán)芳烴的生物轉化過程

多環(huán)芳烴的生物轉化過程23PPT課件

CYP是目前已知底物最廣泛的生物轉化酶類

迄今已鑒定出57余種編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在55%60%，

分為A、B、C等亞族按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細胞P450分為5個家族：

CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27對異源物進行生物轉化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多24PPT課件

黃曲霉素B1是原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素

黃曲霉素B1是經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉2,3環(huán)氧化物，可與DNA分子中的鳥嘌呤結合，引起DNA突變。25PPT課件2.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類

單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)（1）存在部位：線粒體內（2）

催化的反應:催化胺類物質氧化脫氨基生成相應的醛類RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O26PPT課件3.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸（1）存在部位：胞質（2）催化的反應:

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛

醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸27PPT課件

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）

MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導而起作用乙醇誘導MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進一步促進脂質過氧化，引發(fā)肝損傷。28PPT課件ADHMEOS肝細胞內定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2

對乙醇的Km值

2mmol/L

8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化氧化磷酸化釋能耗能ADH與MEOS之間的比較29PPT課件（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶1.

硝基還原酶(nitroreductase)2.偶氮還原酶(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應胺類30PPT課件（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的主要水解酶存在于肝細胞內質網(wǎng)及胞質中，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物31PPT課件（四）結合反應是生物轉化第二相反應

結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可

發(fā)生結合反應。結合物：葡糖醛酸、硫酸、乙?；⒐入赘孰?、甲基、甘氨酸等物質或基團32PPT課件1.葡糖醛酸結合——最重要和最普遍的結合反應

（1）葡糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶33PPT課件（2）催化酶:葡糖醛酸基轉移酶

(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)

34PPT課件2.硫酸結合也是常見的結合反應

（1）硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(3′-phospho-adenosine-5′-phospho-sulfate，PAPS)（2）催化酶：硫酸轉移酶(sulfatetransferase)

雌酮＋PAPS雌酮硫酸酯+PAP35PPT課件3.乙?；悄承┖奉惍愒次锏闹匾D化方式

（1）主要轉化對象：芳香胺類

（2）催化酶：乙?；D移酶（acetyltransferase)

36PPT課件

4.谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要防御反應

（1）結合對象：鹵代、環(huán)氧化物

（2）催化酶：谷胱甘肽S-轉移酶（glutathioneS-transferase,GST）37PPT課件5.甲基化是代謝內源化合物的重要反應

甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM

)38PPT課件6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結合轉化

結合對象：含羧基化合物39PPT課件

轉化反應的連續(xù)性反應類型的多樣性

解毒與致毒的雙重性三、生物轉化反應的特點

一種物質經(jīng)過一定生物轉化后，其毒性可能減弱（解毒），也可能增強（致毒）

同一種或同一類物質在體內也可進行多種不同反應

一種物質在體內的轉化可同時或先后發(fā)生多種反應，產(chǎn)生多種產(chǎn)物40PPT課件

年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等對生物轉化產(chǎn)生明顯影響

人肝生物轉化酶有一個發(fā)育的過程老年人肝的生物轉化能力仍屬正常某些生物轉化反應有性別差異營養(yǎng)狀況對生物轉化作用亦產(chǎn)生影響疾病可對肝生物轉化作用產(chǎn)生影響四、影響生物轉化作用的因素41PPT課件許多異源物可誘導生物轉化的酶類

許多異源物可以誘導合成一些生物轉化酶類，在加速其自身代謝轉化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉化

意義：指導臨床用藥42PPT課件膽汁與膽汁酸的代謝第三節(jié)(MetabolismofBileandBileAcids)43PPT課件一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁

肝膽汁膽道系統(tǒng)膽囊膽汁(肝細胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)

膽汁的主要有機成分：膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等44PPT課件肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無機鹽0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5比重1.0091.0131.0261.032兩種膽汁的百分組成和部分性質45PPT課件1.按結構分（一）膽汁酸有游離型/結合型及初級/次級之分二、膽汁酸的分類游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)46PPT課件（1）游離膽汁酸例：膽酸COOH

例：鵝脫氧膽酸47PPT課件（2）結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H

例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH48PPT課件2.按來源分

（1）初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物（2）次級膽汁酸：在腸菌作用下，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或牛磺酸的結合產(chǎn)物

初級膽汁酸(primarybileacid)

次級膽汁酸(secondarybileacid)49PPT課件

初級膽汁酸膽酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸次級膽汁酸50PPT課件鵝脫氧膽酸初級膽汁酸石膽酸7α-羥基脫氧次級膽汁酸51PPT課件1.初級膽汁酸在肝內生成部位：

肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇關鍵酶：膽固醇7α-羥化酶（三）膽汁酸的代謝※膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路52PPT課件合成過程：復雜53PPT課件2.次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成

（1）部位：小腸下段和大腸（2）過程：初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解、脫羥54PPT課件3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念:

膽汁酸腸肝循環(huán)概念:膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合膽汁酸,經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程,稱膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculationofbileacid)。55PPT課件膽汁酸的腸肝循環(huán)56PPT課件

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義意義在于使有限的膽汁酸庫（bileacidpool）（約3～5克）循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。57PPT課件（四）膽汁酸的生理功能1.促進脂類的消化與吸收——主要功能

膽汁酸的立體構型——親水與疏水兩個側面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑2.

維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出

膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰158PPT課件甘氨膽酸的立體構型疏水側親水側59PPT課件第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸(MetabolismofBilePigmentandJaundice)60PPT課件

膽色素(bilepigment)是鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物。

包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等膽紅素處于膽色素代謝的中心61PPT課件一、膽紅素(bilirubin)

主要源于血紅素的降解

體內鐵卟啉化合物包括※約80％膽紅素來自衰老紅細胞中血紅素的降解。血紅蛋白肌紅蛋白細胞色素過氧化氫酶過氧化物酶62PPT課件二、血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

部位：肝、脾、骨髓等單核吞噬細胞微粒體與胞質中過程：血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質：親脂疏水,對腦具有毒性作用63PPT課件膽紅素的生成過程膽綠素還原酶血紅素加氧酶64PPT課件

膽紅素的空間結構賦予其疏水親脂的特性

膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性基團包埋于分子內部，而疏水基團則暴露在分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質，極易透過生物膜。65PPT課件膽紅素立體結構示意圖66PPT課件

血紅素加氧酶（hemeoxygenase，HO）有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。

HO-1是迄今所知的誘導物最多的誘導酶，受血紅素和氧化應激等許多因素

的誘導合成HO-1誘導因素的多樣性是細胞重要的保護機制

CO作為氣體信息分子所介導的諸多生物學效應正為廣大學者所關注

膽紅素是人體內強有力的內源性抗氧化劑:是血清中抗氧化活性的主要成分67PPT課件

三、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸運輸形式：膽紅素-清蛋白復合體意義：

一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒

性，起到暫時性的解毒作用競爭結合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等68PPT課件四、膽紅素在肝內質網(wǎng)結合轉化為結合膽紅素并泌入膽小管

攝?。耗懠t素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞,其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力

轉運：在胞漿與配體蛋白（Ｙ蛋白或Ｚ蛋白,以Ｙ蛋白為主)結合內質網(wǎng)69PPT課件

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸一酯

+

UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

結合轉化—葡糖醛酸膽紅素的生成70PPT課件膽紅素葡糖醛酸二酯的結構71PPT課件理化性質未結合膽紅素未結合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、血膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結合未結合結合水溶性小大脂溶性大小透過細胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應間接陽性

直接陽性兩種膽紅素的比較72PPT課件

排泄

結合膽紅素從肝細胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道

多耐藥相關蛋白2(multidrugresistance-likeprotein2，MRP2)是肝細

胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素是一個逆濃度梯度的主動轉運過程肝分泌膽紅素入膽小管是肝臟代謝膽紅素的限速步驟73PPT課件五、膽紅素在腸道內轉化為膽素原和膽素

過程膽素原還原膽素氧化游離膽紅素腸菌葡萄糖醛酸結合膽紅素

膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原

膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素74PPT課件膽素原與膽素的生成反應75PPT課件

膽素原的腸肝循環(huán)的概念：腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分重吸收的膽素原再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)

膽素原的腸肝循環(huán)76PPT課件膽素原的腸肝循環(huán)77PPT課件（一）正常人血清膽紅素含量甚微六、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸

正常人血清膽紅素含量為3.417.1mol/L（0.21mg/dl），以未結合膽紅素為主正常人肝對膽紅素有強大的處理能力，每天可清除3000mg以上的膽紅素，不會造成未結合膽紅素的堆積(jaundice)78PPT課件（二）黃疸根據(jù)病因分為溶血性、肝細胞性和阻塞性黃疸概念：血漿膽紅素濃度超過34.2mol/L(2mg/dl）時，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染的現(xiàn)象。若血漿膽紅素升高不明顯,在17.1～34.2μmol/L（1～2mg/dl）之間,肉眼觀察不到黃染現(xiàn)象,則稱為隱形黃疸種類：按黃疸的發(fā)病原因分為三類

溶血性黃疸(hemolyticjaundice)肝細胞性黃疸(hepatocellularjaundice)

阻塞性黃疸(obstructivejaundice)79PPT課件1.溶血性黃疸：是由于紅細胞在單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細胞的攝取、結合轉化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致生化檢驗特