感染性全身炎性反應綜合征課件

感染性全身炎性反應綜合征與多臟器功能失常綜合征多臟器功能失常綜合征（）曾被稱為多臟衰()。全身炎性反應綜合征(簡稱，(膿毒病綜合征）)或其他命名示如表一，它是危重病監(jiān)護病房的第一位死亡病因。表一、多臟器功能失常綜合征命名的變遷命名提出者及年代序貫性系統(tǒng)衰竭等－多發(fā)進行性系統(tǒng)衰竭－多臟衰等－多系統(tǒng)臟器衰竭等－膿毒病綜合征－全身性炎性反應綜合征－多臟器功能失常綜合征－自從年等首次報告此綜合征以來，盡管抗生素一代一代的更新，臟器替代治療設備年復一年的改進，監(jiān)護技術(shù)及支持療法更趨完善，至今它的病死率仍無明顯下降，四臟衰及四臟衰以上患者的病死率仍高達％。近年分子生物學研究的進展，對組織損傷、炎癥及免疫系統(tǒng)在發(fā)病中的作用有了新的認識，例如現(xiàn)在已經(jīng)認識，的臟器損傷，并非由于外源性因素（如細菌或毒素）的直接作用，更重要的是宿主本身生成的內(nèi)原性炎性介質(zhì)的作用。這些研究的新進展，為提高治療的療效提供了理論依據(jù)。第一節(jié)全身炎性反應綜合征與多臟器功能失常綜合征的關(guān)系許多疾病的進程都能引發(fā)持續(xù)性全身炎性反應綜合征，最終導致，如創(chuàng)傷、燒傷、休克、心肺復蘇不完全、重癥胰腺炎等。因為細菌感染是臨床最常見的病因，應予特殊的重視。現(xiàn)已證實細菌及菌體潰解后的產(chǎn)物－內(nèi)毒素是最強烈的免疫炎癥激發(fā)因素。它誘發(fā)促炎性介質(zhì)激活免疫系統(tǒng)，活化白細胞及血管內(nèi)皮細胞，引發(fā)嚴重的體循環(huán)及微循環(huán)血流動力學改變，并破壞腸道的屏障功能最終導致。有一個問題值得我們深思，為什么有些嚴重感染患者，經(jīng)抗生素治療及清除病灶治療后可以痊愈；而另一些患者雖經(jīng)抗生素治療及清除病灶治療無效死亡。顯然，前者的病因是細菌，清除細菌感染和病灶就能治療成功；后者必有細菌以外的病因，未能清除而死亡?，F(xiàn)已認識后者病因是炎性反應持續(xù)存在的結(jié)局。年代初期，我們曾制成內(nèi)毒素導致的動物模型，實驗結(jié)果證實，生命器官細胞及亞細胞器的中毒性損害是動物死亡的原因。據(jù)此，我們提出了感染性治療的新對策《菌毒并治》并研制成功有拮抗內(nèi)毒素作用中藥針劑神農(nóng)號，用于臨床治療感染性，取得了一定的療效?，F(xiàn)已認識，它不能阻止持續(xù)性炎性反應，故此，它已不符合時代的要求。全身炎性反應綜合征與的關(guān)系，既可能是二個獨立的病癥，也可能是一個病相互聯(lián)系的二個階段。概括而論，二者的關(guān)系有二個方面。其一，機體遭受各種嚴重致病打擊后。在出現(xiàn)的同時，即可出現(xiàn)，這種情況與是同意詞。其二，有些致病性打擊并非嚴重，已經(jīng)起動了，當宿主再次遭受或輕或重的打擊，如血容量不足、失血、缺氧、休克或感染等，宿主的炎性反應可以迅速發(fā)展惡化，導致的發(fā)生。示意如下圖各種致病打擊

嚴重打擊中度打擊

再次打擊

痊愈第二節(jié).多臟器功能不全的發(fā)病機理持續(xù)性活化巨噬細胞血管內(nèi)皮細胞腸道細菌及產(chǎn)生炎性細胞損傷及微循環(huán)內(nèi)毒素移位

因子和介質(zhì)障礙一、活化巨噬細胞產(chǎn)生炎性

細胞因子及介質(zhì)實驗研究證明炎性反應持續(xù)存在，可以不停息的刺激巨噬細胞過度產(chǎn)生促炎細胞因子，如、、、等，這些細胞因子又可誘發(fā)繼發(fā)的炎性介質(zhì)，如、花生四烯酸代謝產(chǎn)物，緩激肽、組織胺等，隨之激活白細胞和血管內(nèi)皮細胞，參予組織損傷，最終導致。有三種試驗結(jié)果支持上述的論點：▲用內(nèi)毒素攻擊動物或膿毒病、創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、休克等患者，血漿中炎性細胞因子水平均有多倍的增加，并可發(fā)展成為?！鴻C體注入內(nèi)毒素或.等，可以誘發(fā)炎性反應和?！脝慰寺】贵w或多克隆抗體阻斷細胞因子的釋放，可防止試驗動物受內(nèi)毒素攻擊后發(fā)展成為。然而臨床尚不能證實炎性細胞因子及介質(zhì)是導致發(fā)病的關(guān)鍵性因素，因為臨床觀察應用單克隆抗體拮抗內(nèi)毒素，、及、、等，未能改善患者的結(jié)局。這種無效的原因，可能是很難確定恰當?shù)淖钄鄷r機，例如，對于感染性動物模型，早期阻斷的生成，可以促進肺損傷增多死亡。晚期阻斷，可以改善休克狀態(tài)減少死亡。有些研究者認為，感染性發(fā)展成為機理，可能是白細胞的凋亡失常。正常情況下，活化的白細胞在局部炎癥的周圍聚集，約小時后凋亡，此后被巨噬細胞吞噬避免了蛋白酶及氧自由基釋放的危害。但持續(xù)性炎性反應刺激巨噬細胞產(chǎn)生的、－、、，以及細菌潰解后產(chǎn)生的內(nèi)毒素，均可阻止白細胞的凋亡，從而使炎性反應繼續(xù)發(fā)展，最終導致的發(fā)生。二、缺血再灌注損傷與微循環(huán)障礙組織損傷隨后出現(xiàn)缺血或再灌注損傷，（第二次打擊），可以出現(xiàn)。這種背景下，微循環(huán)障礙，可由下述三種互相重疊的機制引發(fā)：①組織細胞供氧不足（缺血）②缺血再灌注損傷生成有毒的氧自由基。③白細胞及血管內(nèi)皮細胞的粘附反應缺血的重要性受到臨床的支持，如不能保持氧的運送在危重病患者需氧的閾值之上，就有很大可能使患者在已有組織損傷的背景下發(fā)生，故此，曾有人設法，將氧的運送量增加到超常水平，預防發(fā)生，但這種措施是否對患者有益，尚無定論。對于內(nèi)皮細胞生物學作用的研究，確認了內(nèi)皮細胞主動參予凝血及炎癥的調(diào)節(jié)，通過凝血因子及炎性介子的相互作用，使內(nèi)皮細胞與循環(huán)血中的白細胞共同作用，促進微循環(huán)障礙使組織缺血及損傷。內(nèi)皮細胞與白細胞互相作用，它是各種啟動因素導致組織損傷并引發(fā)的共同徑路。例如內(nèi)毒素及某些細胞因子使內(nèi)皮細胞從非炎性轉(zhuǎn)向促炎性這些活化的內(nèi)皮細胞可表達組織因子（凝血因子Ⅶ）并激活凝血經(jīng)路。此外，這些促炎性內(nèi)皮細胞表達表面受體（－，－），促進白細胞活化及粘附，最終導致微循環(huán)內(nèi)血栓形成及白細胞介導的內(nèi)皮細胞損傷，這樣廣泛的組織缺血，最終導致臟器衰竭。另一方面，少量細胞因子引發(fā)局部的內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)向促炎性作用，顯然對宿主有益，例如在細菌侵襲的病灶部位，有循環(huán)血中白細胞聚集，可以清除病灶部位的細菌。如是大量細胞因子及其他介質(zhì)引發(fā)的失控性炎癥，將使微循環(huán)閉塞，臟器損傷。白細胞在內(nèi)皮細胞上粘附可以致成組織損傷，阻止這種粘附反應，組織損傷可不發(fā)生。白細胞在內(nèi)皮細胞上粘附是細胞表面受體的介導。用單克隆抗體阻斷白細胞及內(nèi)皮細胞表面的受體，可減輕缺血再灌注或休克引發(fā)的內(nèi)皮細胞和臟器損傷。另一方面，阻斷這二者的受體也可以擴展細菌感染。免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)猶如雙刃劍，它的進程，既可保護內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，也能促進失控性炎性反應，導致臟器損傷。缺血再灌注比缺血在的發(fā)病中具有更重要的作用。許多臟器的組織損傷不在組織缺血時發(fā)生，而發(fā)生在循環(huán)開通血流再灌注之后。如若清除或阻斷氧自由基的產(chǎn)生，即可預防發(fā)生組織損傷。氧自由基有多種產(chǎn)生的來源，其中主者要為黃嘌呤氧化酶經(jīng)路，從黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成為黃嘌呤氧化酶這種轉(zhuǎn)化在腸組織內(nèi)僅需秒，在心肌內(nèi)為分，在肝、脾、腎、肺組織中大約是分。這些臟器對缺血再灌注損傷的敏感性不同，它可解釋臟器功能衰竭的順序，為什麼肺臟是最早受累的臟器。實驗研究阻斷黃嘌呤脫氫酶的轉(zhuǎn)化經(jīng)路可以有效的保護動物的臟器功能。阻斷黃嘌呤氧化酶經(jīng)路對或患者的臨床效用，尚待驗證。三、腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素移位年及首先提出“腸道是發(fā)生的原動力”。

此后這一觀點受到關(guān)注。

它部分的解釋了一個疑問臨床確診有菌血癥或內(nèi)毒素血癥患者，此后死于，其中的％患者尸檢未能發(fā)現(xiàn)感染病灶，認為這是腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素移位的結(jié)果。此外，許多危重病人感染的致病菌，多是腸道內(nèi)細菌如氯膿桿菌，凝固酶陰性葡萄球菌，念球菌以及腸球菌等，這也支持這種觀點的成立。動物模型提示，動物受到非感染因素的打擊，如創(chuàng)傷、燒傷、失血等，可在腸系膜淋巴腺，門脈及循環(huán)血中發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素。這種移位的先決條件是腸道屏障功能失常。腸系膜缺血、內(nèi)毒素血癥、休克、營養(yǎng)不良、廣譜抗生素破壞了腸道內(nèi)生態(tài)環(huán)境，均可導致腸道屏障功能破壞。臨床患者發(fā)生腸道內(nèi)細菌移位的報告很少，腹部創(chuàng)傷后腸梗阻患者，剖腹探查曾發(fā)現(xiàn)腸系膜淋巴結(jié)有細菌移位但很少見有細菌移位至循環(huán)血中。目前尚不能完全證實腸道內(nèi)細菌移位與發(fā)生的關(guān)系，但腸道內(nèi)內(nèi)毒素移位可以誘發(fā)的論點，已被廣泛的接受。許多腸道損傷的動物模型尤其是腸系膜上動脈結(jié)扎模型清楚的顯示，孤立的腸道缺血可使宿主發(fā)生嚴重的病理生理學反應，如休克、遠隔臟器（肺，肝）損害甚至死亡。年我們的實驗結(jié)果曾闡明，動物模型肺損害（廣泛的肺間質(zhì)出血肉相連及水腫）的發(fā)病機理，它是腸源性內(nèi)毒素血癥引發(fā)的結(jié)果。近年國外分子生物學的研究突飛猛進，認為它的發(fā)病機理不僅與內(nèi)毒素血癥有關(guān)，還與巨噬細胞激活后釋放的炎性介質(zhì)（如、－等）及白細胞的活化有關(guān)。實驗研究發(fā)現(xiàn)，腸缺血引發(fā)的腸道屏障破壞，可使腸道發(fā)生局部炎性反應，刺激腸管相關(guān)淋巴組織(簡稱)釋放炎性介質(zhì)如、等并引發(fā)白細胞和血管內(nèi)皮細胞活化等系列連鎖反應導致。腸道內(nèi)占全身淋巴組織總量的,腸道是全身最大的淋巴組織器官。此外，腸道的免疫系統(tǒng)也可遭受刺激被激活。失血性休克導致腸道低血灌流狀態(tài)，引發(fā)腸道屏障功能破壞及腸道炎癥，常態(tài)下糞便含有內(nèi)毒素克糞便，回腸及結(jié)腸內(nèi)含有－及＋需氧菌及厭氧菌克腸道炎癥使暴露在內(nèi)毒素和細菌的環(huán)境之中，在這種情況下，被激活釋放細胞因子及其他免疫調(diào)節(jié)因子。此外的實驗證明，失血性休克使腸道缺血－分鐘，門脈血內(nèi)、水平明顯高于體循環(huán)，體循環(huán)內(nèi)、水平高峰出現(xiàn)的時間晚于門脈血分鐘?？傊c道低血流灌注狀態(tài)，可以引發(fā)腸道屏障功能破壞及被激活，此后引發(fā)系列連鎖反應導致的發(fā)生。示意如下圖。腸道低血流灌注狀態(tài)

腸道屏障破壞腸道炎癥

腸道相關(guān)淋巴組織激活

細菌移位內(nèi)毒素移位

白細胞活化炎性介質(zhì)釋放(,等)

白細胞與內(nèi)皮細胞粘附反應

關(guān)于的發(fā)病機理除上述三個方面以外，年提出了促炎細胞因子與抗炎細胞因子的平衡和失調(diào)和發(fā)病的關(guān)系。機體遭受各種致病因素的打擊后，機體即通過免疫細胞（如單核巨噬細胞、細胞、細胞細胞等）和非免疫細胞（如血管內(nèi)皮細胞、纖維母細胞）分泌和合成一系列具有生物活性的細胞因子。其中一部分為促炎細胞因子，如α，－β，－、、、，，等；另一部分為抗炎細胞因子，如－α，－、、，第三節(jié).感染性全身炎性反應綜合征及多臟器功能失常綜合征的診斷準一、感染性全身炎性反應綜合征(一）定義年由美國聯(lián)合倡議提出的定義,感染性全身性炎性反應綜合征即膿毒病。已被年第版希氏內(nèi)科學納入此書。（二）診斷標準感染引發(fā)的全身炎性反應，有感染存在的情況下，出現(xiàn)下述的

二種或以上的臨床表現(xiàn)，

即可診斷，▲體溫>或<▲心率>次分▲呼吸頻率>次分或<(<▲白細胞計數(shù)>,<,分類桿狀核>二、多臟器功能失常綜合征▼病因及臨床表現(xiàn)由于嚴重感染（內(nèi)毒素血癥）創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)后、病理產(chǎn)科、重癥胰腺炎、休克、腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素移位以及心肺復蘇不完全等引發(fā)的全身性反應綜合征，繼續(xù)發(fā)展惡化導致二個或以上臟器功能不全的臨床綜合征，臟器功能不全可以同時或序貫的發(fā)生。它發(fā)病急，進展快，病死率高?；颊咴诎l(fā)生的以前，大多臟器功能良好；發(fā)病之后一旦痊愈，一般不遺留臟器的永久性損害，也不轉(zhuǎn)為慢性。因此，一些慢性疾病的終末期及發(fā)病學上相關(guān)的臟器疾病，雖也涉及多個臟器，均不屬于的范疇。▼分期診斷及嚴重程度標準年全國危重病急救醫(yī)學學術(shù)會議制定的，病情分期診斷及嚴重程度評分標準示如下表（略：詳見附表）第四節(jié).多臟器功能失常綜合征的治療一、動態(tài)觀察病情變化,

動態(tài)增減臨時醫(yī)囑患者的病情瞬息多變,必須根據(jù)病情的動態(tài)變化,增減臨時醫(yī)囑。床旁器械監(jiān)測非常重要，但是醫(yī)護人員的床旁監(jiān)測，也很重要。只有這二者監(jiān)測的結(jié)合，才能正確判斷病情的早期變化，給予早期治療。如突發(fā)呼吸頻率及心率增快，雖未出現(xiàn)肺底羅音，即應考慮有否早期心衰；血壓進行性偏低，尿量進行性減少，應首先考慮有否內(nèi)出血，查看胃管，胸腹腔引流管的色澤，大便的色澤，腹部是否脹滿腸鳴音情況等，如無出血跡象，應考慮有否體液丟失的血容量不足，快速補液毫升后不見好轉(zhuǎn)，應再考慮是否出現(xiàn)了早期休克；突然出現(xiàn)心率不齊如動脈血氧飽和度沒有明顯下降，雖然心電圖沒有波出現(xiàn)，即應快速復查血鉀等等。總之早期發(fā)現(xiàn)病情變化，早期診斷，早期治療，這是搶救病人成功的基礎。床旁監(jiān)測非常必要，器械監(jiān)測不能代替醫(yī)護人員有思維的床旁監(jiān)測。危重病人的治療醫(yī)囑，必須動態(tài)的增減。二、多臟衰的治療多臟器功能不全綜合征最先受累的臟器經(jīng)常是肺臟（），其次是凝血機能障礙（），應激性潰瘍、急腎衰、左心衰、肝功能衰竭等。各臟衰的治療，請參考有關(guān)資料。三、清除內(nèi)毒素血癥的三大來源現(xiàn)已明確認識，感染性的內(nèi)毒素血癥有三大來源：①感染病灶，②腸原性內(nèi)毒素血癥，③一菌感染抗生素治療后。它們的治療對策如下；（一）、手術(shù)清除感染病灶，如有需要手術(shù)清除的病灶。關(guān)鍵是要根據(jù)原發(fā)病，查尋難于發(fā)現(xiàn)的隱性病灶。尤其要注意腹膜后,膈下,肝內(nèi),腎盂內(nèi),宮腔內(nèi),以及肛門周圍有無膿腫.胸腹平片,超聲及檢查對確定隱性病灶非常重要,但仔細的查體及必要的指診也很重要.（二）、清除腸原性內(nèi)毒素血癥中醫(yī)對腸道內(nèi)內(nèi)毒素，有許多瀉下治法，但過去的中醫(yī)并不認識腸原性內(nèi)毒素血癥，中醫(yī)曾有，“肺與大腸相表里”的理論。年代初期本文著者曾對此理論，進行了動物模型的實驗研究，證實腸道缺血再灌注后腸道屏障破壞，內(nèi)毒素可以入血導致。本文著者曾對伴有大便多日秘結(jié)，腹部脹滿，舌有黃苔芒刺（中醫(yī)辯證屬于陽明腑實證）的患者，應用有上清下瀉作用的“涼膈散”治療，患者在大量通便后次日，明顯上升好轉(zhuǎn)。臨床治療已經(jīng)證明，中醫(yī)的瀉下法有清除腸道內(nèi)內(nèi)毒素的作用。避免危重病人的營養(yǎng)不良，有預防發(fā)生腸原性內(nèi)毒素血癥的作用。在病情允許的情況下，應給予經(jīng)口營養(yǎng)，它能促進腸道的運動，減少發(fā)生腸道缺血，此外組成腸道營養(yǎng)的配方，應有長鏈氨基酸及麥胺它對防止花生四烯酸降解產(chǎn)物的生成，有重要作用；并有調(diào)節(jié)腸道內(nèi)免疫功能的作用，抑制氧自由基的產(chǎn)生。此外，ω－多不飽和和脂肪酸（魚油）（可通過環(huán)氧化酶經(jīng)路導致無活性血栓素及的產(chǎn)生。據(jù)此，控制經(jīng)腸道的營養(yǎng)成份，有調(diào)節(jié)全身炎性反應的意義，可能減少腸原性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。此外，選擇性消化道凈化（），有抑制腸原性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的作用?？诜旅顾?)等可抑制致病性一菌過度生長，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生。近年研究應用,及作為變異的.可以增加腸道對氧的利用，逆轉(zhuǎn)腸道缺血。可增加腹腔內(nèi)臟的血流量，并能減少腸道炎性介質(zhì)的釋放，此療法的效用，尚待大規(guī)模的臨床驗證。（三）、治療一菌感染抗生素引發(fā)內(nèi)毒素釋放的治療的對策。減少一菌感染抗生素治療后菌體潰解，可以產(chǎn)生內(nèi)毒素，這種論點已被公認。如報告，應用慶大霉素及羧芐青霉素治療嗜水單胞菌()感染，殺滅的細菌越多生成的內(nèi)毒素也越多，示如下表?？股刂委熀缶Y血漿內(nèi)游離內(nèi)毒素時間(小時)()()

近年對抗生素治療與內(nèi)毒素釋放的關(guān)系，已有部份的認識。選用合適的抗生素可以減少內(nèi)毒素釋放的危害。部份抗生素治療一菌感染與內(nèi)毒素釋放的關(guān)系。詳見雪林教授報告。四、治療的新對策：

“細菌內(nèi)毒素炎性介質(zhì)并治”在年的初期，由于感染性抗生素治療后，必定有內(nèi)毒素的生成。本文著者在國內(nèi)外首先提出了菌毒并治的對策，在抗生素治療的同時加用具有拮抗內(nèi)毒素作用的神農(nóng)號，取得了良好的療效。近年分子生物學研究的進展，闡明了感染性的致病因素，不僅有內(nèi)毒素的作用，還有宿主自身產(chǎn)生炎性介質(zhì)的作用。為此，過去提出的菌毒并治療法已不全面，應該更新為細菌內(nèi)毒素炎性介質(zhì)并治。近年，國外分子生物學的研究，迅猛進展，現(xiàn)已研究多種拮抗內(nèi)毒素及拮抗炎性介質(zhì)制劑，分別示如表及表

表拮抗內(nèi)毒素制劑抗體復合物多糖側(cè)鏈特異性抗體人多克隆內(nèi)毒素核心部位抗體免疫血漿或抗血清靜脈用免疫球蛋白內(nèi)毒素脂質(zhì)部位抗體（鼠免疫球蛋白衍化復合物－（人免疫球蛋白衍化復合物）非抗體復合物脂多糖結(jié)合分子重組殺菌通透性增加蛋白多粘菌素衍化物內(nèi)毒素脂質(zhì)部分衍化物脂質(zhì)脂質(zhì)Ⅳ單磷酸化脂質(zhì)表所示者，至今仍在實驗研究階段，多是動物實驗有效，臨床應用無肯定的療效。其中之一，多粘菌素很有臨床實用前景。多粘菌素是一種多肽類抗生素，由于它的腎毒性和神經(jīng)毒性過強已被臨床棄用但它的衍化物肽多粘菌素()毒性低拮抗內(nèi)毒素作用較強，國外已用它固定在中空纖維的表面，制作血液透析用的血濾器(,),初步試用，有清除內(nèi)毒素的作用，國外即將批準用于臨床。表拮抗炎性介質(zhì)的制劑炎性介質(zhì)拮抗制劑腫瘤壞死因子單克隆抗腫瘤壞死因子抗體