難治性白血病治療

難治性白血病治療第1頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案足量治療2個(gè)療程無效的初治病例CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，在6個(gè)月內(nèi)首次復(fù)發(fā)在6個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)常規(guī)治療無效者再次或多次復(fù)發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在第2頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月難治性白血病的主要原因白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復(fù)化療誘導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細(xì)胞功能衰竭第3頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月難治性白血病的治療原則常用的方法使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量化療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑新的靶向治療藥物或生物治療第4頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導(dǎo)治療中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導(dǎo)治療二線藥物再誘導(dǎo)治療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）第5頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月二線治療方案FLAGCAGHAE第6頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月FLAG氟達(dá)拉濱（Flud）：

30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：

1-2g/m2，F(xiàn)lud用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF（惠爾血）：

150um，q12h,D0-5第7頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月CAG阿糖胞苷（Ara-c）：

10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：

20mg/d

，iv，D1-4G-CSF（惠爾血）：

150um，q12h,D1-14第8頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月HAE高三尖杉脂堿（H）：

3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：

100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：

100mg，D1-5第9頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月難治性患者再誘導(dǎo)治療后怎么辦？獲得CR者：生存期短、預(yù)后差未獲得CR者異基因造血干細(xì)胞移植是拯救這些白血病患者生命的唯一希望。第10頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植

治療難治性白血病第11頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月1990年度的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

?

Dr.Thomas（托馬斯）骨髓移植

1977年托馬斯報(bào)告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創(chuàng)了白血病治療的新紀(jì)元。

第12頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月骨髓移植作為一種治療手段70年代后期 西雅圖BMT中心對(duì)在第一次完全緩解期或早期復(fù)發(fā)的白血病患者進(jìn)行BMT，證實(shí)BMT可以顯著提高總體生存期。

80～90年代 許多中心應(yīng)用BMT治療各種難治性惡性疾病和非惡性疾病，除免疫缺陷疾病外，開始用于再障，然后使重型地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病得以治愈。第13頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月難治性AL的治療Allo-SCT是唯一可能治愈的方法傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為移植的時(shí)機(jī)應(yīng)選在完全緩解期進(jìn)行，或主張對(duì)復(fù)發(fā)的難治性白血病患者采用超強(qiáng)的移植預(yù)處理方案以最大限度的殺傷腫瘤細(xì)胞。傳統(tǒng)移植的預(yù)處理作用：

1.最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞，期望將腫瘤細(xì)胞清除

2.徹底的免疫清除確保供者細(xì)胞植入第14頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月殺傷腫瘤細(xì)胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關(guān)死亡率↑長期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復(fù)發(fā)率↑長期生存率？預(yù)處理方案第15頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統(tǒng)異基因造血干細(xì)胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第16頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

非清髓造血干細(xì)胞移植的理論基礎(chǔ)充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細(xì)胞植入,故可用減低劑量的預(yù)處理方案移植物和供者淋巴細(xì)胞輸注具有抗白血病效應(yīng),能夠逐步清除患者體內(nèi)微小殘留病變,使患者獲得長期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關(guān)死亡率，提高了患者的長期生存率。第17頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月NST治療未緩解期急性髓系白血病作者時(shí)間病例數(shù)預(yù)處理方案隨訪時(shí)間結(jié)果GurmanG.200113FLUATGBUAraC3m(0~20m)NR:3復(fù)發(fā):3DFS:7StelljesM.200525FLUTBI25.9m(3.7~61.2m)TMR:3復(fù)發(fā):16(<1年)DFS:6ClaxtonDF.200516FLUCTX8.6m(1.2~34.4m)NR:2復(fù)發(fā):6（<1年）GVHD死亡:3DFS:5第18頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Long-termSurvivalinRefractoryAcuteMyeloidLeukemiaAfterSequentialTreatmentWithChemotherapyandReduced-intensityConditioningfor

AllogeneicStemCellTransplantation.

－SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerRetal.

Blood.2006Aug1;108(3):1092-9.

第19頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月103例難治復(fù)發(fā)白血病，包括10例自體移植后復(fù)發(fā)，平均年齡51.8歲。預(yù)處理前控制白血病進(jìn)展

AraC20mg/m2/diH，<14d病例資料第20頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月fludarabine30mg/m2d–12

~–9Ara-C2g/m2d–12

~–9amsacrine100mg/m2d–12

~–9TBI4Gyd–5CTX40~

60

mg/kgd–4~–3ATG10~20mg/kgd

–4~–2預(yù)處理方案第21頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果3例早期死亡，6例未緩解＋30d55％T細(xì)胞完全供者嵌合，82％BM完全供者嵌合；＋90d全部完全供者嵌合。aGVHD：63％I~II48％III

~IV15％cGVHD：32.5%局限19例，廣泛5例第22頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月中位隨訪25月(3-68月)：

35(37%)復(fù)發(fā)，中位時(shí)間4月(1.3-26.6月)，存活46例，白血病死亡36例，其它并發(fā)癥死亡21例預(yù)計(jì)2年OS為40%，4年為32%2年EFS為37%,4年為30%.第23頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論非清髓異基因造血干細(xì)胞移植治療未緩解期白血病，由于移植相關(guān)死亡率的降低，其總體生存率較傳統(tǒng)移植有所提高。目前還沒有大樣本的對(duì)照研究證實(shí)。但是有一點(diǎn)是肯定的，非清髓移植使得很多沒有可能進(jìn)行傳統(tǒng)移植的患者獲得了治愈的機(jī)會(huì)。第24頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

非清髓異基因造血干細(xì)胞移植

拯救性治療難治性白血病附：上海市第一人民醫(yī)院血液科病例資料第25頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月病例資料2003.12～2008.640例AML23例（含CML急變2例，8例原發(fā)難治，其余復(fù)發(fā)難治，包括2例自體移植后復(fù)發(fā)）ALL17例（含CMLALL變2例，1例原發(fā)難治，其余為復(fù)發(fā)難治）第26頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月病例資料男22例，女18例年齡9～53歲，中位年齡33歲伴真菌感染17例，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病3例ECOG體能評(píng)分3-4分12例所有患者符合難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)后均已接受過1～2療程的正規(guī)化療未能緩解，移植時(shí)骨髓處于未緩解期。

第27頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA完全相合親緣供者13例(32.5%)半相合親緣供者10例(25%)無關(guān)供者17例全相合8(20%)1個(gè)位點(diǎn)不合5(12.5%)2或3個(gè)位點(diǎn)不合4(10%)供者來源第28頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

AML:氟達(dá)拉賓50mg×3～5d，馬利蘭8-12mg/kgTBI3Gy為主

Cytarabine(3-9g)oridarubicin(20～60mg)wasaddedtoconditioninginsomepatientswithheavyleukemiaburden(morethan50%ofblastinbonemarrow).

ALL:VP1615mg/kg×2dCTX50-60mg/kg×2dTBI6-8Gy為主預(yù)處理方案第29頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月CSA＋MMF±短程MTX無關(guān)供者或半相合移植者加用ATGGVHD預(yù)防第30頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月治療結(jié)果2例ALL患者在移植后21天內(nèi)死亡，不可評(píng)估。5例植入失敗，其中1例自身造血恢復(fù)（CML慢性期）1例STR-PCR檢測骨髓細(xì)胞完全供者植入第31頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月治療結(jié)果33/38(86.8%)例造血重建ANC>0.5×109/L的中位時(shí)間為＋13d（11～17d）PLT>20×109/L的中位時(shí)間為11d（0～93d)PCR-STR檢測，29(76.3%)例患者獲得完全供者嵌合，中位時(shí)間為＋21d（7～84d）。第32頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月治療結(jié)果早期治療相關(guān)死亡：9/40（23.1%）植入失敗5腦出血1感染1GVHD2急性GVHD19/33(57.6%)慢性GVHD8/24(33.3%)

第33頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月隨訪18～69月(中位48m)16例血液學(xué)復(fù)發(fā)(AML9例，ALL7例)，復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為3.5m，14例復(fù)發(fā)死亡，只有2例髓外復(fù)發(fā)帯瘤生存。非復(fù)發(fā)死亡4例（移植后2-4年），死亡原因?yàn)殚g質(zhì)性肺炎和廣泛性cGVHD。第34頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月隨訪18～69月(中位48m)目前生存者9例，無病生存7例2年總生存率AML39.1±10.2%ALL29.4±11.1%.

4年總生存率AML27.4±10.1%ALL7.4±6.9%.第35頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Figure1：Transplantationoutcomesforentirecohort.Thecumulative

non-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b),overallsurvival(c)andLeukemiafreesurvival(d)inalltransplants.

第36頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Figure2:Differentoutcomesoftransplantationbasedontypeofdiseases.The

cumulativeofnon-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b)andtheoverallsurvival(c),Leukemiafreesurvival(d)inAMLandALLpatients.

第37頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月第39頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)以氟達(dá)拉賓和TBI為基礎(chǔ)的減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植，能夠用于治療未緩解期難治性急性白血病。耐受性好，移植相關(guān)死亡率低，植入率較高，復(fù)發(fā)率可接受。同文獻(xiàn)報(bào)道相比，我們的結(jié)果達(dá)到完全供者嵌合的速度較快。ALL患者植入失敗、復(fù)發(fā)率均較高，預(yù)后較差。第40頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月RIC-HSCT治療難治性白血病治療時(shí)機(jī)和病例選擇預(yù)處理方案設(shè)計(jì)移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測移植物抗宿主病第41頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月治療時(shí)機(jī)追求完全緩解？還是“維持體能狀態(tài)”？第42頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點(diǎn)和免疫反應(yīng)的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細(xì)胞增殖性疾病一樣產(chǎn)生GVL效應(yīng)CML是對(duì)免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細(xì)胞回輸后10－12周出現(xiàn)。生長過快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對(duì)于腫瘤倍增時(shí)間短、腫瘤負(fù)荷高的患者療效較差。第43頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)處理方案CIBMTR的RIC標(biāo)準(zhǔn)：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物第44頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月常用RIC-HSCT預(yù)處理方案方案占總病例數(shù)的比例氟達(dá)拉賓±其他氟達(dá)拉賓/TBI±其他氟達(dá)拉賓/環(huán)磷酰胺