絡(luò)活喜從藥代動力學看絡(luò)活喜與其它的區(qū)別

絡(luò)活喜從藥代動力學看絡(luò)活喜與其它的區(qū)別第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容提要鈣拮抗劑的分代絡(luò)活喜的藥理學特征藥物蓄積問題T/P比值問題表觀分布容積,血漿蛋白結(jié)合率問題絡(luò)活喜不被透析清除的機制絡(luò)活喜藥物相互作用較少的機制絡(luò)活喜的鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗劑的分代第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗劑(CCB)的藥理學機制細胞內(nèi)的Ca2+有極其重要的生理功能:是重要的細胞內(nèi)第二信使，可調(diào)節(jié)細胞的反應(yīng)和活動，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、肌肉收縮、腺體分泌、血小板激活等活動，特別是對心血管的功能起到重要的作用。細胞的Ca2+超載”，可誘發(fā)高血壓、心律紊亂、動脈粥樣硬化、心肌脂氧化損傷。CCB可阻滯Ca2+進入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca2+的濃度，抑制Ca2+調(diào)節(jié)的細胞功能，產(chǎn)生心臟負性肌力、負性頻率、負性傳導(dǎo)、平滑肌松弛和對血小板凝集和釋放的抑制作用。二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位:鈣通道為鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的蛋白小孔，其選擇性地允許Ca2+及其他少數(shù)2價陽離子通過。鈣通道分為電壓依賴型通道(PDC)、電壓調(diào)控型通道(VOC)和受體激動型通道(ROC)。研究發(fā)現(xiàn)：二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位在鈣通道外側(cè)的膜孔蛋白(二氫吡啶類點位)和RDC的L型(二氫吡啶類敏感型)，部分藥兼有對N型有作用，使鈣通道免被激活或閘門不能打開，使開放的鈣通道數(shù)目減少，而相應(yīng)在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出鈣拮抗效應(yīng)。第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月1995年的CCB風波第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗劑的分代

類別 第一代 第二代

新活性成分 新活性成分

或新劑型二氫吡啶類 硝苯地平

硝苯地平

貝尼地平

絡(luò)活喜(動脈>心臟) 尼卡地平

SR/GITS

依拉地平

拉西地平

非洛地平ER

美尼地平

尼卡地平SR 尼伐地平

尼莫地平

尼索地平

尼群地平硫氮卓酮類

地爾硫卓

地爾硫卓SR (動脈=心臟)苯烷基胺

維拉帕米 維拉帕米SR(動脈<心臟) 加洛帕米縮略語:ER=緩釋;GITS=胃腸道治療系統(tǒng);SR=持續(xù)釋放第三代(特異性)Zanchetti,1997第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月二氫吡啶類鈣拮抗劑長效制劑的進展

類型 緩釋劑型

控釋劑型長作用藥物

藥物特點按一級速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放按零級速率，始終恒速釋放藥物半衰期長膜介導(dǎo)作用

代表藥物

硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片硝苯地平控釋片

氨氯地平拉西地平第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月緩釋片釋放示意圖常用技術(shù)：膜控釋、骨架控釋(不能掰開)主要吸收部位：小腸下段、結(jié)腸緩慢釋放，持續(xù)20小時以上第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月與硝苯地平控釋片比較UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9絡(luò)活喜5mg硝苯地平控釋片60mg氨氯地平血藥濃度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血藥濃度服藥后的時間(小時)第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程以硝苯地平為模板及對照藥物進行分子構(gòu)造的改良找出比硝苯地平更親水、更長效、生物利用度更高的新型CCB類藥物12(CH2)nRCH3OOCCH3N

HCOOC2H5OX優(yōu)化之旅Step1ArrowsmithJetal,JMedChem,1985第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985檢測40種化合物絡(luò)活喜勝出優(yōu)化之旅Step2良好的親脂、親水性近100%的生物利用度30小時的半衰期理想的血流動力學反應(yīng):起效和緩、療效持久

第17號化合物:絡(luò)活喜以硝苯地平作為模板和對照第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負電荷的細胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。絡(luò)活喜?的作用機制與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜的藥理學特征第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物蓄積問題第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月什么情況下才會有蓄積發(fā)生?蓄積:進入>排出穩(wěn)態(tài):進入=排出藥物的消除能力在飽和限以下:等比消除t1/2=48h,每天消除30%,17mg0.3=5mg體內(nèi)藥量<17mg時,消除<5mg,階段性蓄積藥物的消除能力在飽和限以上:等量消除如嚴重肝功能障礙,每天最大消除3mg,則持續(xù)蓄積第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月氨氯地平每日一次會出現(xiàn)藥物蓄積嗎?該藥物在單位時間以恒比消除半衰期=35-50h(~48h)每個半衰期(2天)消除體內(nèi)藥量的50%每天(0.5個半衰期)消除體內(nèi)藥量的30%5mg3.5mg8.5mg5mg5mg-1.5mg6.0mg-2.6mg第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物蓄積小結(jié)藥物最終是否發(fā)生蓄積與半衰期、劑量、給藥次數(shù)無關(guān)所有藥物在達到穩(wěn)態(tài)濃度前均有一個“蓄積期”，其長短恒為5個半衰期每日劑量的大小正是依據(jù)最終穩(wěn)態(tài)濃度而設(shè)計的,因此在蓄積期內(nèi)藥效逐漸增強至最大，而不會出現(xiàn)“過量中毒”第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2.T/P比值問題第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜降壓治療特點

高質(zhì)量降壓強效平穩(wěn)持久有效控制晨峰血壓聯(lián)合降壓的理想選擇第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月降壓T/P比率的測定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰劑峰降壓值給藥降壓藥物(穩(wěn)態(tài))給藥谷降壓值時間（小時）參考文獻：MeredithandElliott,1994.血壓下降幅度第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月降壓T/P比率的意義T/P比率反映藥物降壓作用的穩(wěn)定性與持續(xù)性。高T/P比率表明藥物的降壓作用在給藥間期內(nèi)波動小。T/P比率低于50%的藥物應(yīng)每天多次給藥，而比率為50-66％或更高者可以每天一次給藥。第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月T/P比值小結(jié)T/P比值計算方法多，F(xiàn)DA也沒有提出那種方法更為準確，因此將不同方法計算的T/P比值進行比較意義不大。T/P比值的作用僅僅能作為判斷一個藥物是否為長效（24h）藥物。T/P比值高低不代表一個藥物減少心腦血管事件的差異，應(yīng)更多關(guān)注結(jié)果——事件。降壓T/P可以>100%嗎？根據(jù)降壓T/P的定義，峰效應(yīng)值應(yīng)大于谷效應(yīng)值，故降壓T/P>100%是不合理的。然而，實際計算時可發(fā)生>100%的情況，可能由于藥物無效應(yīng)或者藥物持續(xù)作用時間較長，大多數(shù)無效患者降壓T/P接近或超過100%。第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月3.藥物的表觀分布容積及

血漿蛋白結(jié)合率問題第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月單次口服給藥后的血漿藥-時曲線CmaxTmaxT1/2第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月表觀分布容積

（ApparentvolumeofdistributionVd）

定義：表觀分布容積是t時體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值

意義：

1、體內(nèi)藥物按血漿中同樣濃度分布時所需的體液總?cè)莘e，并不代表具體的生理空間

2、推測藥物在體液中分布的廣泛程度和組織對藥物的攝取量第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

Vd的數(shù)值:可用于了解藥物在體內(nèi)的分布情況：5L：血液容量；10-20L：細胞外液容量；40L：細胞內(nèi)、外液容量（全身體液）；>100L：藥物集中分布于某一器官。

Vd的單位:可用L或L/kg(體重)表示。如:

華法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,說明藥物主要在血中。地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,為該藥親組織性的表現(xiàn)。表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)注:普通成人體重60kg,總體液36L,血漿2.5L,組織間液約8L，細胞內(nèi)液約25L第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月血漿蛋白結(jié)合率

（Plasmaproteincombinationrate）系指藥物在血漿內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的比率。在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中常同時存在結(jié)合型與游離型。只有游離型藥物才具有藥物活性。藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小影響藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運與分布結(jié)合型藥物與游離型藥物處于動態(tài)平衡之中.蛋白結(jié)合率高的藥物(>90%)，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時間較長。第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月三種長效CCB血漿蛋白結(jié)合率苯磺酸氨氯地平-97.5%硝苯地平控釋片-95%非洛地平緩釋片-99%來自三種CCB的中國說明書均較高第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月A.絡(luò)活喜不被透析清除的機制第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月血液透析時對于藥物劑量影響透析是治療終末期腎病的有效方法之一.它在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時,也清除了部分藥物,所以透析病人需校正藥物的用量以維持有效的血藥濃度.在某些情況下,透析也用于清除體內(nèi)過多的藥物或毒物.血液透析是最常用的透析技術(shù),它使血液在體外通過數(shù)百根具有很大面積的纖維半透膜,和流動相反方向的透析液進行交換,在2～4小時內(nèi)便可完成清除體內(nèi)代謝廢物.腹膜透析是利用人體腹膜，以進行血液凈化的一種治療方式.

透析時影響藥物清除率的決定因素:藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小,即血漿蛋白結(jié)合率藥物在體內(nèi)分布情況,即表觀分布容積藥物分子量:

氨氯地平567.1;硝苯地平346.34;非洛地平384.25;均為小分子氨氯地平不被透析清除根本原因:氨氯地平:組織分布容積最高的CCB,Vd高達21L/Kg氨氯地平:血漿蛋白結(jié)合率高達97.5%第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月透析患者使用CCB：

氨氯地平不被透析清除血液透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量5.940.1201234567同期血藥濃度同期透析液藥物濃度氨氯地平藥物濃度(ng/ml)G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295

血液透析的高血壓患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。第15天時同時測量氨氯地平的血藥濃度和透析液藥物濃度，透析液中的氨氯地平藥物濃度僅為血藥濃度的2.33%。研究得出結(jié)論：氨氯地平不能被透析清除。進行血液透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量.第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月B.絡(luò)活喜藥物相互作用較少的機制

第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用

（Druginterations）指兩種或兩種以上的藥物同時服用時所發(fā)生的藥效變化,即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用。藥物的吸收和相互作用藥物的分布和相互作用藥物的代謝和相互作用藥物的排泄和相互作用第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月影響藥物肝臟代謝速率的因素體內(nèi)藥物經(jīng)肝臟代謝清除的快慢取決于兩個速率:一是藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率;二是在肝內(nèi)的代謝速率。藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率

-與分布容積呈反比:在肝內(nèi)的代謝速率-與代謝酶活性呈正比:限速因素不同:絡(luò)活喜:組織親和力高、分布容積大的藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢,肝內(nèi)藥量遠低于使酶活性飽和的藥量,因此消除的限速因素主要是轉(zhuǎn)運;拜新同:而分布容積小的藥物血中濃度高,肝內(nèi)藥量高,受肝酶活性影響大,因此消除的限速因素主要是酶活性。具體表現(xiàn)為:

肝臟代謝的“首過效應(yīng)”當肝酶活性被誘導(dǎo)或抑制時,對拜新同消除的影響遠大于對絡(luò)活喜消除的影響。湯松陵,藥師周刊電子報,1520期2007-4-30至2007-5-06方寧遠等中國老年學雜志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,絡(luò)活喜說明書第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月首過效應(yīng)

（FirstPassEffect）又稱“第一關(guān)卡效應(yīng)”:所有口服藥物在胃腸道吸收后，都經(jīng)門靜脈到達肝臟，有些藥物在通過粘膜及肝臟時極易代謝滅活，在第一次通過肝臟時大部分被破壞，進入血液循環(huán)的有效藥量明顯減少，藥效降低，影響藥物生物利用度及半衰期,這種現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)。即藥物被胃腸道吸收后未到達全身循環(huán)之前即被代謝的現(xiàn)象。CCB主要由肝臟的細胞色素P-450中的CYP3A4代謝，并且有不同程度上的首過效應(yīng):硝苯地平、非洛地平等的肝首過效應(yīng)較為顯著;硝苯地平口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于“首過效應(yīng)”造成它的生物利用度低(34-43%),半衰期短(2-3小時);非洛地平口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于顯著的“首過效應(yīng)”造成它的生物利用度低(20%),半衰期短(11-16小時);氨氯地平口服缺乏廣泛的首過效應(yīng),因此生物利用度高(64-80%),半衰期長(35-50小時).湯松陵,藥師周刊電子報,1520期2007-4-30至2007-5-06方寧遠等中國老年學雜志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,絡(luò)活喜說明書第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月苯磺酸氨氯地平藥代動力學優(yōu)勢血藥濃度達峰時間(小時)血漿半衰期(小時)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平

-普通片0.5234-43-緩釋片2734-43-控釋片62-334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

絡(luò)活喜:

組織親和力高表觀分布容積大藥物組織中濃度高受藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢影響大無首過效應(yīng)生物利用度高(64-80%),半衰期長(35-50小時)受CYP3A4酶活性誘導(dǎo)劑或抑制劑影響小小結(jié)

拜新同:

組織親和力低表觀分布容積小藥物血漿中濃度高受肝酶活性影響大肝首過效應(yīng)較為顯著生物利用度低(34-43%)半衰期短(2-3小時)受CYP3A4酶活性誘導(dǎo)劑或抑制劑影響大第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜?:鈣通道阻滯劑以外的

血管生物學作用第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜?:

鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用獨特的理化特性使氨氯地平具有高度親細胞膜結(jié)合能力,而且具有抗氧化作用:

生理pH水平下氨氯地平帶正電荷極性,且具有高度親脂性氨氯地平濃集于細胞膜,與靶受體結(jié)合充分干擾低密度脂蛋白聚集逆轉(zhuǎn)膽固醇對于膜結(jié)構(gòu)和功能的不良影響抑制膽固醇對于細胞膜和脂蛋白顆粒的氧化損傷抑制泡沫細胞形成調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞NO生成與釋放,保護、恢復(fù)內(nèi)皮功能右旋氨氯地平能夠激活內(nèi)皮NO合成酶,促進NO生成與釋放右旋氨氯地平通過其抗氧化特性延長NO半衰期,促進NO功能抑制血管平滑肌細胞增生、遷移，

減少基質(zhì)形成、減輕動脈粥樣硬化影響細胞內(nèi)鈣信號傳導(dǎo),NO反應(yīng)系統(tǒng),基質(zhì)金屬蛋白酶功能等WangR&JiangWChineseJClinRehab2006第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜?:L-鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用氨氯地平功能抑制SMC增生遷移保護內(nèi)皮細胞影響基質(zhì)代謝促進內(nèi)皮NO功能抗膽固醇氧化作用抑制膽固醇對膜結(jié)構(gòu)和功能的影響MasonRPAtherosclerosis2002第40頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絡(luò)活喜和硝苯地平控釋片治療6個月心率的變化升高1.6次/分P<0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535第41頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535絡(luò)活喜同時作用于N-型Ca2+通道，顯著改善左室肥厚