藥理學(xué)-鎮(zhèn)痛藥

第十六章鎮(zhèn)痛藥主講：張曉一

疼痛是機(jī)體受到傷害性刺激后發(fā)生的一種保護(hù)性反應(yīng),常伴有不愉快的情緒反應(yīng)，可導(dǎo)致失眠、生理功能紊亂甚至休克。

疼痛分類：軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛

劇痛：尖銳且定位清楚的刺痛：中樞性鎮(zhèn)痛藥鈍痛：定位不清伴有燒灼感：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎概念鎮(zhèn)痛藥的分類阿片生物堿類：嗎啡、可待因、罌粟堿等人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等其他類鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、布桂嗪、羅通定嗎啡morphineMorphine是德國藥師Serturner1806從opium中分離出來的；opium“漿汁”，Morphine“睡夢之神”從opium又提取甲基嗎啡、罌粟堿1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現(xiàn)成為當(dāng)今世界最主要的非法濫用（drugabuse）

特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用的高效性和高度選擇性左旋體才有鎮(zhèn)痛作用有特異性拮抗劑：納洛酮一、構(gòu)效關(guān)系：菲類生物堿嗎啡及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物嗎啡可待因稀丙嗎啡納洛酮3617-OH-OH-CH3-OCH3-CH3-OH-OH-OH-CH2CH=CH2-OH=O-CH2CH=CH2二、體內(nèi)過程吸收：首過效應(yīng)強(qiáng)，皮下注射分布：1/3與血漿蛋白結(jié)合，廣，少量透過血腦屏障代謝：肝，嗎啡－６－葡萄糖醛酸排泄：腎注意：可透過胎盤屏障三、作用機(jī)制

內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)1962年，鄒剛發(fā)現(xiàn)嗎啡作用部位1973年，提出并證實(shí)阿片受體1974年，受體分離，找到其拮抗藥腦內(nèi)存在相應(yīng)的內(nèi)源性配體,發(fā)現(xiàn)腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等機(jī)制：與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用腦啡肽神經(jīng)元內(nèi)源性阿片肽（+）感覺神經(jīng)元突觸前、后膜的阿片受體GiAC減少Ca2+內(nèi)流突觸前膜遞質(zhì)釋放減少（谷氨酸、P物質(zhì)）阻斷痛覺信號傳入中樞促K+外流突觸后膜超極化鎮(zhèn)痛嗎啡阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)受體μδκ鎮(zhèn)痛1.脊髓以上水平+*++2.脊髓水平+

+*

+*呼吸抑制+±±縮瞳+

-

+止咳 +

--鎮(zhèn)靜（欣快）

+-焦慮，煩燥不安胃腸活動+

+±免疫抑制 +

--注：+有作用，—無作用；±可疑；*主要部位四、嗎啡morphine藥理作用

（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛：強(qiáng)大，對各種疼痛有效脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管鎮(zhèn)靜：消除緊張/恐懼/焦慮邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核鎮(zhèn)咳：抑制咳嗽反射/孤束核阿片受體呼吸抑制

催吐：延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ縮瞳：中腦蓋前核中毒指標(biāo)：針尖樣瞳孔2.興奮1.抑制作用抑制呼吸

小劑量：呼吸變慢而深大劑量：呼吸慢而淺，致死主因機(jī)理：作用于腦干阿片受體，降低中樞對CO2的敏感性，抑制延髓腦橋呼吸調(diào)整中樞搶救：人工呼吸、給氧；拮抗藥納洛酮

興奮胃腸道平滑肌和括約肌腸管張力↑，胃腸蠕動↓→便秘；興奮膽囊括約肌→膽囊壓力↑→膽絞痛興奮膀胱括約肌→尿潴留大劑量興奮支氣管平滑肌→誘發(fā)/加重哮喘（二）興奮平滑肌擴(kuò)張血管：體位性低血壓顱內(nèi)血管擴(kuò)張：顱內(nèi)壓機(jī)理：

①促組胺釋放②降低中樞交感張力③抑制呼吸，升高體內(nèi)CO2嗎啡對心肌缺血性損傷有保護(hù)作用（四）免疫系統(tǒng)（三）心血管系統(tǒng)五、臨床應(yīng)用

1.鎮(zhèn)痛：嚴(yán)重的創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等及晚期癌痛內(nèi)臟絞痛如膽絞痛、腎絞痛等，需與解痙藥合用心梗引起的疼痛，血壓不低可使用2.心源性哮喘：

機(jī)制：①擴(kuò)血管，降低外周阻力②鎮(zhèn)靜，消除患者緊張情緒，降低氧耗③抑制呼吸，降低中樞對CO2的敏感性，緩解急促的淺表呼吸注意：休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用3.止瀉：急慢性消耗性腹瀉細(xì)菌感染者同時應(yīng)用抗生素六、不良反應(yīng)

1.治療量嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、呼吸抑制2.過量呼吸極度抑制，瞳孔極度縮小、昏迷、死亡３.耐受性和依賴性禁忌癥：支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷及分娩止痛等

可待因codeine甲基嗎啡作用：鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4，鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕用途：中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛

注意：可致依賴性哌替啶（度冷丁dolantin）藥理作用與嗎啡相似且弱臨床應(yīng)用（1）鎮(zhèn)痛：替代嗎啡（2）麻醉前給藥和人工冬眠（3）心源性哮喘（4）不用于止咳、止瀉芬太尼（fentanyl）鎮(zhèn)痛作用=100嗎啡芬太尼+氟哌利多：神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)美沙酮（methadone）

口服與注射同樣有效；作用與嗎啡相似，主要是μ受體激動藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛；其耐受性、依賴性產(chǎn)生較慢且易于治療臨床常用于脫毒噴他佐辛pentazocine，鎮(zhèn)痛新阿片受體的部分激動藥，激動κ、σ受體，拮抗μ受體，故不易產(chǎn)生藥物依賴性；藥理作用與嗎啡相似而較弱；對心血管作用與嗎啡不同，大劑量可使心率加快，血