大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類

1大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抗生素是一組由2個脫氧糖分子與一個含14~16個碳原子大脂肪族內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成的具有相似抗菌作用的一類化合物。38.2大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物：

14環(huán)：紅霉素(erythromycin)克拉霉素(clarithromycin，甲紅霉素)羅紅霉素(roxithromycin)15環(huán)：阿奇霉素(azithromycin)16環(huán)：乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)麥迪霉素(midecamycin)吉他霉素(kitasamycin，柱晶白霉素)交沙霉素(josamycin)

【抗菌作用】抑菌劑，高濃度殺菌抗多數(shù)革蘭陽性菌作用強對部分革蘭陰性菌有作用對支原體、衣原體、軍團菌以及彎曲菌有效。紅霉素

氯霉素

克林霉素PAPAPA轉(zhuǎn)位酶大環(huán)內(nèi)酯類(50S)轉(zhuǎn)肽酶【抗菌機制】與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶作用及mRNA移位阻止肽鏈延長，終止蛋白質(zhì)合成。50S30S【臨床應(yīng)用】

1.耐青霉素的革蘭陽性球菌（尤其是金葡菌）感染和青霉素過敏者；

2.是軍團菌肺炎、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲菌所致的腸炎或敗血癥、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎或嬰兒肺炎的首選藥。

紅霉素（erythromycin）1958

不耐酸，口服易被胃酸破壞，吸收較少?？诜栌媚c溶片或脂類制劑（琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素腸溶片）。體內(nèi)分布廣泛，但不易透過血腦屏障?！倔w內(nèi)過程】【不良反應(yīng)】局部刺激胃腸反應(yīng)，靜脈滴注濃度不應(yīng)超過0.1%，速度應(yīng)緩慢，否則易發(fā)生血栓性靜脈炎。肝損害耳毒性每日劑量大于4易發(fā)生，損害耳蝸。心臟損害靜脈滴注過快時易發(fā)生過敏反應(yīng)藥熱、皮疹羅紅霉素（roxithromycin)對胃酸較穩(wěn)定，口服生物利用度高。組織滲透性好半衰期長，11h體內(nèi)抗菌活性強于紅霉素

克拉霉素（clarithromycin)抗菌作用強于紅霉素對肺炎鏈球菌，嗜肺軍團菌，流感嗜血桿菌以及麻風(fēng)分支桿菌均有殺傷作用對胃酸穩(wěn)定，組織濃度高，尤其是肺和扁桃體半衰期4.7h阿奇霉素(azithromycin)耐酸，口服吸收快，組織分布濃度高且下降緩慢，組織半衰期長，為68-76h，每日僅需給藥一次?？咕V廣，對某些細(xì)菌有殺菌作用，對革蘭陰性菌作用強于紅霉素，對肺炎支原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強者。不良反應(yīng)輕，肝功能不全者慎用。是一類由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素1138.3氨基糖苷類抗生素

(aminoglycosides)

代表藥物：

天然：

鏈霉素卡那霉素妥布霉素－鏈霉菌大觀霉素新霉素慶大霉素西索米星小諾霉素－小單孢菌阿司米星半合成：阿米卡星（丁胺卡那霉素）地貝卡星奈替米星依替米星氨基糖苷類的共性【抗菌作用】為殺菌劑抗菌譜靜止期殺菌劑，殺菌速率和殺菌時程呈濃度依賴性對各種需氧革蘭陰性桿菌有強大抗菌活性對革蘭陰性球菌作用較差對各組鏈球菌及耐青霉素的金葡菌作用強結(jié)核分枝桿菌對鏈霉素敏感對腸球菌和厭氧菌不敏感PAPAPA氨基糖苷類(30S,A)抑制70S始動復(fù)合物的形成合成異常的、無功能的蛋白質(zhì)PADecoding合成的肽鏈不能釋放核糖體循環(huán)利用受阻【作用機制】15耐藥性（bacterialresistance）產(chǎn)生鈍化酶

乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞膜通透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運功能的異常修飾抗生素靶位蛋白【耐藥性】1.產(chǎn)生鈍化酶

乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶2.細(xì)胞膜通透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運功能的異常3.修飾抗生素靶位蛋白【體內(nèi)過程】口服不吸收，肌內(nèi)注射吸收迅速完全；腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)淋巴液濃度高且該部位半衰期極長；可通過胎盤屏障進入胎兒血漿和羊水不能通過血腦屏障體內(nèi)不被代謝，90%以原形腎臟排出，尿濃度高。【臨床應(yīng)用】治療需氧革蘭陰性桿菌所致的感染:呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、燒傷或創(chuàng)傷感染及骨關(guān)節(jié)感染【不良反應(yīng)】耳毒性：前庭功能障礙－新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素耳蝸聽神經(jīng)損傷－新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素

我國７歲以下的聾兒中，超過３０％是由藥物毒副作用導(dǎo)致的耳聾，導(dǎo)致耳聾的藥物主要氨基甙類抗生素，主要代表就是鏈霉素，慶大霉素和小諾霉素；非氨基甙類抗生素，代表藥物就是潔霉素和紅霉素。常用的10種耳毒性藥物：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、紅霉素、氯霉素、鹽酸萬古霉素、阿司匹林、奎寧、速尿。

發(fā)生機制：可能與氨基糖苷類在內(nèi)耳淋巴液中的蓄積有關(guān)。預(yù)防：注意早期中毒癥狀：耳鳴，眩暈老年患者和腎功能減退易發(fā)生避免與其他具有耳毒性的藥物合用，如呋塞米，【不良反應(yīng)】2.腎損害：新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素發(fā)生機制：氨基糖苷類在腎皮質(zhì)內(nèi)濃度高，損害腎臟近曲小管上皮細(xì)胞預(yù)防：1）老年患者敏感2）避免與其他具有腎毒性的藥物合用，如多黏菌素類，兩性霉素B和萬古霉素

【不良反應(yīng)】3.神經(jīng)肌肉阻斷作用：大劑量應(yīng)用阻斷神經(jīng)肌肉接頭。妥布霉素最強。發(fā)生機制：氨基糖苷類與突觸前膜的“鈣離子結(jié)合部位”結(jié)合，抑制乙酰膽堿釋放，并降低突觸后膜終板對乙酰膽堿去極化的敏感性。

治療：鈣劑或新斯的明4.過敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、過敏性休克

氨基糖苷類藥物引起的過敏性休克搶救：

首選靜脈注射葡萄糖酸鈣

氨基糖苷類常用藥物鏈霉素(streptomycin)1944對結(jié)核桿菌作用最強，為一線抗結(jié)核藥2.鼠疫和兔熱病的首選藥3.腸球菌和草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎：青霉素+鏈霉素4.不良反應(yīng)：耳毒性，過敏性休克慶大霉素(gentamicin)1969治療需氧G－桿菌感染的主要藥物對銅綠假單胞菌亦有較好的抗菌作用最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腎毒性；偶見過敏反應(yīng)妥布霉素（tobramycin)對銅綠假單胞菌的抗菌活性是慶大霉素的2-4倍。目前主要用于治療銅綠假單胞菌感染，與羧芐西林合用有協(xié)同作用。阿米卡星（amikacin），丁胺卡那霉素

抗菌譜最廣，對許多腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生的鈍化酶較穩(wěn)定。治療耐慶大霉素或妥布霉素的G-桿菌的感染與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用阿貝卡星，異帕米星，奈替米星特點：對鈍化酶穩(wěn)定新霉素局部應(yīng)用于皮膚或其他部位的表淺感染大觀霉素對淋病奈瑟菌具有高度抗菌活性，用于無并發(fā)癥的淋病38.4四環(huán)素類抗生素天然：四環(huán)素(tetracycline)土霉素(tetramycine,氧四環(huán)素)金霉素(chlortetracycline，氯四環(huán)素)地美環(huán)素(demeclocycline，去甲金霉素)半合成：美他環(huán)素(metacycline，甲烯土霉素)、

多西環(huán)素(doxycycline，強力霉素，脫氧土霉素）米諾環(huán)素(minocycline，二甲胺四環(huán)素)【抗菌作用】為快速抑菌劑，廣譜抗菌藥對G＋菌的抗菌活性強于G－菌對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體有良好效果對某些原蟲有效1.與敏感菌核蛋白體30s亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動復(fù)合物的形成，并阻止氨基酰tRNA進入A位，抑制肽鏈延長和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成2.細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加PAPA四環(huán)素(30S,A)【作用機制】【體內(nèi)過程】口服部分吸收,受乳制品和二價和三價陽離子的影響，與藥物形成絡(luò)合物影響吸收組織分布廣泛，藥物濃集于骨，牙齒，肝和生長旺盛的組織

肝臟代謝，腎排出，有腸肝循環(huán)

【臨床應(yīng)用】20世紀(jì)50年代開始

立克次體感染：斑疹傷寒、立克次體病、恙蟲病等，四環(huán)素類均可作為首選藥物。2.衣原體感染：鸚鵡熱衣原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體，多西環(huán)素為首選藥物3.支原體感染：肺炎支原體、溶脲脲原體。4.螺旋體感染：梅毒螺旋體、博氏疏螺旋體、回歸熱螺旋體，多西環(huán)素是首選藥物。5.細(xì)菌性感染：霍亂弧菌引起的霍亂、布魯菌引起的布魯菌病，四環(huán)素類列為首選?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)

二重感染：如偽膜性腸炎對牙齒和骨骼發(fā)育的影響

與新形成的骨和牙中所沉積的鈣結(jié)合，抑制骨的發(fā)育，造成牙齒黃染和釉質(zhì)發(fā)育不全?？股亻L期應(yīng)用，使人體內(nèi)的正常菌群發(fā)生變化，敏感菌被抑制，耐藥菌和真菌乘機繁殖，造成新的感染，又叫菌群交替癥。禁忌證：肝腎功能不全患者、孕婦、哺乳期婦女及7歲以下兒童。

【不良反應(yīng)】多西環(huán)素（doxycycline），脫氧土霉素，強力霉素抗菌活性比四環(huán)素強2-10倍耐藥菌株少口服生物利用度高，腦脊液中濃度也較高半衰期約16-18h可用于腎功能損害患者38.5氯霉素（chloramphenicol)

1949

【抗菌作用】廣譜抗生素，速效抑菌藥，高濃度時有殺菌作用?？笹－菌作用大于G＋菌，特別是傷寒沙門菌、流感嗜血桿菌。對厭氧菌以及支原體、立克次體、沙眼衣原體、肺炎衣原體、螺旋體等有效。PAPAPeptidyltransferase氯霉素(50S)【作用機制】與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。

【體內(nèi)過程】微粒制劑口服后吸收迅速而完全分布廣泛，易透過血腦屏障，胎盤屏障及血眼屏障肝藥酶抑制劑，在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物【臨床應(yīng)用】傷寒和副傷寒?？诜o藥立克次體感染細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫局部應(yīng)用細(xì)菌性眼部感染厭氧菌引起腹腔膿腫、腸穿孔后腹膜炎及盆腔炎【不良反應(yīng)】抑制骨髓造血功能：

1）可逆性抑制骨髓造血功能

2）再生障礙性貧血2.灰嬰綜合征：

肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性不足及腎排泄能力低下造成蓄積中毒。主要發(fā)生在早產(chǎn)兒、新生兒。腹脹、嘔吐、進行性蒼白、微循環(huán)障礙、呼吸淺表。死亡率40%。3.其他二重感染、胃腸道反應(yīng)等。38.6

其他抗生素林可霉素和克林霉素萬古霉素類多粘菌素類桿菌肽類林可霉素(lincomycine)，潔霉素

克林霉素(clindamycin)，氯潔霉素對G+菌具有較強的抗菌作用對G-需氧菌作用弱，G-厭氧菌作用良好抗菌機制為與核蛋白體50S亞基結(jié)合，阻滯蛋白質(zhì)肽鏈的延伸體內(nèi)分布廣，能滲入各種組織及體液，尤其是骨和關(guān)節(jié)臨床應(yīng)用用于對青霉素?zé)o效或?qū)η嗝顾剡^敏的G+球菌感染急慢性金黃色葡萄球菌性骨髓炎用于厭氧G-菌感染不良反應(yīng)：

偽膜性腸炎（難辨梭菌感染）治療：萬古霉素或甲硝唑?qū)+菌包括抗青霉素的金黃色葡萄球菌有較強的殺菌作用，對G-菌無效一般不易產(chǎn)生耐藥性抗菌機制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成僅用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染，或?qū)?nèi)酰胺類過敏的嚴(yán)重葡萄球菌感染口服治療偽膜性腸炎萬古霉素（vacomycin）多黏菌素類（polymyxins）僅對大多數(shù)G-桿菌有強大的殺滅作用，特別是銅綠假單胞菌抗菌機制：作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，多黏菌素中帶正電荷的游離氨基與細(xì)菌細(xì)胞膜磷脂帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，使膜的通透性受到破壞，導(dǎo)致菌體內(nèi)一些重要成分外漏而死亡。主要用于對其他抗生素耐藥而難于控制的銅綠假單胞菌的感染。腎毒性桿菌肽（bacitracin)對G+菌和腦膜炎奈瑟菌有較強的抗菌作用主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成一般僅局部應(yīng)用于皮膚，口腔，咽喉和眼的淺部G+菌感染1.下列關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素描述錯誤的是

A.抗菌譜相似

B.在堿性環(huán)境中抗菌作用減弱

C.在酸性環(huán)境中抗菌作用減弱

D.與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

E.本類藥物間有不完全交叉耐藥2.對肺炎支原體作用最強的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是

A.羅紅霉素B.吉他霉素C.交沙霉素D.阿奇霉素E.

紅霉素1.關(guān)于氨基糖苷類的共同點，下列哪個是錯誤的A.對G－桿菌有突出的抗菌作用B.屬于殺菌性抗生