環(huán)氧乙烷滅菌

環(huán)氧乙烷滅菌第1頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內容滅菌概念滅菌方法簡介EO滅菌基礎ENISO11135-1標準介紹EO滅菌常見問題EO滅菌相關標準第2頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念第3頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌消滅/殺滅微生物危害人類健康干擾測試工作醫(yī)療器械藥品食品與微生物實驗相關的器具、工具、設備、物料等無菌希望無菌狀態(tài)無菌保證水品（SAL）細菌、真菌、病毒、原生生物等滅菌概念滅菌實質上就是通過一定方法，將對象物的微生物污染殺滅至要求水平的過程。第4頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念無菌Sterile無菌狀態(tài)Sterility無菌保證水平Sterilityassurancelevel（SAL）滅菌Sterilization注：上述定義見“ENISO11135-1：2007”第5頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念無菌Sterile無存活微生物。無菌狀態(tài)Sterility無存活微生物的狀態(tài)（注：實踐中無法證實沒有微生物存在的這種絕對說法）無菌保證水平Sterilityassurancelevel（SAL）滅菌后，在單位產品上檢出存活微生物的概率（注：SAL為定量值，通常為10-6或10-3.）第6頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念滅菌Sterilization已確認的使產品無存活微生物的過程。（注：滅菌過程中，微生物的死亡規(guī)律用指數(shù)函數(shù)表示，因此，任何單件產品上微生物的存在可用概率表示；概率可減少到最低，但不可能為零。）消毒disinfection消毒是指將傳播媒介上病原微生物清除或殺滅，使其達到無公害的要求，并非殺死所有的微生物，包括芽孢。滅菌是指將傳播媒介上所有微生物全部清除或殺滅，特別是抵抗力最強的細菌芽孢。第7頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月指數(shù)函數(shù)：一般地，形如y=a^x(a>0且a≠1)(x∈R)的函數(shù)叫做指數(shù)函數(shù)。第8頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

滅菌函數(shù)Nt——滅菌后微生物數(shù)量；N0——初始微生物數(shù)量k——常數(shù)系數(shù)t——作用時間第9頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

第10頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念D值/D10值在設定條件下，滅活90%測試微生物所需的時間或輻射劑量。Dvalue/D10value微生物數(shù)量降低90%微生物數(shù)量降低1lg第12頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇第13頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌消滅/殺滅微生物有機生命體特點細菌、真菌、病毒、原生生物等細胞結構（細胞膜、細胞質、細胞核）水、蛋白質、核酸、脂類破壞熱射線化學試劑…第14頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇化學滅菌輻照滅菌干熱滅菌濕熱滅菌…EO:EthyleneOxideγ-ray輻射高溫干燥箱蒸汽滅菌…第15頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇滅菌原理EO可以與蛋白質上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質失去反應基因，阻礙蛋白質的正?；瘜W反應和新陳代謝，從而導致微生物死亡γ射線能使物質氧化或產生自由基(OH·H)再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打斷氫鍵、使雙鍵氧化、破壞環(huán)狀結構或使某些分子聚合等方式，破壞和改變生物大分子的結構，從而抑制或殺死微生物。熱力滅菌的原理是：加熱可破壞蛋白質和核酸中的氫鍵，故導致核酸破壞，蛋白質變性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。第16頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇常見滅菌方法的比較第17頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇產品相關因素環(huán)境相關經濟因素材料結構包裝醫(yī)院工廠實驗室成本第18頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌基礎第19頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月SAL=10-6產品材料、結構經濟、環(huán)境EO滅菌機料法環(huán)測人知識經驗技能滅菌器滅菌劑滅菌工藝滅菌影響因素過程監(jiān)測及產品放行第20頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌器EN1422:1997+A1:2009Sterilizersformedicalpurposes-Ethyleneoxidesterilizers-RequirementsandtestmethodsYY0503-2005（NEQEN1422:1997）環(huán)氧乙烷滅菌器通常的我們區(qū)分兩種滅菌器A類滅菌器和B類滅菌器第21頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌器A類B類可編程滅菌工藝預置適用于工業(yè)生產適用于高值、復雜產品小批量滅菌或醫(yī)院使用具有多種功能柜體（預熱、滅菌、解析）所有過程在同一柜體完成柜體體積較大尺寸限定（體積通常小于1立方）滅菌周期長滅菌周期短滅菌劑為高濃度ETO氣體（通常大于80%）滅菌劑為低濃度ETO氣體（通常低于20%）正常氣壓或負壓滅菌滅菌壓力較高（最高可達500kPa）第22頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑HHHCCHO品名別名其他分子式環(huán)氧乙烷氧化乙烯ETO或EOC2H4OEpoxyethaneEthyleneoxide制作：乙烯在催化劑作用下，通過直接氧化過程制得，純度達99.9%第23頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑EO氣體物理性質化學性質生物化學性質人體毒性第24頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑生物化學性質活潑EO可以與蛋白質上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質失去反應基因，阻礙蛋白質的正?；瘜W反應和新陳代謝，從而導致微生物死亡。HHHCCHO蛋白質COOHNH2SHOH蛋白質COOH-CH2CH2OHNH-CH2CH2OHS-CH2CH2OHO-CH2CH2OH﹢烷基化作用（或稱：羥化）：針對各種物質/部位，反應完全不可逆。作為殺菌劑，EO可與細菌蛋白質、營養(yǎng)體細胞及病毒、甚至與細胞核物質（核糖核酸）發(fā)生反應，且可與細胞的任何部位發(fā)生反應；所有化學消毒/滅菌劑中滅菌效果最好的。第25頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月項目參數(shù)蒸汽壓（21℃）1049mmHg沸點10.7℃閃點-20℃燃燒點（1bar）430℃空氣中爆炸限（1bar）2.7Vol.%~100Vol.%水溶性100%可溶顏色無色氣味具有芳香的醚味氣味閾值500ppm滅菌劑物理性質第26頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月標準大氣壓=760mmHg蒸汽壓意義：越高的蒸汽壓意味著越高的穿透性第27頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月物質（薄膜）厚度穿透時間聚乙烯PE/聚氯乙烯PVC0.1mm5min尼龍0.04mm22min氯丁膠布0.3mm26min丁橡膠布0.39mm41min注：環(huán)氧乙烷不能穿透鋁箔、金屬、玻璃、陶瓷等物質環(huán)氧乙烷氣體的穿透性示例滅菌劑第28頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑化學性質活潑與水反應生成乙二醇（廢氣處理）與氯化氫（鹽酸）反應生成氯乙醇（ECH）（滅菌后殘留物質檢測）與氧化鐵有特別強的反應（儲運注意）第29頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑人體毒性急性中毒患者有劇烈的搏動性頭痛、頭暈、惡心和嘔吐、流淚、嗆咳、胸悶、呼吸困難；重者全身肌肉顫動、言語障礙、共濟失調、出汗、神志不清，以致昏迷；還可見心肌損害和肝功能異常。慢性影響長期少量接觸，可見有神經衰弱綜合征和植物神經功能紊亂國際癌癥研究機構（IARC）分類為1類物質：對人類有確認的致癌性第30頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)境可接收安全濃度GB11721-89:2mg/m3（大約1.5ppm）美國全國勞動衛(wèi)生與職業(yè)病研究所（NIOSH）：容許接觸水平1ppm醫(yī)療器械歐洲：詳見ENISO10993-7中國：≤10μg/g滅菌劑第31頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月典型的工藝過程EO滅菌工藝第32頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌工藝預處理在滅菌循環(huán)開始前，在一房間或柜室內，先對產品進行處理，以達到預定溫度和相對濕度。滅菌循環(huán)在一密閉的柜室內，包括進行去除空氣、處理（若采用）、加入滅菌劑、EO作用、去除EO和換氣通風將EO和（或）其他反應產物從醫(yī)療器械解吸附至預定水平的過程。第33頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素第34頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素D值的意義D值表征微生物抗性D值越大，微生物抗性越高，越難殺滅因此，我們通常希望D值越小越好D值與EO濃度、相對濕度和溫度間存在密切關系D值越小，滅菌時間也就會越短第35頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素測定條件：溫度：54℃±1℃相對濕度：60%±10%注：參見ISO11138第36頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素相對濕度：微生物孢子通常具備干的細胞壁，只有在一定濕度的情況下，環(huán)氧乙烷氣體才能穿透；測定條件：EO濃度：600mg/L±30mg/L溫度：54℃±1℃注：參見ISO11138第37頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素測定條件：EO濃度：600mg/L±30mg/L相對濕度：60%±10%注：參見ISO11138第38頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素總結一定氣體濃度范圍內，濃度越高，滅菌效果越好；超過1000mg/L，滅菌效果的提升不明顯；相對濕度在40%-80%時，滅菌效果沒有顯著差別；低于40%，滅菌效果降低明顯；高于90%，沒有明顯的提高，而且易于產生水滴，反而影響滅菌效果；溫度在30-65℃間，每升高10℃，滅菌效果提升一倍；高于65℃時，沒有顯著的滅菌效果提升。第39頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素時間ETO濃度高，作用時間短；ETO濃度低，作用時間長。存活概率滅菌時間越長，產品中微生物的存活概率越?。缇Ч茫缇鷷r間與存活的微生物數(shù)量的對數(shù)值呈線性關系（致死率確定的最重要理論支持）第40頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素其他影響因素產品本身產品材料、結構（產品結構影響氣體的進出、某些材料不適合環(huán)氧乙烷滅菌）、材料本身需要吸收較多的濕/熱)包裝材料產品初始污染菌的數(shù)量及種類(殘存概率法及直接計數(shù)法對初始污染菌水平有要求、某些產品對內毒素有要求、某些微生物對環(huán)氧乙烷有抗性)過程操作真空度（影響氣體的擴散與滲透、影響作用于產品的氣體濃度；影響包裝安全及產品安全；影響置換效果、影響殘留）裝載情況（影響熱/濕穿透及分布；影響氣體循環(huán)）第41頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程監(jiān)測及產品放行過程監(jiān)測ENISO11135-1:2007，Section10產品放行參數(shù)放行產品滅菌放行第42頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程監(jiān)測及產品放行參數(shù)放行產品無菌放行ENISO11135-1Section11.1a）ENISO11135-1Section11.1是在不使用BI的情況下將產品作為無菌產品從滅菌環(huán)節(jié)放行的方法，它所依賴的是物理處理參數(shù)符合全部規(guī)范的證明。因此，應該收集其他處理參數(shù)的數(shù)據(jù)（如直接分析柜室相對濕度和EO濃度），從而確保滅菌過程與規(guī)范相符在產品放行時，需要審核物理滅菌過程變量和生物指示物培養(yǎng)結果，評估滅菌過程的符合性。常規(guī)情況下，醫(yī)療保健機構不使用參數(shù)放行；國內大多數(shù)滅菌站由于設備能力原因，基本無法滿足參數(shù)放行要求。國內對無菌產品放行的要求在此基礎上通常也要求進行無菌檢測第43頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹第44頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹Sterilizationofhealthcareproducts-Ethyleneoxide-Part1:Requirementsfordevelopment,validationandroutinecontrolofasterilizationprocessformedicaldevices醫(yī)療保健產品滅菌-環(huán)氧乙烷-第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求第45頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹EO滅菌過程標準章節(jié)標準內容（基礎部分）1范圍2參考標準3術語和定義滅菌開發(fā)4質量管理體系5滅菌劑特征6過程和設備特征7產品定義8過程定義滅菌確認9確認（IQ、OQ、PQ）12過程有效維護（設備維護、重新確認、更改評估）附錄A滅菌過程致死率的確認方法：生物指示物/生物負載方法附錄B滅菌過程致死率保守性確定方法-過度殺滅法滅菌常規(guī)控制10常規(guī)監(jiān)視與控制11產品滅菌放行12個章節(jié)，3個附錄第46頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹基礎部分：術語與定義第47頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月術語與定義生物負載（Bioburden）生物指示物（BI，BiologicalIndicator）部分周期（Fractionalcycle）半周期（Halfcycle）滅菌周期（Sterilizationcycle）孢子對數(shù)下降值（SLR，SporeLogReduction）過度殺滅（Overkill）參數(shù)放行（ParametricRelease）過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測器材（PCD，Processchallengedevice）第48頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月生物負載（Bioburden）產品和/或無菌屏障系統(tǒng)表面或內部的活性微生物數(shù)量生物指示物（BI，BiologicalIndicator）對特定滅菌過程具有確定抗力的染菌測試系統(tǒng)術語與定義第49頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月部分周期（Fractionalcycle）與滅菌過程規(guī)定的作用時間相比，作用時間減少的過程半周期（Halfcycle）與滅菌過程相比，作用時間減少50%的滅菌周期滅菌周期（Sterilizationcycle）在一密閉的柜室內，包括進行去除空氣、處理（若采用）、加入EO、EO作用、去除EO和換氣（若采用）、及加入空氣/惰性氣體的一系列處理步驟。術語與定義第50頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月孢子對數(shù)下降值（SLR，SporeLogReduction）描述生物指示物在暴露于規(guī)定條件下后孢子數(shù)下降值的系數(shù)，該系數(shù)為10的對數(shù)。

SLR=logN0-logNuN0-生物指示物的初始孢子數(shù)；Nu-生物指示物的最終孢子數(shù)；過度殺滅（Overkill）具有與產品生物負載相等或較大抗力的生物指示物孢子對數(shù)下降值（SLR）至少為12的滅菌過程。術語與定義第51頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月參數(shù)放行（ParametricRelease）根據(jù)過程參數(shù)在規(guī)定公差內的記錄，決定產品無菌。（注：本過程放行不涉及使用生物指示物）過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測器材（PCD，Processchallengedevice）對滅菌過程具有確定抗力，并用于評估過程性能的器材。術語與定義第52頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹滅菌開發(fā)質量管理體系滅菌劑特征過程和設備特征產品定義過程定義第53頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)質量管理體系滅菌單位需要根據(jù)ISO13485要求建立相適應的質量管理體系第54頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)產品定義引入新的或更改的產品、包裝或裝載方式之前，應進行產品定義。應證明規(guī)定的滅菌過程在產品最難滅菌的位置仍然有效。重復滅菌的影響；暴露于滅菌過程后產品的生物學安全性；EO殘留生物負載的評價及控制。第55頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)過程定義8.5使用附錄A或B描述的方法之一或已確認的證明能夠達到所要求的無菌保證水平的替代方法確定滅菌周期的滅活率。附錄A：生物負載法致死率的確認附錄B：過殺法證實致死率降低12個對數(shù)值以上第56頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹滅菌確認第57頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認定義對獲得的結果進行記錄和整理的書面程序，證明滅菌過程可持續(xù)生產符合預定規(guī)格的產品。目的得出無菌保證水平10-6的驗證；驗證確認中的儀器、設備適合性；驗證滅菌循環(huán)科學性、適合性；文件化。第58頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認滅菌確認設備合格性確認安裝確認（IQ）操作確認（OQ）性能合格性確認（PQ）物理性能確認（PPQ）微生物性能確認（MPQ）第59頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—IQ目的確認滅菌設備及其輔助系統(tǒng)的安裝符合設備規(guī)格及設計規(guī)范；環(huán)氧乙烷的貯存條件；滅菌柜周邊的環(huán)境；滅菌柜裝載區(qū)的溫度與濕度狀況；操作區(qū)的衛(wèi)生狀況；負壓泵的供應水；蒸汽產生系統(tǒng)的供應水第60頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—OQ目的在指定的滅菌條件下對滅菌器進行實際空罐運行，檢查其性能參數(shù)的符合性。第61頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—OQ步驟及方法檢測儀器的校準；確認用溫度傳感器的設置；實際運行3次；數(shù)據(jù)處理、分析。檢查項目罐內溫度分布（平均值±3℃內）；抽真空到達的真空度及速度；加壓后氣密性檢查；EO氣體導入壓力上升及到達速度；排氣時的減壓速度與減壓度；復壓時壓力上升及速度。滅菌罐溫度檢查示意圖第62頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ目的使用產品（實際產品或替代產品）證明設備（滅菌器、輔助系統(tǒng)及滅菌工藝）能持續(xù)按照預定的準則運行，滅菌過程能夠生產無菌產品。PQ實施的對象為產品滅菌設備。樣品要求PQ所用產品應能代表常規(guī)滅菌的產品，并應根據(jù)最具挑戰(zhàn)性的常規(guī)產品進行設定；如果使用產品外的其他材料，則材料應與該產品至少具有相同的滅菌過程挑戰(zhàn)性；所用的產品應與日常滅菌的產品包裝相同；如果裝載在確認過程中被重復使用，裝載代表物應經過適當?shù)慕馕龊屠鋮s步驟。確認項目微生物性能合格性確認（MPQ）物理性能合格性確認（PPQ）產品合格性確認什么情況下進行？引入新的或更改的產品、包裝、裝載方式、設備或過程參數(shù)時；第63頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ/MPQMPQ應證實規(guī)定的無菌要求已得到滿足。工藝過程裝載設備無菌產品第64頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ/MPQ方法生物負載法：致死率的確認直接計數(shù)法/列舉法（附錄A.3.1）部分陰性法（附錄A.3.2&A.3.3）過殺法：證實致死率降低12個對數(shù)值以上半周期法（附錄B.1.2a）周期計算法（附錄B.1.2b）第65頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月方法基礎運行次數(shù)半周期法理論的初始污染菌為106

1次有存活（‘部分周期’or‘短周期’）3次半周期，不能有存活周期計算法已知的初始污染菌&致死率基于使用何種方法（見‘部分陰性法’）直接計數(shù)法已知的初始污染菌1次沒有滅菌劑1次達到4個對數(shù)值的降低3次介于上述兩點部分陰性法已知的初始污染菌基于使用何種方法A3.2HSKP（Hocomb-SpearmanKarber）；A3.3SMCP（StumboMurphyCochran）滅菌確認—PQ/MPQ第66頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法第67頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法續(xù)上頁圖摘自：ISO14161，AnnexA第68頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法生物負載的確認生物指示物（BI）的選擇與確認PCD的設置第69頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月生物指示物BI應符合ENISO11138-1/2的要求菌株：枯草芽孢桿菌菌數(shù)：大于1.0*106抗力：一定條件下，D值應介于2.6~5.8min之間（600±30mg/LEO濃度，60±10%RH，54±1℃）滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法第70頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月BI的類型菌片、菌管、自含式菌管滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法第71頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測器材（PCD）對滅菌過程具有確定抗力，并用于評估過程性能的器材。是放入了挑戰(zhàn)性微生物的器材或試驗包，這個器材或試驗包比一般產品更難滅菌。滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法更難滅菌的確定方法：理論分析法：對結構/材料進行理論分析，得出顯而易見的結論；實驗法：可以在實驗條件下，采取一個等同或弱化的滅菌條件，確認微生物存活的差異。第72頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月PCD設置方法示例：將挑戰(zhàn)性微生物放在注射器的環(huán)、擋圈、扣眼或肋條間；將挑戰(zhàn)性微生物放在官腔中間，然后用粘結溶劑或接頭重新連接，恢復產品的完整性；將挑戰(zhàn)性微生物放在一個界面內；將挑戰(zhàn)性微生物放在封套或包裝物內。注：挑戰(zhàn)性微生物可直接或間接在產品上染菌。滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法第73頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月PCD的分類IPCD（Internal）：位于產品或待滅菌物品內的PCD；EPCD（External）：位于箱子或盒子內、被滅菌物品外表面上的箱子/盒子之間、盒子外表面或支持被滅菌物品的框架上的PCD。（常規(guī)過程中使用的EPCD的方式應與過程確認中使用的一致。）注：詳見ISO/TS11135-2:20088.6c.滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法采用原則：常規(guī)滅菌中，箱子/產品內部的菌片去放實際非常不方便。ISO11135給出了兩種PCD，若滅菌確認中證明等效，則常規(guī)過程中可以采用方便取放的方式：第74頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月IPCD與EPCD—等效性證明可利用在短周期中進行同時作用來評估IPCD和EPCD的比較性抗性；在于IPCD對比，證明EPCD的抗性相等或較大；如果EPCD的相對抗性小于IPCD的相對抗性（不大于20%），可將PCD視為等效。滅菌確認—PQ/MPQ/半周期法第75頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月物理性能確認Physicalperformancequalification應證實在整個過程中，所有規(guī)定的接受準則的重現(xiàn)性滅菌確認—PQ/PPQ第76頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月重現(xiàn)性如何得到證明？序號過程步驟項目方法1預處理在預處理結束時，滅菌裝載的溫度及濕度都在預定的范圍內在裝載內測量2裝載在預處理結束時及時開始滅菌前的時間間隔應在預定的范圍內比對確認記錄的時間數(shù)據(jù)3滅菌環(huán)氧乙烷被氣態(tài)的加入滅菌柜中測量氣體加入溫度4滅菌由于環(huán)氧乙烷氣體加入導致壓力升高在預定的范圍內在氣體加入階段測量壓力數(shù)據(jù)5滅菌滅菌柜內的環(huán)氧乙烷氣體濃度在預定的范圍內稱重藥罐加藥前后的重量差測量進行柜體中的氣體體積直接測量柜內氣體濃度6滅菌在滅菌暴露階段，裝載產品的溫度在預定的范圍內測量裝載產品的溫度7換氣在換氣階段，裝載產品的溫度在預定的范圍內測量裝載產品的溫度滅菌確認—PQ/PPQ第77頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月PPQ過程應運行幾次？為證實過程的重現(xiàn)性，至少有3次運行；如果在MPQ過程中運行了3次半周期，則至少再運行1次包含完整暴露時間的運行；滅菌確認—PQ/PPQ第78頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月在評估PPQ試驗運行時，應注意哪些方面？溫濕度探頭的數(shù)目是否符合要求？探頭（溫濕度）是否位于裝載包裝內，并且置于最惡劣的位置（最難滅菌位置）？產品裝載的溫度是否在規(guī)定的范圍內？滅菌確認—PQ/PPQ第79頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月產品初始污染菌測試選擇合適的BI/PCD運行1次短周期運行3次半周期運行2次全周期建立滅菌重現(xiàn)性產品內溫濕度分布產品性能測試包裝性能測試EO/ECH殘留測試性能確認（半周期法）微生物性能確認（MPQ）物理性能確認（PPQ）無菌保證水平鑒定滅菌確認—PQ/半周期法第80頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月總結IQ應證實滅菌設備及附屬的物件已經按照其規(guī)范要求正確的供應及安裝；OQ應證實安裝的設備在規(guī)定允許的偏差范圍內按照指定的程序運行；PQ應證實設備連貫的按照預先設定的標準運行，整個過程可以生產出無菌的產品。滅菌確認第81頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程的設計確定產品初始污染菌水平；基于污染菌抗性-D值，確認適用的生物指示劑；定義最惡劣的產品/狀況；選擇使用下述微生物學測試：建立殺滅曲線（killingcurve-直接計數(shù)/列舉法）使用部分陰性（fractionnegative）法；半周期（half-cycle）法滅菌確認第82頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—再確認多長時間做一次再確認？產品沒有發(fā)生任何變化，需不需要做再確認？再確認需要做那些項目？第83頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—再確認多長時間做一次再確認？至少一年一次應當至少每年一次對驗證、后續(xù)重新驗證數(shù)據(jù)和常規(guī)加工數(shù)據(jù)進行審核，應當確定和記錄重新確認的范圍。審核程序應當形成文件。第84頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—再確認產品沒有發(fā)生任何變化，需不需要做再確認？需要第85頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認—再確認再確認需要做那些項目？基于一定的前提，可以選擇：全面確認；不需要物理或微生物再驗證；小規(guī)模微生物性能驗證第86頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認——再確認再確認前提應至少對以下內容進行回顧/試驗：產品設計、制造和包裝材料、PCD、供應商、制造區(qū)域和設施、裝載配置或制造過程是否發(fā)生可能影響產品無菌的重大變化；產品生物負載變化趨勢；溫度分布和滅菌柜操作研究證明自上次鑒定以來是否發(fā)生重大變化；溫度分布和再循環(huán)檢查表明預處理柜或通風區(qū)自上次鑒定以來是否發(fā)生重大變化；自上次確認醫(yī)療的滅菌過程歷史證明具有可重復性；更改控制和預防性維護項目表明滅菌設備沒有發(fā)生可能影響過程的重大變更；滅菌過程沒有發(fā)生可能影響產品無菌的變更；如果滅菌過程規(guī)范發(fā)生了變更，則滅菌過程的重新鑒定應當包括確定產品滿足ISO10993-7規(guī)定的EO殘留量范圍要求；第87頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月再確認前提再確認應包裝對柜室性能和年內工程變化的審查，從而確保原IQ和OQ結果仍然有效，審查應包括：預處理區(qū)的溫濕度曲線（若采用）；實際空柜室濕度曲線；通風區(qū)溫度（若采用）；另外，當設備性能出現(xiàn)不利趨勢或無菌性失效時，即時符合過程規(guī)范也應進行檢查，以確定再驗證是否得以保證。滅菌專家應根據(jù)審查結果，確定所需要的物理和微生物再驗證范圍。滅菌確認——再確認第88頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月注意點：如果重新鑒定中發(fā)現(xiàn)有重大變更，則可能需要重新實施IQ、OQ和PQ的一些項目。如果采用參數(shù)放行，以下額外要求適用：重新驗證應至少每年一次；重新驗證應包括通過微生物學研究確認規(guī)定的SAL。滅菌確認——再確認第89頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月在發(fā)生以下情況是需要進行全面確認：滅菌器大規(guī)模維修；構造、地點或環(huán)境變化；不明原因無菌性失效；EO供應或交付、稀釋液或柜室裝載模式發(fā)生變化。滅菌確認——再確認第90頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月不需要進行物理或微生物再鑒定在產品、包裝、設備/服務和過程未發(fā)生變化時，柜室性能和工程審查合格，并且在期間階段中日常滅菌過程運行可靠的情況下，可以通過專業(yè)判斷來決定在下一次審查之前不需要進行物理或微生物再鑒定。滅菌確認——再確認第91頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月小規(guī)模微生物性能鑒定在某些情況下可能需要，例如核實BI相對于產品生物負載的持續(xù)適用性，或在經過規(guī)定的時間間隔后，提供證據(jù)證明自從前一次（再）確認研究后未在無意間發(fā)生變化。一般情況下（至少）應包括一次短周期或半周期運行，包括被滅菌物品的溫度和濕度測量。滅菌確認——再確認第92頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標準介紹常規(guī)控制&滅菌放行第93頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月常規(guī)監(jiān)視與控制常規(guī)監(jiān)視和控制應記錄并保存每一滅菌周期數(shù)據(jù)，以證明已達到滅菌過程的要求。預處理階段氣體作用階段通風階段如果采用參數(shù)放行，則應額外記錄和保留以下數(shù)據(jù)：在滅菌周期階段，至少從兩個位置測定的柜內溫度；在處理階段，直接測定的柜內濕度；在規(guī)定時間間隔直接分析柜內氣體測定的EO濃度值和公差，充分驗證作用時間內的所需條件。第94頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行ENISO11135-1允許的兩種放行方式參數(shù)放行產品滅菌放行第95頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行參數(shù)放行參數(shù)放行是在不使用BI的情況下將產品作為無菌產品從滅菌環(huán)節(jié)放行的方法，它所依賴的是物理處理參數(shù)符合全部規(guī)范的證明。因此，應該收集其他處理參數(shù)的數(shù)據(jù)（如直接分析柜室相對濕度和EO濃度），從而確保滅菌過程與規(guī)范符合。第96頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行產品滅菌放行在產品放行時，需要審核物理滅菌過程變量和生物指示物培養(yǎng)結果（若采用），評估滅菌過程的符合性。滅菌過程參數(shù)菌片培養(yǎng)結果