雜環(huán)化合物合成

雜環(huán)化合物合成第1頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月概述

從天然物質(zhì)中分離出的化合物和合成的化合物總數(shù)的2/3為雜環(huán)化合物；主要是含N、O、S和P雜原子的環(huán)化物；這些雜原子替換了原有環(huán)化物中的C原子后，使環(huán)化物的物理、化學(xué)性質(zhì)發(fā)生了變化。

本章主要介紹一些含N芳香雜環(huán)化合物的合成。

第一節(jié)環(huán)合策略和

環(huán)合反應(yīng)原理

1、環(huán)合策略

結(jié)構(gòu)剖析-逆向分析-環(huán)合方式選擇-確定合成路線.第2頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、環(huán)合反應(yīng)原理(環(huán)合方法學(xué))

1)環(huán)合中最常用的反應(yīng)類(lèi)型—縮合反應(yīng)第3頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第4頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合成中介紹。第5頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2)環(huán)加成反應(yīng)

(1)分子內(nèi)環(huán)加成----電環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)的周環(huán)反應(yīng)(PericyclicReactions)，發(fā)生鍵的協(xié)同重組，這一反應(yīng)在雜環(huán)化合物的合成中較少使用到，但仍有了解的必要。補(bǔ)充復(fù)習(xí)知識(shí):

分子軌道的對(duì)稱(chēng)性4n個(gè)-電子體系4n+2個(gè)-電子體系第6頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第7頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月M1面的對(duì)稱(chēng)性丁二烯C2軸的對(duì)稱(chēng)性第8頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月M1面的對(duì)稱(chēng)性環(huán)丁烯C2軸的對(duì)稱(chēng)性第9頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子軌道對(duì)稱(chēng)性的意義對(duì)m1的對(duì)稱(chēng)性：對(duì)稱(chēng)、反對(duì)稱(chēng)、對(duì)稱(chēng)、反對(duì)稱(chēng)…..對(duì)C2的對(duì)稱(chēng)性：反對(duì)稱(chēng)、對(duì)稱(chēng)、反對(duì)稱(chēng)、對(duì)稱(chēng)……對(duì)稱(chēng)性交替變化的規(guī)律，對(duì)于討論周環(huán)反應(yīng)過(guò)程的立體化學(xué)選擇規(guī)則和特點(diǎn)十分重要。分子軌道必須具有對(duì)稱(chēng)性，不能用非對(duì)稱(chēng)的分子軌道。第10頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道前線軌道理論。Highestoccupiedmolecularorbital

(HOMO)——最高已占軌道Lowestunoccupiedmolecularorbital

(LUMO)——最低未占軌道Frontiermolecularorbitals前線軌道——

HOMO,LUMO前線軌道理論要點(diǎn)前線電子的作用類(lèi)似于單個(gè)原子中的價(jià)電子。前線軌道在分子反應(yīng)中起著主要作用。HOMO對(duì)電子的束縛較松弛，具有電子供體的性質(zhì)。LUMO對(duì)電子的親和力較強(qiáng)，具有電子受體的性質(zhì)。第11頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子軌道對(duì)稱(chēng)守恒原理1970年,Woodward-Hoffmann要點(diǎn)：化學(xué)反應(yīng)是分子軌道進(jìn)行重新組合的過(guò)程，在一個(gè)協(xié)同反應(yīng)中，分子軌道的對(duì)稱(chēng)性是守恒的，即由原料到產(chǎn)物，軌道的對(duì)稱(chēng)性始終不變。分子軌道的對(duì)稱(chēng)性控制著整個(gè)反應(yīng)的進(jìn)程。電環(huán)化反應(yīng)ElectrocyclicReactions

開(kāi)鏈-電子體系末端形成一個(gè)單鍵而關(guān)環(huán)或其逆反應(yīng)。第12頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(+)4n個(gè)電子體系軌道對(duì)稱(chēng)性加熱

光照第13頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4n+2個(gè)電子體系軌道對(duì)稱(chēng)性加熱

光照第14頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月電環(huán)化反應(yīng)的規(guī)律4n個(gè)-電子體系——

加熱：順旋，對(duì)稱(chēng)性允許光照：對(duì)旋，對(duì)稱(chēng)性允許4n+2個(gè)-電子體系——加熱：對(duì)旋，對(duì)稱(chēng)性允許光照：順旋，對(duì)稱(chēng)性允許第15頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(2)分子間環(huán)加成

a.加成類(lèi)型由成環(huán)的大小，形成σ鍵的數(shù)量，以及環(huán)原子的數(shù)量來(lái)劃分第16頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第17頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.分子間環(huán)加成的過(guò)程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種途徑，下面以1,3-環(huán)加成為例說(shuō)明這兩途徑：c.環(huán)加成反應(yīng)的理論基礎(chǔ)：Woodward-Hoffmann規(guī)則和前線軌道理論第18頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類(lèi)藥物二氫吡啶類(lèi)(Dihydropyridine,DHP，或稱(chēng)：

Dipine類(lèi)藥物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等第19頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類(lèi)，治療肝膽道疾病)、異煙肼類(lèi)抗結(jié)核病藥物、維生素VB6、驅(qū)蟲(chóng)啶、等第20頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)

1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接環(huán)合法)

常用1,5-戊二醛衍生物作起始物第21頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舉例：第22頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月也可以戊烯二酮(醛)作起始物：第23頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1,5-二醛類(lèi)化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料，但僅能制得2,6-二羥基吡啶類(lèi)化合物，如：第24頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2)HantzschSynthesis

(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)

由Hantzsch于上世紀(jì)60年代發(fā)明的，主要用于對(duì)稱(chēng)性吡啶衍生物的合成。第25頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Hantzsch法已成為合成Dipine類(lèi)抗高血壓、心絞痛與心衰藥物的首選方法，如硝苯地平的合成：第26頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又稱(chēng)：Hantzsch變易法第27頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第28頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4)ByAza-Diels-AlderReaction第29頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第30頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述第31頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進(jìn)行環(huán)合得喹啉。合成法設(shè)計(jì)可分為五大類(lèi)(見(jiàn)下圖)，I和II類(lèi)合成法應(yīng)用較多。第32頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、吡啶衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)

1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompounds

a)TheCombesSynthesis(I類(lèi)合成法)第33頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I類(lèi)合成法)

以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物與苯胺反應(yīng)：氯喹中間體第34頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolLow

T-----kinetic

controlHigh

T-----thermodynamic

control第35頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2)Fromarylaminesandα,β-unsaturated

carbonylcompounds(I類(lèi)合成法)

a)TheSkraupSynthesis第36頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b)TheDoebner-VonMillerVariation

α,β-unsaturatedaldehydesandketonesareusedinplaceofglycerolina).第38頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反應(yīng)中應(yīng)用了兩分子苯胺，其中一個(gè)與醛基反應(yīng)成亞胺，以利環(huán)合：第39頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3)FromOrtho-acylanilines(II類(lèi)合成法)

a)TheFriedl?nderSynthesis第40頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月eg.:第41頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b)ThePfitzingerSynthesis第42頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4)V類(lèi)型的喹啉合成法

喹諾酮類(lèi)抗菌藥物常用該法合成，我國(guó)汪敦佳等人合成環(huán)丙沙星的路線如下：第43頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第四節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSynthesisofPyrimidines)

1、引言

含單獨(dú)嘧啶環(huán)和含有嘧啶環(huán)的化學(xué)或生物合成的，以及從天然產(chǎn)物中分離的藥物在所有藥物中占有的數(shù)量為最多，同時(shí)幾乎復(fù)蓋所有的藥物種類(lèi)，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶類(lèi)，鎮(zhèn)靜和催眠用的巴比土酸類(lèi)，抗病毒和抗腫瘤的嘧啶及其核苷，抗瘧、降壓的嘧啶類(lèi)藥物，以及維生素類(lèi)(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶類(lèi)化合物的方法與原理極為重要。第44頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、嘧啶的化學(xué)合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可歸納為下列三種類(lèi)型，最好的嘧啶合成路徑為類(lèi)型Ⅰ，事實(shí)上也是類(lèi)型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C兩部分參與縮合。第45頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1)類(lèi)型Ⅰ的合成法

對(duì)于類(lèi)型Ⅰ的縮合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物與N-C-N胺類(lèi)化合物為原料，在縮合過(guò)程中，可發(fā)生氨基對(duì)羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺電子碳原子的親核進(jìn)攻，進(jìn)行脫水、脫醇或脫HX的縮合；也可發(fā)生氨基直接親核加成到腈基或極性的雙鍵上。其反應(yīng)通式如下：式中：A=H,

烷基,芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2……；

E,E‘=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；

X,X'=H,

烷基,芳基,OH,NH2,SH……第46頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

上式為這一類(lèi)型嘧啶合成法的總結(jié)，式中的E,E‘可以同時(shí)為相同功能基團(tuán)，即E=E’。這樣的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E‘也可分別為不同的功能基團(tuán)，即E≠E’

，這樣的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。

總之，

是帶有兩個(gè)缺電子碳中心的三碳化合物。當(dāng)

中的中間碳上有取代基Y時(shí)，則環(huán)合后嘧啶環(huán)的C-5位上存在該取代基Y(≠H)，這是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。

從以上圖可知，當(dāng)E=E',必有X=X'；當(dāng)E≠E'

時(shí)，則產(chǎn)物中的X≠X'。第47頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

上式中A可為不同的基團(tuán)，而使連在同一碳原子上的二氨基化合物為不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，這些化合物中氨基的親核程度對(duì)反應(yīng)條件的選擇很有影響。

二氨基化合物的反應(yīng)活性可由它們的堿性強(qiáng)弱來(lái)衡量，四種二氨基化合物的相對(duì)反應(yīng)活性順序?yàn)椋弘遥倦撸玖螂澹倦澹@可從A組份的供電性來(lái)評(píng)判。

選擇不同的A組份，可使環(huán)合后的嘧啶環(huán)C-2位上具有不同的基團(tuán)：羥基、巰基、氨基或烴基等。

通過(guò)以上分析可知：只要選擇不同的原料，便可以合成得到設(shè)計(jì)所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。第48頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a.

堿性催化環(huán)合制備嘧啶

巴比妥酸類(lèi)衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介質(zhì)中加熱獲得：

第49頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成嘧啶衍生物的反應(yīng)中，有同分異構(gòu)現(xiàn)象存在。如最簡(jiǎn)單的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，可能有三種不同的環(huán)合方式，故有三種不同的同分異構(gòu)產(chǎn)物形成，但實(shí)驗(yàn)中，僅分離到前兩種產(chǎn)物：第50頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物時(shí)

與尿素可在溫和條件下，得到高收率嘧啶衍生物：

當(dāng)四乙氧基丙烷和甲酰胺反應(yīng)制備嘧啶時(shí)，需在濃硫酸作用下，加熱到208℃(強(qiáng)烈條件下)才可順利環(huán)合：

第51頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(ii)以蘋(píng)果酸及其衍生物作原料時(shí)

第52頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉(zhuǎn)為酰胺,后再環(huán)合;若在堿性條件下,則氰基常無(wú)變化地保存在產(chǎn)物中：

第53頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇中或異丙醇中將以上兩原料在金屬鈉的作用下,回流1~3小時(shí),得到?jīng)]環(huán)合的中間體，后再用10%硫酸加熱處理，可得產(chǎn)率為75-85%的胞嘧啶：2)

類(lèi)型Ⅲ的合成法a．Remfry-Hull

合成法第54頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Hull

簡(jiǎn)化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺為丙二胺衍生物，應(yīng)用甲酰胺或甲酸酯類(lèi)作一碳化合物，此法進(jìn)一步發(fā)展，是將丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：第55頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.丙二亞胺類(lèi)衍生物合成法其反應(yīng)通式表述如下：

式中:X,X’=OR’,SR’,NHR’；

Y=Cl，OCOR'',OR''R',R''

為H，烷基，芳基等。以1,3-丙二亞胺作原料與甲酸衍生物環(huán)合生成嘧啶。第56頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

丙二亞胺法（III類(lèi)型合成法）發(fā)展變化較大，改用氰基衍生物代替甲酸類(lèi)化合物，制得2-氨基嘧啶類(lèi)化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯類(lèi)，氰胺等：第57頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類(lèi)型合成法)

第58頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.Biginelli反應(yīng)合成嘧啶

1893年，Biginelli報(bào)道了上述反應(yīng)，該反應(yīng)缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率不高，僅在20%~50%。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生以上缺點(diǎn)的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高產(chǎn)率和減少反應(yīng)時(shí)間。第59頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以三氟甲磺酸鹽[M(OTf)n]作催化劑的Biginelli反應(yīng)：式中：X=O,S,NH等；

R：芳烴；

R1,R2,R3為任意烷基，碳環(huán)或雜環(huán)等.第60頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第五節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSynthesisofPurines)

1、概述

嘌呤是核酸中極為重要的堿基部分，三種重要的堿基是：

它們的許多衍生物成為抗病毒、抗腫瘤等方面的化學(xué)藥物。第61頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、嘧啶的化學(xué)合成

合成嘌呤的化學(xué)途徑可分為兩類(lèi)：第一類(lèi)從嘧啶的衍生物出發(fā)，建立起一個(gè)稠合的咪唑環(huán)；另一類(lèi)是以咪唑衍生物為原料，環(huán)合起一個(gè)稠合的嘧啶環(huán)；從形式上看，這兩條合成路線均是縮合一個(gè)一碳化合物而成稠環(huán)，只不過(guò)所縮合的位置不同而形成區(qū)別，前法是C-8位，后法是C-2位。第62頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法該法是最常用的方法，起源于Traube的鳥(niǎo)嘌呤合成：Traube合成通式：一碳化合物通式第63頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一碳化合物是多種多樣，基本上分為三類(lèi)：

（i）使合成得到的嘌呤8-位上無(wú)取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack試劑）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在時(shí)，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；

（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；

（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基異硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。第64頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.Todd合成法該法是Traube合成法的發(fā)展，其特點(diǎn)在于：在4,5-二氨基嘧啶的兩個(gè)氨基上，主要在一個(gè)氨基上引入取代基（供電性為主），以增