慢性乙型肝炎治療的進展

慢性乙型肝炎治療的進展第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HBV感染的流行情況

?全世界HBV感染者:3.5億

?中國HBV感染者:1.2億

?

慢性乙型肝炎:3000萬

?20%可發(fā)展為肝硬化

?1%－5%可發(fā)展為肝癌

第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性乙型肝炎的特點慢性乙型肝炎HBV持續(xù)復制肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

慢性乙型肝炎的抗HBV治療

一.干擾素α

二.核苷類似物

三.免疫調(diào)節(jié)劑(一)非特異性免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑、中藥等。(二)HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑

Pre-S2和S蛋白疫苗

CTL多肽疫苗

DNA疫苗第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性乙型肝炎的總體治療目標減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月持續(xù)病毒復制是慢性乙肝

病情進展的主要病因第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HBeAg和肝癌的關(guān)系肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210臺灣對11893例乙肝病人的長期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例數(shù)

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月抗病毒治療的一般適應證

ALT≥2×ULN如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN；ALT<2×ULN肝組織學：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結(jié)果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療。應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療慢性乙型肝炎普通干擾素

聚乙二醇干擾素第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月普通-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg陰性干擾素未治療12%對15個RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個月病人比例％第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月普通-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析HBVDNA-nALT兩者都應答HBsAg-干擾素6-12個月對照組28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月PEG-IFN-2a和普通干擾素治療比較25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率n=46n=51n=51n=51HBVDNA轉(zhuǎn)陰率ALT正常率HBeAg轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46n=51n=46第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月PEG-IFN-2a治療的聯(lián)合應答率*

顯著優(yōu)于普通干擾素12%28%24%?獲得應答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有劑量組n=143?P=0.036Cooksleyetal.JVH2003第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景資料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月隨訪12月以上*治療組治療前后對比P=0.01治療前治療后干擾素對照組治對照組療組對照組對照組對照組對照組第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療患者的生存率更高累積生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治療組P=0.018對照組隨訪時間（年）Hepatology,1999,29:971-975第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低HCC累積發(fā)病率(%)502502468 10 12

(年份)對照組P=0.013

治療組隨訪時間（年）Hepatology,1999,29:971-975第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療慢性乙型肝炎

根據(jù)5項長期隨訪（5-10年）研究結(jié)果：

干擾素治療完全應答者的長期持續(xù)應答率：80%-90%,HBsAg陰轉(zhuǎn)率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉(zhuǎn)

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療慢性乙肝小結(jié)持久完全應答率：20-40%

幾點共識：

●

適應證：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBVDNA陽性的慢性乙型肝炎

●

禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

●

劑量和療程：5MUtiw,療程：6個月

●

完全應答者多數(shù)可獲持久療效

●

干擾素應答者可降低肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生

●

不良反應較多、較大

第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒學應答病毒反彈755025N=940/7肝癌應答者中第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月拉米夫定長期治療可延緩疾病進展

野生型

(n=221)YMDD變異

(n=209)(49%)隨機化之后的時間(月)0510152025061218243036安慰劑(n=215)YMDD變異

野生型安慰劑5%13%21%疾病進展的患者比例%第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(PCR方法<1000copies/mL)%第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝

5年研究結(jié)果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA<1000拷貝/mLALT

正常化治療時間(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月恩替卡韋治療48周時

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月恩替卡韋治療48周時組織學改善情況ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+第30頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝

48周和96周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例P=0.33LVDETV患者比例％48周時96周時第31頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥

HBeAg陽性慢性乙肝患者累積e