矮小兒童一體化治療方案(桂林衛(wèi)星會30分鐘)V2課件

矮小兒童GH一體化治療方案內(nèi)容對矮身材兒童的治療是全社會的需要最佳身高的獲得需要足劑量足療程患者用藥的依從性直接影響到療效矮小兒童一體化治療方案-確保GH治療矮小患兒療效和安全性選擇更加先進(jìn)的藥物劑型使用更加先進(jìn)的注射裝置選擇短針頭改善注射體驗選擇含有抑菌劑的藥物，消除安全隱患成人GHD患者繼續(xù)獲益與GH治療數(shù)據(jù)源：中國人口年鑒，文獻(xiàn)發(fā)表的發(fā)病率，《2012年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》對矮身材兒童的治療是社會的需要國內(nèi)外醫(yī)生都在積極且規(guī)范地進(jìn)行矮小治療

國外rhGH相關(guān)的診療指南和共識生長激素研究學(xué)會（GHRS）兒童和成人GHD診治共識指南JClinEndocrinolMetab.2000Nov;85(11):3990-3.美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）成人和過渡期GHD治療指南EndocrPract.2009Sep-Oct;15Suppl2:1-29.美國LawsonWilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會兒童生長激素治療指南JPediatr.2003Oct;143(4):415-21.生長激素研究學(xué)會（GHRS）美國LawsonWilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會ISS診治共識聲明JClinEndocrinolMetab.2008Nov;93(11):4210-7.生長激素研究學(xué)會（GHRS）國際兒科內(nèi)分泌學(xué)會SGA從生后至成年期間的臨床管理共識聲明JClinEndocrinolMetab.2007Mar;92(3):804-10.生長激素研究學(xué)會（GHRS）重組人生長激素治療PWS的共識指南JClinEndocrinolMetab.2013Jun;98(6):E1072-87.其他Turner綜合征兒童和婦女臨床管理指南JClinEndocrinolMetab.2007Jan;92(1):10-25.CKD所致矮身材兒童評估和治療的共識聲明PediatrNephrol.2006Jul;21(7):917-30.Noonan綜合征：臨床表現(xiàn)、診斷和臨床管理指南Pediatrics2010;126:746-759.國內(nèi)外醫(yī)生都在積極且規(guī)范地進(jìn)行矮小治療

中國rhGH相關(guān)的診療指南和共識中國Prader-Willi綜合征診治專家共識 ----中華兒科雜志,2015,53(6):419-424.)基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議 ----中華兒科雜志,2013,51(6):426-432.矮身材兒童診治指南

----中華兒科雜志,2008,46(6):428-430.)對基因重組人生長激素在臨床應(yīng)用的建議

----中華兒科雜志,1999,37:234)適應(yīng)證mg/kg*dIU/kg*d兒童GHD10.025-0.050.075-0.15青春期GHD50.025-0.070.075-0.2ISS2,30.043-0.070.125-0.2SGA40.035-0.070.1-0.2TS10.050.15PWS10.035-0.050.10-0.15治療效果有劑量依賴效應(yīng)且存在個體差異治療劑量與病種、青春期狀態(tài)、IFG-1水平等有關(guān)，GHD患者補充的是生理劑量的GH，劑量需求較低； ISS、Turner綜合征等需要進(jìn)行病理治療，因此治療劑量稍大； SGA因存在一定程度的GH抵抗，因此治療劑量高于其他病種。青春期治療劑量應(yīng)高于青春期前WilsonTA.etal.Updateofguidelinesfortheuseofgrowthhormoneinchildren.JPediatr.2003,143(4):415-421.FDA批準(zhǔn)的rhGH產(chǎn)品說明書CohenP.etal.Consensusstatementonthediagnosisandtreatmentofchildrenwithidiopathicshortstature.JClinEndocrinolMetab.2008,93(11):4210-4217.ClaytonPE.etal.Managementofthechildbornsmallforgestationalagethroughtoadulthood.JClinEndocrinolMetab.2007,92(3):804–810.CookDM.etal.EndocrPract.2009,15(Suppl2):1-29.矮小患兒的治療原則是：足劑量足療程

rhGH治療具有劑量依賴效應(yīng)然而。。。

50%以上患兒不能遵守原治療方案注：依從性良好——嚴(yán)格遵守治療方案，兩次隨訪之間漏針數(shù)0-5針治療不連續(xù)——兩次隨訪之間漏針數(shù)6-10針依從性差——很少打針，漏針數(shù)甚至達(dá)到30針SmithSL,etal.ArchDisChild.1993;68:91-93一項矮小癥患兒接受短效生長激素依從性的調(diào)查問卷，總計200例患兒接受問卷調(diào)查，其中188例接受短效生長激素治療，179已接受生長激素治療達(dá)一年以上，評估患兒接受短效生長激素的依從性情況。50%以上的矮小癥患兒接受短效生長激素治療，漏針情況嚴(yán)重然而。。。

中國約90%的患兒治療時間少于12個月僅有10%矮小癥患兒用藥時間達(dá)到指南推薦最短用藥時間（1年）中國優(yōu)生與遺傳雜志.2007,15(8):109-110中華兒科雜志.2013,51(6):426-432一項哈爾濱地區(qū)應(yīng)用短效生長激素粉針劑（賽增?）治療的矮小兒童的隨訪調(diào)查,總計納入已應(yīng)用短效生長激素的219例不同原因矮小兒童,其中生長激素缺乏癥患兒l33例，采用統(tǒng)一的調(diào)查表,通過查閱病案獲取資料,進(jìn)行隨訪，探討其應(yīng)用生長激素時的年齡分布、應(yīng)用時間及副作用情況。＜3個月6-12個月12-36個月PLoSOne,2011,6(1):e16223.患兒長期用藥的依從性不佳

可顯著影響GH治療療效！??！一項新西蘭研究，總計納入177例接受短效生長激素治療的患兒，平均年齡12.1±0.6歲，其中兒童生長激素缺乏癥患兒占57%，接受短效生長激素6-8個月時監(jiān)測身高增長情況，評估患兒治療的依從性情況?；純褐委熞缽男院脡呐c身高生長速度之間的關(guān)系身高增長速率SDSP＜0.001P＜0.0150%患者對注射感到恐懼，成為注射初始治療的嚴(yán)重心理障礙144％的患者對注射缺乏信心2注射流程繁瑣會影響患者用藥依從性3影響患者用藥依從性的主要原因

1.PolonskyWH,JacksonRA.ClinicalDiabetes,2004;22(3):147-1502.RexJ,JensenKH,LawtonSA,ClinicalDrugInvestigation,2006;26(7):367-4013.ClinTher,2008,30:307–316.如何確保GH治療矮小患兒療效？矮小兒童一體化治療方案粉劑到水劑的演變是國際發(fā)展趨勢水針劑是生物制劑最重要的發(fā)展方向之一。已上市的蛋白水針劑包括：胰島素、人生長激素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、抗CD20單克隆抗體等。生長激素從粉劑到水劑的演變同樣是國際發(fā)展趨勢。矮小兒童一體化治療方案選擇更加先進(jìn)的藥物劑型金賽藥業(yè)

PEG化長效水劑（金賽增）1985199319951998200020052014羅氏：Protropin：192AArhGH粉劑，2004年退市羅氏：Nutropin：191AArhGH粉劑，已退市羅氏：NutropinAQ：191AArhGH水劑諾和諾德Norditropin：191AArhGH粉劑，已退市金賽藥業(yè)191AArhGH粉劑（賽增）諾和諾德：199

Norditropin：191AArhGH水劑金賽藥業(yè)191AArhGH水劑（賽增）矮小兒童一體化治療方案蛋白水相穩(wěn)定技術(shù)的應(yīng)用，充分保持蛋白質(zhì)的天然結(jié)構(gòu)

水劑保持蛋白質(zhì)的天然結(jié)構(gòu)天然生長激素二級結(jié)構(gòu)中α-螺旋比例為60%冷凍干燥后二級結(jié)構(gòu)中α-螺旋比例僅為29%±3，破壞了蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)水針劑α-螺旋比例為57%±3，保持了蛋白質(zhì)的天然空間結(jié)構(gòu)粉劑傅里葉紅外光譜圖水劑傅里葉紅外光譜圖凍干過程使GH結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,α螺旋減少，β折疊增加水劑保持了100%的天然結(jié)構(gòu)β-折疊α-螺旋分子間β-折疊1、EffectofExcipientsontheStabilityandStructureofLyophilizedRecombinantHumanGrowthHormone(HENRYR.COSTANTINO,etal.JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.87,No.11,November1998)降低抗體發(fā)生率是解決GH免疫原性的關(guān)鍵劑型產(chǎn)品生產(chǎn)廠家抗體發(fā)生率粉劑Met-rhGH（192個氨基酸）33/26=12%Nutropin1Roche(Genentech)8/413=1.9%Humatrope1EliLilly

1.6%思真1MerckSeronoGHD:3/226=1.33%TS:1/84=1.19%PLGA緩釋技術(shù)(NutropinDepot)Roche(Genentech)

57%水劑Nutropin?AQ1(Roche)Roche（Genetnech)GHD:0/107=0%CRI:0/125=0%TS:0/112=0%ISS:0/117=0%賽增?水劑

2金賽藥業(yè)0/111=0%PEG化長效生長激素2金賽藥業(yè)0/291=0%1.數(shù)據(jù)來自國外廠家的注冊臨床試驗2.數(shù)據(jù)來自金賽PEG化長效II和III臨床試驗3.GuyMassa,etal.ClinicalEndocrinology(1993)38,137-142rhGH粉劑經(jīng)冷凍干燥破壞蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)導(dǎo)致抗體產(chǎn)生；國內(nèi)外臨床研究數(shù)據(jù)顯示：目前已上市的rhGH水劑均抗體未檢出。矮小兒童一體化治療方案矮小兒童一體化治療方案生長激素抗體的產(chǎn)生影響患者療效生長激素抗體濃度大于2mg/L時，生長減慢1若生長激素抗體結(jié)合率>30%，抗體結(jié)合率與生長速率（GV）呈負(fù)相關(guān)22、Effectsofchina-maderecombinanthumangrowthhormoneonthetreatmentofgrowthhormonedeficiency.JiangJ,WangW,SunWX,etal.ChinMedSciJ.2004sep;19(3):225-2291、Acasereportofgrowthattenuationduringmethionyhumangrowthhormonetreatment,Endocrinol.Japan.34(4),621-626(1987)矮小兒童一體化治療方案選擇全球領(lǐng)先的長效制劑JohannssonG.JClinEndocrinolMetab.2011;96(6):1668-70CawleyP,etal.ClinEndocrinol(Oxf).2013;79(3):305-9.需每天注射，用藥不方便2方便使用增加依從性1每周一次，方便使用，增加患者依從性1,2與基線相比，兩組治療后身高年生長速率統(tǒng)計學(xué)上均呈顯著性差異（p<0.001）。組間比較可見，治療第4周、13周和25周后身高年生長速率均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），金賽增?組高于短效rhGH組。

III期臨床研究主要療效指標(biāo)：年生長速率的變化，金賽增?優(yōu)于短效rhGH金賽增?III期臨床試驗結(jié)果P<0.05P<0.05P<0.05

III期臨床研究次要療效指標(biāo)：身高SDS的變化，金賽增?高于短效rhGH組間比較可見，在治療第4周、13周和25周后，兩組之間均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。金賽增?組與正常兒童之間差距更小。金賽增?III期臨床試驗結(jié)果P<0.05P<0.05P<0.05中國第一款GH注射專用電子隱針注射筆緩解注射恐懼，減輕注射疼痛

BozzolaM,ColleM,Halldin-StenlidM,etal.Treatmentadherencewiththeeasypod?growthhormoneelectronicauto-injectorandpatientacceptance:surveyresultsfrom824childrenandtheirparents.BMCEndocrDisord.2011Feb4;11:4.61.5%的患兒認(rèn)為使用生長激素隱針電子注射筆注射無痛矮小兒童一體化治療方案使用更加先進(jìn)的注射裝置矮小兒童一體化治療方案針頭完全隱藏，減少注射恐懼賽增筆采用隱針設(shè)計，并配合5mm/4mm的針頭使用。在注射過程中，針頭始終隱藏在注射筆內(nèi)，大大減少了因針頭恐懼帶來的焦慮和不適，從而使更多患者愿意持續(xù)治療。水劑＋賽增?筆大大簡化注射流程

粉劑注射準(zhǔn)備流程

賽增筆注射準(zhǔn)備流程賽增?筆使注射過程家庭化13步簡化為4步61.5%的患兒認(rèn)為使用GH隱針電子注射筆注射無痛

特有隱匿式針頭，緩解注射恐懼，減輕注射疼痛

BozzolaM,ColleM,Halldin-StenlidM,etal.Treatmentadherencewiththeeasypod?growthhormoneelectronicauto-injectorandpatientacceptance:surveyresultsfrom824childrenandtheirparents.BMCEndocrDisord.2011Feb4;11:4.矮小兒童一體化治療方案

一項連續(xù)監(jiān)測3個月的GH注射的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在GH隱針電子注射筆使用患兒的監(jiān)測期間，不漏針患兒達(dá)87.5%。隱針注射筆大大提高患兒依從性BozzolaM,ColleM,Halldin-StenlidM,etal.Treatmentadherencewiththeeasypod?growthhormoneelectronicauto-injectorandpatientacceptance:surveyresultsfrom824childrenandtheirparents.BMCEndocrDisord.2011Feb4;11:4.矮小兒童一體化治療方案∮

僅每次裝入新藥時需要排氣，單次排氣僅排出0.005ml藥液；相比一次性注射器的藥物損耗，三個月為患者節(jié)約的藥液就價值七百多元。使用賽增筆，減少藥物損耗，三個月節(jié)省七百多元計算：

一次性注射器每次排氣0.025ml，一支藥使用5次計算；

注射筆每支藥排氣一次，排氣0.005ml；1ml藥物對應(yīng)10IU的藥物；1IU的藥物平均藥價計36元；

計算過程：（0.025×5?0.005）÷5×36×10×90=777.6元矮小兒童一體化治療方案注射筆配短針頭的注射方案優(yōu)于注射器注射筆配短針頭的注射方案更優(yōu)使用注射筆的患者治療依從性更好短針頭可順利注射到皮下組織，疼痛感小短針頭改善注射體驗兒童生長激素治療痛點凍干粉+注射器的治療方案操作繁瑣，患者依從性不好從而影響療效注射疼痛、不適，影響患者依從性中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南選擇長度合適的注射筆用針頭至關(guān)重要兒童的皮膚厚度較成年人略小，并隨著年齡的增長而增厚。青春期前，兩性的皮下組織的結(jié)構(gòu)基本相同，青春期后女孩的皮下脂肪增厚，而男孩的皮下組織厚度略有減少。因此男孩發(fā)生肌肉注射的長期風(fēng)險更大。中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南注射指南推薦：兒童及青少年患者應(yīng)使用長度為4、5或6mm的針頭。身材較瘦或選擇四肢部位進(jìn)行注射的患者，尤其當(dāng)選用5或6mm的針頭時，需捏起皮膚形成皮褶后再行注射；在兒童和青少年中，沒有任何醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦使用長度超過6mm的針頭；使用6mm針頭時可采取呈角度進(jìn)針（45°角）以代替捏皮；在大多數(shù)兒童和青少年中，使用4mm~5mm針頭可以不捏皮，90°垂直進(jìn)針。但在有些患者中可能仍需捏皮注射，尤其是較為消瘦的孩子；中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南選擇長度合適的注射筆用針頭至關(guān)重要中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南注射指南推薦：5.鑒于長針頭增加肌肉注射風(fēng)險，兒童和青少年患者應(yīng)盡量避免使用8mm針頭。如果只有8mm針頭（如目前使用注射器的患者），則應(yīng)捏皮并以45°注射。還有一種選擇是使用針頭縮短器，或選擇在臀部注射；6.注射時應(yīng)避免按壓皮膚出現(xiàn)凹陷，以防止針頭刺入過深而達(dá)到肌肉組織；7.選擇上臂為注射部位時需捏皮注射?？紤]到操作難度，患者自行注射時，除非使用短針頭（4mm、5mm），否則不推薦在上臂注射；正確的捏皮手法錯誤的捏皮手法45°注射生長激素理想的注射部位皮下注射吸收穩(wěn)定，疼痛感小注射至肌肉層會增加疼痛感皮膚LoPrestietal;PediatricDiabetes2012:13:525–533皮下組織肌肉5mm短針頭順利注射到皮下組織，疼痛感更小身體部位(mm±SD)皮膚+皮下組織厚度7-13歲14-17歲大腿7.36±2.317.49±2.10腹部7.98±3.407.75±2.913.5倍5mm6mm8mm12.7mm按90o進(jìn)針估算不同長度針頭進(jìn)針后注射到肌肉層風(fēng)險是5mm的風(fēng)險倍數(shù)4.1倍5.1倍6.0倍針頭長度7-13歲14-17歲使用長度大于皮膚與皮下組織厚度之和的針頭增加肌肉注射的風(fēng)險兒童的皮膚及皮下組織厚度存在差異針頭越短注射到肌肉層風(fēng)險低2.1倍2.1倍矮小兒童一體化治療方案5mm短針頭改善注射體驗87%的患者喜好使用5mm筆用針頭5mm針頭注射相關(guān)的出血、擦傷和疼痛的發(fā)生率均顯著降低，P<0.050KREUGEL?

InfluenceofneedlesizeforSCinsulinadministrationonmetaboliccontrolandpatientacceptance

?,EuropeanDiabetesNursing2007

多次給藥包裝注射液必須添加抑菌劑1注射劑和滴眼劑中抑菌劑和抗氧劑的添加及檢測.藥學(xué)與臨床研.2012,20(2):137-1412中國藥典2015版無菌是安全性指標(biāo)之一1，2015年版藥典明確規(guī)定：多次給藥包裝的注射液必須添加抑菌劑，以抑制注射液中微生物的生長2。反復(fù)多次給藥會導(dǎo)致空氣中的細(xì)菌進(jìn)入藥液中，細(xì)菌的繁殖使藥品變質(zhì)產(chǎn)生對人體有害的物質(zhì)。含菌注射液進(jìn)入人體，會導(dǎo)致感染引發(fā)敗血癥等，嚴(yán)重可致人死亡。抑菌劑的加入，確保藥液不被微生物污染矮小兒童一體化治療方案添加抑菌劑是蛋白類制劑的全球標(biāo)準(zhǔn)商品名

劑型廠商抑菌劑1含量抑菌劑2含量APIDRA水劑賽諾菲安萬特間甲苯酚0.315%

BASAGLAR水劑禮來間甲苯酚0.270%

HUMALOG水劑禮來間甲苯酚0.315%苯酚微量LEVEMIR水劑諾和諾德間甲苯酚0.206%苯酚0.180%NOVOLIN水劑諾和諾德間甲苯酚0.300%

NOVOLOG水劑諾和諾德間甲苯酚0.172%苯酚0.150%TOUJEOSOLOSTAR

水劑賽諾菲安萬特間甲苯酚0.270%

以上均來自藥物的FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品說明書全球多次給藥GH制劑中均含有抑菌劑商品名劑型廠商抑菌劑類型含量Norditropin水劑諾和諾德苯酚0.30%NutropinAQ水劑羅氏0.25%賽增水劑金賽藥業(yè)0.25%Nutropinlyophilizedpowder粉劑羅氏滅菌注射用水中含有苯甲醇0.90%SAIZENlyophilizedpowder粉劑雪蘭諾0.90%Genotropinlyophilizedpowder粉劑輝瑞滅菌注射用水中含有間甲苯酚0.30%Humatropelyophilizedpowder粉劑禮來0.30%以上均來自藥物的FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品說明書苯酚在美國FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中為常用注射輔料，廣泛應(yīng)用于藥物制劑，皮下注射常用量可到0.55%，中國藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)含量為0.5%，賽增?水劑中苯酚含量為0.25%。微量苯酚進(jìn)入體內(nèi)很快代謝排出，對人體不會有副作用，標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的苯酚應(yīng)用是非常安全的。國家標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的苯酚應(yīng)用是安全的配制時間樣本污染率%文獻(xiàn)1：配藥注射器有效使用時間的探討.護(hù)理研究,2004,18(11):1921-1922.4小時07小時18.57文獻(xiàn)2：2注射器配制藥液后有效使用時間的實驗研究.2007,13(7):402-403.4小時07小時17.38不含抑菌劑的生長激素必須在配制后4小時內(nèi)使用完成，否則會有安全隱患；

無菌規(guī)范操作標(biāo)準(zhǔn)：注射劑應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，配制的注射液4小時內(nèi)必須使用完。

未添加抑菌劑注射劑，多次使用存在安全風(fēng)險，故不可多次使用。成人生長激素缺乏的