微生物藥物學(xué)第七章抗腫瘤抗生素

微生物藥物學(xué)第七章抗腫瘤抗生素第1頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一些常見(jiàn)抗腫瘤藥物對(duì)DNA作用的順序特異性

藥物名稱作用后的產(chǎn)物DNA作用靶序列嵌入型藥物：柔紅霉素/阿霉素柔紅霉素/阿霉素WP401阿克拉霉素諾加霉素放線菌素D

非共價(jià)型復(fù)合物G-N2位加合物G-N2位加合物非共價(jià)型復(fù)合物非共價(jià)型復(fù)合物非共價(jià)型復(fù)合物

CG（A/T）CGCCGGCG（A/T）（C/T）GGC或GT雙嵌入型藥物：丙霉素刺霉素

復(fù)合物復(fù)合物

（A/T）CG（A/T）（A/T）CG（A/T）小溝結(jié)合物偏端霉素A倍癌霉素

復(fù)合物A-N3加合物

～5（A/T）bp～4（A/T）bp共價(jià)結(jié)合型藥物：光神霉素絲裂霉素C

G-N2位加合物在兩個(gè)G-N2位間交聯(lián)

CG富含G區(qū)DNA斷裂藥物：博萊霉素培洛霉素

H’斷裂H4’斷裂

GT，GCGT，GC第2頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一些作用于DNA

鳥(niǎo)嘌呤N2的抗腫瘤抗生素的機(jī)制

A：柔紅霉素/阿霉素；B：Cyanomorpholinyl阿霉素；C：Barminomycin，次紅霉素；D：恩霉素；E：絲裂霉素；F：Ecteinascidin，Et

第3頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月從廣義的角度看，DNA可以看作是抗腫瘤藥物的大分子受體，而大多數(shù)抗腫瘤藥物對(duì)DNA的攻擊是其小溝部分。

第4頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素

一、柔紅霉素和阿霉素第5頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第6頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿克拉霉素A和B的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第7頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月柔紅霉素和阿霉素的作用機(jī)制對(duì)柔紅霉素和阿霉素的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，其與DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG復(fù)合物，并確定了蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)中的三個(gè)功能部分：1）嵌入（環(huán)B-D）；2）A環(huán)的錨鏈（如C9-OH）；3）氨基糖;每一部分對(duì)生物學(xué)功能起著重要的作用。另外一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是：甲醛分子能夠使這類藥物將藥物分子中柔毛霉胺的N3與DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤N2進(jìn)行共價(jià)結(jié)合。

第8頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、雙嵌入類化合物

經(jīng)過(guò)對(duì)柔紅霉素的結(jié)構(gòu)改造，合成了雙柔紅霉素類化合物WP631和WP652，其具有比柔紅霉素和阿霉素更強(qiáng)的生物活性（化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖所示）。這兩種雙柔紅霉素類化合物嵌入DNA的模式不同：WP631優(yōu)先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一個(gè)六核苷的順序中，并在兩個(gè)甙元之間包裹四個(gè)堿基對(duì)；而WP652與一個(gè)四核苷順序結(jié)合，如PyGTPu。第9頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

雙柔紅霉素類化合物WP631和WP652的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第10頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)絲裂霉素C

絲裂霉素是一類強(qiáng)效抗生素，于1950年從Streptomycescaesoitosus的發(fā)酵培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)。其家族成員之一絲裂霉素C（mitomycinC，MC）。由于絲裂霉素C對(duì)實(shí)體瘤具有廣譜的抗腫瘤活性，已于上世紀(jì)60年代被用于臨床癌癥化療。MC是乳房、肺，前列腺癌癥聯(lián)合化療的一種重要藥物，也是少數(shù)幾種有效的抗結(jié)腸癌藥物之一，并且是治療表皮膀胱癌所選擇的藥物之一和單一治療非小細(xì)胞型肺癌的最具活性的藥物。

第11頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月絲裂霉素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第12頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制：

絲裂霉素通過(guò)與DNA交聯(lián)，作為一種強(qiáng)效的細(xì)胞毒損傷物質(zhì)早期的分子藥物學(xué)關(guān)于MC的研究揭示了這類抗腫瘤抗生素的一種特殊能力：MC和該族化合物的其它成員能夠使DNA鏈產(chǎn)生交聯(lián)，并且絲裂霉素卻是具有這種功能的唯一一種天然抗生素。絲裂霉素主要是作為一種DNA復(fù)制抑制劑而發(fā)揮抗細(xì)胞活性已被證實(shí)，很多證據(jù)揭示，這種抑制基本上是由MC誘導(dǎo)的交聯(lián)造成的。

第13頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)博萊霉素類抗腫瘤抗生素

一、博萊霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)特征博萊霉素（bleomycin，BLM)是一族具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和作用的廣譜抗菌抗腫瘤抗生素，是從輪枝鏈霉菌(Streptomycesvertillus)中分離到的，屬于糖肽類抗生素。

BLM組分繁多，在天然組份中結(jié)構(gòu)衍生物有十幾個(gè)。

第14頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一個(gè)典型的BLM-A2分子由四部分組成：1）末端氨基，參與BLM與核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也參與BLM通過(guò)DNA小溝與DNA結(jié)合；3）一個(gè)假肽部分，通過(guò)幾個(gè)配位鍵結(jié)合過(guò)渡態(tài)金屬，與識(shí)別特定DNA序列有關(guān)；4）一個(gè)多聚糖部分，其功能尚待討論。第15頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰萊霉素（talisomycin）被稱為第三代博萊霉素，其療效比博萊霉素好，而毒副作用較小。泰萊霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

第16頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月博萊霉素類抗生素的作用機(jī)制

有些抗腫瘤藥物具有斷裂DNA的功能，其中許多是通過(guò)氧化還原系統(tǒng)來(lái)活化這些藥物分子，形成具有自由基狀態(tài)的藥物。博萊霉素和培洛霉素屬于這類抗腫瘤抗生素。優(yōu)點(diǎn)：抗瘤作用強(qiáng)，抗菌譜光廣，不引起白細(xì)胞減少，不抑制免疫功能，不損害造血系統(tǒng)。第17頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在染色質(zhì)上的切割特異性

在染色質(zhì)水平上，限制因素不是由BLM所識(shí)別的GC堿基對(duì)，而是藥物對(duì)這些序列的趨近性。已經(jīng)證實(shí)，BLM優(yōu)先在活躍的被轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域水平上切割DNA；而且，在這些結(jié)構(gòu)域中，優(yōu)先在連接兩個(gè)相鄰的染色體的DNA連接處切割。當(dāng)染色質(zhì)在DNA凝膠電泳前經(jīng)過(guò)足夠數(shù)量的BLM處理后將導(dǎo)致寡核小體梯度的產(chǎn)生。端粒合成序列也可以被BLM切割。第18頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)其他類別的抗腫瘤抗生素

一、放線菌素D

放線菌素類(actinomycins，ActD)是一類含有環(huán)肽的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有兩條對(duì)稱的五肽內(nèi)酯環(huán)，連接于一個(gè)吩惡嗪酮發(fā)色團(tuán)。它也是最早用于臨床的抗腫瘤抗生素。自發(fā)現(xiàn)放線菌素對(duì)何杰金氏病有效后，人們開(kāi)始從微生物產(chǎn)物中尋找抗腫瘤藥物。至今，報(bào)道的放線菌素已有50種以上，臨床上應(yīng)用的僅為放線菌素C和D。

第19頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月放線菌素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第20頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月放線菌素D的作用機(jī)制放線菌素D通過(guò)與DNA雙鏈的緊密結(jié)合，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來(lái)發(fā)揮生物學(xué)活性。根據(jù)研究，ActD對(duì)DNA作用的順序特異性主要為5’-GpC結(jié)合位點(diǎn)，盡管諸如GpG這樣的序列對(duì)ActD具有特殊的親和力。ActD通過(guò)位于DNA小溝處的兩個(gè)環(huán)狀戊肽，在GpC處將其藥物分子中的吩惡嗪酮稠環(huán)嵌入到DNA與之結(jié)合，且發(fā)現(xiàn)在ActD與鄰近的N2氨基基團(tuán)之間具有很強(qiáng)的氫鍵。與GpC位點(diǎn)的結(jié)合親和力也受到側(cè)序列的影響。第21頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、烯二炔類抗腫瘤抗生素

近年來(lái)，在微生物代謝產(chǎn)物的抗腫瘤生物活性物質(zhì)的篩選過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了許多新的抗腫瘤抗生素，其中最引人注目的成果之一是1985年前后相繼發(fā)現(xiàn)的具有環(huán)狀烯二炔結(jié)構(gòu)的新型抗生素，包括：

calicheamicin；

Esperamicin；

dynemicinA；

neocarzinostatin（NCS）等。

第22頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制

烯二炔類抗生素切斷DNA的作用涉及到這類抗生素與DNA雙螺旋小溝的結(jié)合，其活化形式必須先經(jīng)過(guò)Bergman重排反應(yīng)形成芳香雙自由基活性物質(zhì)。

在DNA小溝中的雙自由基接近兩根鏈的糖-磷酸骨架。通過(guò)雙自由基，同時(shí)從相對(duì)鏈的糖上奪取氫原子從而導(dǎo)致雙鏈的斷裂。

第23頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月云南霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第24頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月云南霉素

云南霉素為一種新的胞嘧啶核苷二肽抗腫瘤抗生素，經(jīng)由云南地區(qū)分離的鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物生物技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)。體外試驗(yàn)顯示對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，抑制KB細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA合成，但對(duì)RNA無(wú)影響。動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)顯示，云南霉素對(duì)小鼠肝癌22、結(jié)腸癌26以及肉瘤180均有抑制作用。第25頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月力達(dá)霉素

力達(dá)霉素是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物生物技術(shù)研究所從放線菌Streptomycesglobisporus的代謝產(chǎn)物中篩選到的大分子蛋白類抗腫瘤抗生素，它由一個(gè)蛋白和一個(gè)含烯二炔結(jié)構(gòu)的發(fā)色團(tuán)組成，分子中蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為1萬(wàn)左右，是迄今為止抗腫瘤活性最強(qiáng)的抗生素。第26頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月力達(dá)霉素烯二炔發(fā)色團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第27頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特性

在腫瘤化療過(guò)程中，有兩個(gè)主要的也是最基本的問(wèn)題：首先是一個(gè)臨床有效的腫瘤化療劑是如何發(fā)揮作用的；接著就是腫瘤細(xì)胞是如何躲避藥物的細(xì)胞毒作用，也即腫瘤細(xì)胞如何放大內(nèi)在藥物的耐受性或通過(guò)與藥物相接觸而產(chǎn)生獲得性耐受性。

第28頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤細(xì)胞的多藥抗性(multidiugresistance，MDR)

在實(shí)驗(yàn)室里選擇一種特定的細(xì)胞毒天然產(chǎn)物對(duì)某些哺乳細(xì)胞進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不僅能夠發(fā)展成對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐受性，且能發(fā)展成為對(duì)許多臨床上所用的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物產(chǎn)生耐藥性，這一現(xiàn)象被稱之為多藥抗性(MDR)。這些與MDR有關(guān)的腫瘤化療劑大多為真菌或植物產(chǎn)生的脂溶性化合物以及放線菌素D、蒽環(huán)類抗生素和長(zhǎng)春屬生物堿。

第29頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月P糖蛋白

已有的研究表明：大多數(shù)具有MDR類型的細(xì)胞都有過(guò)量表達(dá)一種