凝血與腦卒中

1凝血與腦卒中凝血過程抗凝藥物抗凝與腦梗死

凝血過程凝血因子Ⅰ：纖維蛋白原Ⅱ：凝血酶原Ⅲ：組織因子Ⅳ：Ca2+Ⅴ：促凝血球蛋白原Ⅵ：促凝血球蛋白Ⅶ：促凝血酶原激活酶原Ⅷ：抗血友病因子AⅨ：抗血友病因子BⅩ：自體酶原-CⅪ：抗血友病蛋白CⅫ：表面因子ⅩⅢ：血纖維穩(wěn)定因子經(jīng)典的凝血機(jī)制ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑組織因子（TF）+ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白凝血系列凝血酶原時間（PT）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）凝血酶時間（TT）部分凝血活酶時間（APTT）抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）凝血酶原時間（PT）凝血酶原時間（PT）：在被檢血漿中加入組織因子及Ca2+后血漿凝固的時間。PT的凝血機(jī)制

組織因子（TF）

+

ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白PT的臨床意義延長見于先天性的凝血因子Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ缺乏；獲得性的凝血因子缺乏；常見于嚴(yán)重肝病、維生素K缺乏、纖溶亢進(jìn)、DIC、口服抗凝劑或異常凝血物質(zhì)；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）INR=[]

ISI為國際靈敏指數(shù)，試劑出廠時由廠家決定；同一份血漿用不同的ISI試劑檢測，PT值差異較大，經(jīng)校準(zhǔn)后INR值一樣。受檢血漿的PT正常血漿的PTISI凝血酶時間（TT）受檢血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶溶液，測定開始出現(xiàn)纖維蛋白絲的時間。纖維蛋白原纖維蛋白TT的臨床意義延長見于先天性無或低纖維蛋白原血癥和異常纖維蛋白原血癥血中有肝素或類肝素物質(zhì)血中纖維蛋白降解產(chǎn)物增高部分凝血活酶時間（APTT）于受檢血漿中加入APTT試劑和Ca2+后血漿凝固的時間。APTT的凝血機(jī)制ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白APTT臨床意義延長見于凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ等先天性或獲得性缺乏抗凝血酶Ⅲ由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成，在肝素誘導(dǎo)下，滅活Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ，其抗凝作用占體內(nèi)抗凝作用的50%-67%?？鼓涪蟮淖饔脵C(jī)制ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑組織因子（TF）+ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白抗凝血酶Ⅲ的臨床意義缺乏見于先天性缺乏獲得性肝臟疾病丟失增多消耗增加，見于血栓前期和血栓性疾病，如心肌梗死，腦血管疾病，DIC，外科手術(shù)后，口服避孕藥物，肺栓塞，妊高癥等抗凝藥物常見的抗凝藥物肝素低分子肝素華法林直接凝血酶抑制藥物因子Ⅹ抑制藥物肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成復(fù)合物起抗凝作用，同前ATⅢ。低分子肝素為肝素裂解的片段，對Ⅹa的選擇性較高，但對Ⅱa作用較弱。華法林影響維生素K與其環(huán)氧合物的循環(huán)轉(zhuǎn)化，從而影響維生素K依賴性因子ⅠⅦⅨⅩ的活性，導(dǎo)致凝血因子無法活化。華法林的抗凝機(jī)制ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑組織因子（TF）+ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白直接凝血酶抑制藥物直接與Ⅱa結(jié)合，抑制其活性或降其滅活包括希美加群：抑制活性達(dá)美加群：抑制活性阿加曲班：滅活ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑組織因子（TF）+ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白因子Ⅹ抑制藥物與Ⅹa結(jié)合，抑制其活性包括利伐沙班阿哌沙班因子Ⅹ的抗凝血機(jī)制ⅫⅫaⅪⅪa

ⅨⅧ=ⅨaⅧaCa2+內(nèi)源性途徑組織因子（TF）+ⅦTFⅦaCa2+外源性凝血ⅩⅤⅩaⅤaCa2+ⅡⅡaⅩⅢⅩⅢa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白名稱代表藥物作用機(jī)制藥物特點(diǎn)普通肝素UFH與AT-Ⅲ結(jié)合形成肝素-抗凝血酶復(fù)合物，滅活含有絲氨酸基團(tuán)的凝血因子，Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ，其中Ⅱ、Ⅹ最易受到影響優(yōu)點(diǎn)：起效快，阻滯內(nèi)源性凝血，通過非腎臟途徑代謝，腎功能不全患者安全缺點(diǎn)：容易與血漿蛋白結(jié)合，Ⅹ因子選擇性差，抗凝效果不穩(wěn)定，必須監(jiān)測APTT；需依賴AT-Ⅲ發(fā)揮作用；可導(dǎo)致骨質(zhì)減少及血小板減少低分子肝素克賽等肝素裂解出來的小片段，對于Ⅹ因子選擇性較高，Ⅱ因子作用較小優(yōu)點(diǎn)：皮下注射吸收完全；不易與血漿蛋白結(jié)合，抗凝效果穩(wěn)定；半衰期長，不良反應(yīng)較??；一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)缺點(diǎn)：經(jīng)腎臟清除，腎功能不全患者需注意用量；仍需依賴AT-Ⅲ發(fā)揮作用維生素K拮抗藥華法林通過影響維生素K與其環(huán)氧合物的循環(huán)氧化而影響維生素K依賴性凝血因子Ⅰ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，導(dǎo)致凝血因子無法活化優(yōu)點(diǎn)：在胃腸道吸收迅速；生物利用度較高；預(yù)防缺血性卒中效果確切缺點(diǎn)：治療窗較窄；與多種食物及藥物存在相互作用；需密切監(jiān)測凝血功能；起效較慢；半衰期長Ⅱ因子抑制藥希美加群脂溶性，經(jīng)腸道吸收后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槊览尤海cⅡ因子直接結(jié)合，抑制其活性優(yōu)點(diǎn)：劑量-效應(yīng)曲線平坦，治療窗口寬；對游離的及結(jié)合的凝血酶原均有抑制作用；對凝血酶作用直接，起效快，可逆；有抑制血小板聚集作用缺點(diǎn)：肝臟毒副作用，已全球召回達(dá)比加群口服后直接釋放，與Ⅱ因子的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制纖維蛋白原裂解為纖維蛋白優(yōu)點(diǎn)：起效快，作用強(qiáng)，無需特殊藥物監(jiān)測；藥物相互作用少缺點(diǎn)：經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者慎用；消化道反應(yīng)大阿加曲班直接與Ⅱ因子催化位點(diǎn)結(jié)合而導(dǎo)致其滅活優(yōu)點(diǎn)：無抗原性；劑效關(guān)系明確；起效快、半衰期短；腎功能不全患者無需調(diào)整劑量；與常用藥物無相互作用缺點(diǎn)：嚴(yán)重肝功能不全患者禁用；需監(jiān)測APTTⅩ因子抑制劑利伐沙班抑制游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)的Ⅹ因子，直接阻斷Ⅹ因子與底物的相互作用優(yōu)點(diǎn)：生物利用度高；起效快；較少與其它藥物有相互作用；無需檢測凝血指標(biāo)缺點(diǎn)：重度腎功能不全禁用，輕度腎功能不全患者慎用；價格貴阿哌沙班高選擇性的和可逆性的與Ⅹ因子的活性部分結(jié)合優(yōu)點(diǎn)：口服利用度高；半衰期長；抗凝作用逆轉(zhuǎn)快；較少與其它藥物發(fā)生相互作用；經(jīng)過多種途徑代謝；無需監(jiān)測凝血指標(biāo)缺點(diǎn)：與抗血小板聚集藥物聯(lián)用時出血風(fēng)險增加抗凝治療與腦梗死急性缺血性腦卒中ISTTOASTFISS-trisHAESTTAIST研究方法肝素12500iuqd5000iubid類肝素（達(dá)納肝素鈉）低分子肝素（那屈肝素鈉）3800iubid低分子肝素（達(dá)肝素鈉）100iu/kgbid低分子肝素（亭扎肝素鈉）100iu/kgbid對照組阿司匹林300mg不服用安慰劑阿司匹林160mg阿司匹林160mg阿司匹林300mg治療時間14d7d10d14d10d預(yù)后評判IST評分Glasgow預(yù)后評分MRSIST評分MRS隨訪時間6m3m6m3m6m目前最權(quán)威的Meta分析結(jié)論：急性期使用上述藥物治療無獲益,不推薦急性期抗凝WilliamNWhiteley,HaroldPAdamsJr,etal.Lancetneurol,2013,May(2):539-45急性缺血性腦卒中Meta分析對象：為24項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（急性腦梗死，未區(qū)分心源性或非心源性）方法：早期應(yīng)用肝素、低分子肝素、維生素K抑制劑、凝血酶抑制劑治療；（主要為肝素、低分子肝素）結(jié)論：可以降低卒中復(fù)發(fā)率、肺栓塞及深靜脈栓塞發(fā)生率；但是顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著升高；不能降低隨訪期末的致殘率及病死率結(jié)論：不推薦急性期抗凝SandercockPA,CouncellC,KamalAK.CochraneDatabaseSystRev,2008,(4):2864-2870急性心源性腦卒中另一項(xiàng)Meta分析提示對象：7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，均為急性心源性卒中患者方法：早期應(yīng)用肝素、低分子肝素、維生素K抑制劑；與阿司匹林或安慰劑治療組對照；結(jié)論發(fā)病7-14d的卒中復(fù)發(fā)率未有變化癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著升高死亡率及致殘率相似提示早期抗凝效果一般PaciaroniM，AgneliG，MicheliS，etal．Stroke，2007，254：605-612.其它亞型對動脈夾層分離、進(jìn)展性卒中和椎基底動脈供血區(qū)梗死等特殊亞組進(jìn)行分析顯示，亦無證據(jù)顯示抗凝治療具有凈效益。阿加曲班ARGIS-1研究：提示阿加曲班在所有的急性期缺血性卒中患者中并未增加出血不良風(fēng)險，證實(shí)其安全性ARTSS-1及ARTSS-2研究：在靜脈溶栓同時加用小劑量阿加曲班（1.0ug/kg/min,APTT,1.75倍）或大劑量（3.0ug/kg/min,APTT,2.25倍）治療，90d后的預(yù)后好于單純靜脈溶栓組，并未增加出血風(fēng)險。日本的回顧性研究示：與肝素治療組和非抗凝治療組相比，阿加曲班治療能顯著降低急性心源性腦栓塞患者的神經(jīng)功能缺損，而且出血風(fēng)險并未顯著增高。韓國：對于超過6小時的患者急性期使用阿加曲班，效果可，出血少其中，第3條及第5條可能隨著阿加曲班研究的結(jié)果進(jìn)一步修改二級預(yù)防歐洲心房顫動試驗(yàn)（EAFT）：華法林（INR:2.5-4.0）在伴有心房顫動的腦梗