抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展課件

抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展

——文獻(xiàn)閱讀報(bào)告意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn)意義結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。我國(guó)結(jié)核病臨床治療中使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度的不良反應(yīng)，直接影響結(jié)核病的防治。深入研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝毒性（ATDH）的作用機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床判斷、防治措施，對(duì)防治抗結(jié)核藥物的肝毒性作用、促進(jìn)其在臨床的安全應(yīng)用有重要意義。意義機(jī)制文獻(xiàn)綜述危險(xiǎn)因素結(jié)論診斷參考文獻(xiàn)防治一、抗結(jié)核藥物肝毒性的機(jī)制抗結(jié)核藥物引起肝損害的原因尚不完全明確，可能與代謝產(chǎn)物的直接損害、免疫介導(dǎo)反應(yīng)影響肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞或肝血管有關(guān)。主要藥物異煙肼吡嗪酰胺氟喹諾酮類利福平利福平（RIF）肝毒性機(jī)制影響其他藥物代謝誘導(dǎo)細(xì)胞色素干擾尿苷二磷酸轉(zhuǎn)移干擾Ｐ－糖蛋白的運(yùn)輸單用干擾膽紅素吸收例1：用ＲＩＦ聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，約５％的患者轉(zhuǎn)氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。例2：ＲＩＦ可干擾ＩＮＨ代謝，ＩＮＨ與ＲＩＦ合用導(dǎo)致肝損害的發(fā)生率約２.55％，比單用或與其他藥合用都高。吡嗪酰胺（PZA）肝毒性機(jī)制ＰＺＡ比其他任何抗結(jié)核藥物半衰期長(zhǎng)，約１０ｈ，在原發(fā)肝損害的患者可達(dá)１５ｈ。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，ＰＺＡ可改變煙乙酰脫氫酶水平，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生，還可誘發(fā)過敏反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肝損傷或肉芽腫性肝炎。氟喹諾酮類藥物肝毒性機(jī)制氟喹諾酮作為一類新型抗結(jié)核藥物正處于研究中，曲伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報(bào)道。目前認(rèn)為氟喹諾酮的肝毒性是一種過敏性反應(yīng)，常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多。二、抗結(jié)核藥物肝毒性的危險(xiǎn)因素年齡性別研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險(xiǎn)性一般隨年齡增加（尤其３５歲以上）而增加。女性更易發(fā)生肝損害，可能與其ＣＹＰ３Ａ活性高于男性有關(guān)。女性（＞３５歲）在使用抗結(jié)核藥物時(shí)更要注意肝損害。肝炎HIV慢性肝病患者肝細(xì)胞和肝組織有不同程度的損害，肝血流灌注障礙、血流量減少、藥物清除變慢、半衰期延長(zhǎng)，從而增加了肝損害的危險(xiǎn)性。ＨＩＶ感染者肝損害是非感染者的４-５倍。聯(lián)合用藥有研究表明ＰＺＡ肝毒性與劑量有關(guān)，當(dāng)ＰＺＡ劑量為２０-３０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）時(shí)，肝損害并不明顯。ＰＺＡ和ＲＩＦ聯(lián)用２個(gè)月的預(yù)防性治療可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的肝損害，同６個(gè)月的ＩＮＨ單獨(dú)治療相比，其肝毒性可增加４％-１２％。在使用抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用其他肝毒性藥物。其他基因差異：導(dǎo)致藥物代謝酶活性的差異，從而導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)相同藥物耐受性的不同。長(zhǎng)期酗酒：血液中濃度過高的乙醇使肝臟解毒功能下降，可使肝炎發(fā)生率升高１倍以上。營(yíng)養(yǎng)不良：血漿蛋白濃度低，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，游離活性藥物濃度升高，更易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。地區(qū)差異：亞洲、非洲、太平洋島嶼、東歐或亞馬遜地區(qū)發(fā)病率高。三、抗結(jié)核藥物肝毒性的臨床診斷美國(guó)公共衛(wèi)生署（ＵＳＰＨＳ）研究發(fā)現(xiàn)約６０％的肝損傷發(fā)生在治療的前３個(gè)月，８０％發(fā)生在前６個(gè)月，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的發(fā)生。藥源性肝損害目前仍無(wú)準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)分析歸納如下：

（１）有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期，所用藥物有相關(guān)的肝損害報(bào)道。（２）臨床常見乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉，其次為黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等，顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn)，凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。（３）肝功檢測(cè)異常，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接膽紅素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。（４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。（５）停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復(fù)。

（６）藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)（＋）。

（７）肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細(xì)胞腫脹、氣球樣，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽汁淤積，肝小葉點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，此診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛采用。四、抗結(jié)核藥物肝毒性的防治預(yù)防臨床上服用抗結(jié)核藥物應(yīng)加強(qiáng)肝功能檢測(cè)，尤其是高危人群，在使用抗結(jié)核藥物之前，肝功能及肝炎病毒檢測(cè)應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)目，以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率，便于早期干預(yù)。疾病控制中心認(rèn)為凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ的患者應(yīng)每２周進(jìn)行一次評(píng)估。也有專家建議，年齡＞３５歲予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同時(shí)治療者，應(yīng)每１-２個(gè)月或在１、３、６、９個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測(cè)；對(duì)嚴(yán)重肝病患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和ＩＮＲ來(lái)評(píng)估肝臟合成功能。治療停藥指征：

1）對(duì)無(wú)肝損害癥狀者，即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無(wú)需停止抗結(jié)核藥物治療，

2）而當(dāng)出現(xiàn)以下三種情況時(shí)，則應(yīng)立即停藥：

a.轉(zhuǎn)氨酶高于正常值５倍；

b.轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍同時(shí)伴有肝炎癥狀；

c.血清膽紅素超出正常范圍。3）如出現(xiàn)肝損害跡象（黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐），均應(yīng)檢查肝功能。必要時(shí)中斷治療，待功能恢復(fù)后再逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。4）對(duì)無(wú)條件行實(shí)驗(yàn)室檢查、需靠臨床癥狀診斷者，需在黃疸消退２周后恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療?；謴?fù)用藥

1)早期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療后無(wú)肝損害復(fù)發(fā)。2)ＳｈａｒｍａＳＫ等［2］研究１７５名肝損害患者發(fā)現(xiàn)，待肝功恢復(fù)正常后，再恢復(fù)服用ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ，９０％的患者肝功能仍可保持正常。但也有報(bào)道稱，恢復(fù)ＰＺＡ治療組，２４％復(fù)發(fā)肝損害；而未恢復(fù)ＰＺＡ組無(wú)肝損害復(fù)發(fā)。3)因此應(yīng)慎重選擇恢復(fù)治療的抗結(jié)核藥物。對(duì)需抗結(jié)核藥物維系生命的患者，應(yīng)盡量使用無(wú)肝毒性的治療方案，幾乎無(wú)肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。保肝藥的選擇

1）為降低肝損害發(fā)生率，美國(guó)胸協(xié)會(huì)、英國(guó)胸協(xié)會(huì)聯(lián)合結(jié)核病委員會(huì)、香港防癆協(xié)會(huì)等組織多次修改藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未開發(fā)出任何有效藥物用于預(yù)防肝損害。目前預(yù)防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。2）ＭｅｇｈｎａＲＡｄｈｖａｒｙｕ等［6］發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核治療初期同時(shí)服用保肝藥，肝損害發(fā)生率明顯降低（２７／１９２ｖｓ２／３１６，Ｐ＜０．０１），保肝藥可降低肝損害發(fā)生率，縮短其持續(xù)時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，改善預(yù)后，提高依從性。目前國(guó)內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、無(wú)酯膠囊、黃芪、丹參等，但效果不明顯。3）在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害中Ｎ－乙酰半胱氨酸、水飛薊素有很好的保肝效果。其他藥物治療方案

1)提高抗結(jié)核藥物的殺菌效果可減少治療時(shí)間，提高患者依從性和療效。2)有研究表明新喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺菌力在２-７ｄ時(shí)強(qiáng)于ＩＮＨ，肝毒性較低。氟喹諾酮類藥物（除曲伐沙星外）可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高２％-３％，而嚴(yán)重肝細(xì)胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足１％。3)專家建議：①伴肝硬化的患者，可予ＲＩＦ、ＩＮＨ聯(lián)合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療１２-１８?jìng)€(gè)月；②對(duì)于合并腦病及肝病的患者，可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素或氨基糖苷類治療１８-２４個(gè)月。但這些方案仍未在臨床實(shí)施，有待于進(jìn)一步研究。意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn)結(jié)論目前ATDH的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但藥物導(dǎo)致的直接或間接肝損傷、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等使其可能的機(jī)制。其危險(xiǎn)因素可能為高齡、女性、慢乙酰化狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥（利福平+吡嗪酰胺）等。通過分析其可能的發(fā)病機(jī)制，篩查上述危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)ATDH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及早進(jìn)行診斷和有效治療。從基因遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面對(duì)ATDH的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素進(jìn)行更深入的研究，研發(fā)更安全、有效的治療藥物，提高結(jié)核患者治療的安全性及治愈率。意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)［1］曾玲玲，周桂琴．藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)及其臨床應(yīng)［Ｊ］．藥物不良反應(yīng)雜志，２０１１，６（１）：１７－２０．［2］ＳｈａｒｍａＳＫ，ＳｉｎｇｌａＲ，ＳａｒｄａＰ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｓｏｆａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｓａｆｔｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１０，５０（６）：８３３－８３９．［3］ＦｏｕｎｔａｉｎＦＦ，ＴｏｌｌｅｙＥ，ＣｈｒｉｓｍａｎＣＲ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｎｉａｚｉｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌａｔｅｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ７－ｙｅａｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｆｒｏｍａｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｃｌｉｎｉｃ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８（１）：１１６－１２３．［4］安慧茹，吳雪瓊，王仲元，等-N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因型與結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損害的關(guān)系[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011,45(1)：36-40.［5］王青，司君利，周蓉蓉，等.藥物性肝病[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2