注射用心肌肽6月3修改版課件

大連珍奧藥業(yè)股份有限公司成立于2000年，為珍奧集團(tuán)所屬獨(dú)立子公司之一，為大連市高新技術(shù)企業(yè)，公司于2013年遷入新址—珍奧生物谷，珍奧生物谷占地面積380000平方米，總投資15.7億，生產(chǎn)車間面積達(dá)20余萬平方米，建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行國家藥監(jiān)局最新版GMP要求，公司擁有年設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為片劑20億片，膠囊3億粒，口服液1000萬支，顆粒劑1000萬袋，凍干粉針1100萬支，可滿足的生產(chǎn)品類將達(dá)500余種。注射用心肌肽

--心肌保護(hù)創(chuàng)新藥

心肌肽臨床試驗(yàn)心肌肽的藥學(xué)特點(diǎn)

心肌肽的藥理作用心肌肽處方資料124

目錄3注射用心肌肽—藥學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞藥物代謝動(dòng)力學(xué)

房室模型(t1/2α)(t1/2β

)72h糞尿排泄率2室模型0.079－0.156h1.720－2.929h82.7%各臟器分布濃度順序：腎>肝>心>肌肉>腦，難以通過血腦屏障。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)心臟瓣膜置換術(shù)先天性心臟病臨床應(yīng)用室性心動(dòng)過速室性纖維顫動(dòng)心肌梗死冠心病心絞痛心衰心功能不全冠心病病毒性心肌炎化學(xué)性心肌炎（腫瘤化療)分期病種例數(shù)小計(jì)合計(jì)Ⅰ期單次靜滴30463914連續(xù)靜滴16Ⅱ期預(yù)瓣膜置換1530冠脈搭橋15Ⅱ期瓣膜置換112

222**冠脈搭橋110Ⅲ期瓣膜置換454669冠脈搭橋

215**Ⅳ期心肌肽組23712947安慰對(duì)照組576**心肌組織形態(tài)學(xué)共檢測(cè)437例注射用心肌肽各期臨床試驗(yàn)病例分配急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)均為陰性。1在909例受試者中，582例接受心肌肽治療未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶有患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良反應(yīng)，但停藥后可自行消失。2動(dòng)物試驗(yàn)臨床試驗(yàn)3結(jié)論：注射用心肌肽在心臟瓣膜置換術(shù)和冠脈旁路移植術(shù)患者圍術(shù)期使用是安全的安全性評(píng)價(jià)單擊添加試驗(yàn)方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)盲法對(duì)照觀察指標(biāo)圍術(shù)期臨床心功能心肌酶譜與肌鈣蛋白心肌組織形態(tài)學(xué)變化病種選擇慢性瓣膜性心臟病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病其它心臟手術(shù)ⅡⅢ期臨床試驗(yàn)0.002000.004000.006000.008000.0010000.0012h24h48h72h5-7天復(fù)灌后6h術(shù)后TnI變化率(%)心肌肽組(110例)甘露醇組(112例)

*****2.肌鈣蛋白（cTnI）比較*(P＜0.05)**(P＜0.01)心肌肽組與甘露醇組術(shù)后5－7d肌鈣蛋白比較

(P＜0.01)

1.心功能比較臨床資料：心肌保護(hù)(P＜0.01)分值病變/本視野程度0/正常1＜1/3輕度21/3～1/2中度31/2～3/4 重度4>3/4極重注：電鏡觀察時(shí)，每例隨機(jī)觀察5個(gè)視野，判斷病變占所有視野面積的比例，計(jì)數(shù)所有相片的分?jǐn)?shù)值，求每例平均值，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。3.心肌組織形態(tài)學(xué)比較—超微結(jié)構(gòu)半定量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)NORMAL電鏡比較1分(線粒體少量空泡化)2分(線粒體進(jìn)一步空泡化)3分(收縮帶出現(xiàn)）4分（細(xì)胞核核仁融解消失）GIK液組（術(shù)前、術(shù)后）

用藥前：心肌灶性融解粒體結(jié)構(gòu)不清，有小空泡形成。用藥后：心肌灶性融解性壞死，肌絲消失比術(shù)前明顯增多，粒體空泡化，心肌細(xì)胞核質(zhì)廣泛融解，周邊凝集。心肌肽組（術(shù)前、術(shù)后）

用藥前：心肌肌絲灶性融解性壞死、肌絲消失，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，其余心肌細(xì)胞腫脹、心肌細(xì)胞核質(zhì)融解、凝集。用藥后：心肌水腫減輕，未見心肌明顯缺失；粒體仍腫脹，粒體比術(shù)前密度增加，糖原顆粒亦比術(shù)前明顯增多。單擊添加試驗(yàn)方案試驗(yàn)?zāi)康目疾煨募‰脑谛耐饪拼笠?guī)模臨床用藥的安全性及對(duì)患者整體獲益的有效性。病例數(shù)安全性2400例有效性1150例

試驗(yàn)方法

中央隨機(jī)化Ⅳ期臨床試驗(yàn)心肌肽組對(duì)照組受試者例數(shù)2371576不良事件發(fā)生率1.05%2.26%（p<0.01)心肌肽的安全性評(píng)價(jià)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查未見心肌肽對(duì)肝，腎功能和血液學(xué)的損害，未見對(duì)心電圖產(chǎn)生明顯影響，故心肌肽在心血管外科手術(shù)圍術(shù)期使用對(duì)全身臟器無不良影響，是安全的。心肌肽組對(duì)照組受試者例數(shù)2371576手術(shù)和住院死亡例數(shù)56手術(shù)和住院死亡率0.21%1.04%（p<0.01)心肌肽的療效性評(píng)價(jià)1.短期療效指標(biāo)心肌肽組2371例受試者0.21%的死亡率明顯低于對(duì)照組576例的1.04%的死亡率，說明心血管外科圍術(shù)期使用心肌肽可進(jìn)一步降低手術(shù)和住院死亡率。術(shù)后3-6個(gè)月6分鐘步行距離測(cè)試人數(shù)6分鐘步行距離達(dá)Ⅳ級(jí)例數(shù)達(dá)到Ⅳ級(jí)人數(shù)比例心肌肽組48526153.81%對(duì)照組49423347.17%（p<0.05)2.長(zhǎng)期療效指標(biāo)

試驗(yàn)說明手術(shù)圍術(shù)期用心肌肽，可改善術(shù)后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，增加病人的活動(dòng)能力。短期獲益表現(xiàn)為可降低心血管外科手術(shù)病人的住院死亡率術(shù)后靜注心肌肽偶有患者可發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng),停藥后消失。心肌肽在心血管外科手術(shù)圍術(shù)期使用是安全的術(shù)后長(zhǎng)期整體獲益為生活質(zhì)量改善,表現(xiàn)為6分鐘步行距離達(dá)Ⅳ級(jí)的人群數(shù)量Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果ABCD臨床單位：1、北京阜外心血管病醫(yī)院2、北京安貞醫(yī)院3、解放軍總醫(yī)院4、北京大學(xué)第一醫(yī)院5、上海長(zhǎng)海醫(yī)院6、上海中山醫(yī)院7、上海市胸科醫(yī)院8、武漢亞洲心臟病醫(yī)院9、四川大學(xué)華西醫(yī)院10、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院11、中南大學(xué)湘雅二院12、沈陽軍區(qū)總院13、華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心外科14、西安交大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管外科、15、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附二院16、廣東省人民醫(yī)院17、第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院18、廣州中山大學(xué)第一醫(yī)院19、泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院20、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院21、吉林醫(yī)院中日聯(lián)誼醫(yī)院22、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心外科23、煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院24、山東省千拂山醫(yī)院25、福建省協(xié)和醫(yī)院26、安徽省立醫(yī)院心臟外科27、第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍心血管外科中心單擊添加試驗(yàn)方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)方法兩組術(shù)中心肌血運(yùn)阻斷前和開放升主動(dòng)脈，復(fù)灌后10~15min于右心耳取組織塊，關(guān)察心肌組織形態(tài)學(xué)變化。

試驗(yàn)分組瓣膜替換組：又隨機(jī)分為對(duì)照和用藥患者CABG組：又隨機(jī)分為對(duì)照和用藥患者注射用心肌肽在心臟手術(shù)中對(duì)心肌的保護(hù)作用的臨床研究—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。兩組體外循環(huán)前\后心肌組織病變分值比較（x±s）注:與CPB前比較﹡P＜0.01；本組用藥患者與對(duì)照患者比較△P＜0.01。CPB：體外循環(huán);CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。組別例數(shù)CPB前CPB后CABG組對(duì)照患者3311.44±0.511.97±0.36﹡用藥患者321.84±0.38△1.31±0.66﹡△瓣膜替換組對(duì)照患者221.46±0.541,87±0.40﹡用藥患者221.65±0.621.41±0.66△本研究結(jié)果表明，心臟停跳液中加入心肌肽臨床使用安全，可明顯減輕心肌細(xì)胞的組織形態(tài)學(xué)損傷。對(duì)體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者的心肌有一定的保護(hù)作用。試驗(yàn)結(jié)果—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。1、心肌細(xì)胞阿霉素?fù)p傷模型建立2、實(shí)驗(yàn)分組：陰性組：含10%小牛血清的培養(yǎng)液陽性組：含10%小牛血清的培養(yǎng)液配制阿霉素，終濃度1mg/L實(shí)驗(yàn)組：在阿霉素?fù)p傷心肌細(xì)胞中按1、5、10mg/L濃度加心肌肽，培養(yǎng)24h后測(cè)定。心肌肽抗培養(yǎng)心肌細(xì)胞阿霉素?fù)p傷作用—《中國病理生理雜志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果CMP對(duì)阿霉素?fù)p傷心肌細(xì)胞CPK、LDH、線粒體脫氫酶活性及心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的影響groupCMP(mg/L)CPK(U/L)(n=6)LDH(U/L)(n=6)OD值(n=8)[Ca2+]i(nmol/L)(n=10)Control\1.05±0.4033.7±3.20.617±0.02075.0±4.0ADM(1mg/L)\10.18±0.56＊52.8±3.20.457±0.010＊125.0±5.0＊ADM(1mg/L)+CMP19.89±0.48△50.7±4.40.460±0.012△131.0±3.0△54.21±0.57△△39.8±2.5△△0.505±0.008△△106.0±8.0△

103.68±0.24△△35.5±2.7△△0.548±0.006△△

90.0±9.0△△

＊p<0.01vscontrol;△P>0.05,△△p<0.01vsADMgroup,ADM即阿霉素—《中國病理生理雜志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。結(jié)論1、阿霉素主要通過產(chǎn)生醌自由基損傷生物膜系統(tǒng)，心肌細(xì)胞線粒體膜損傷后，細(xì)胞有氧代謝能力下降和能量供應(yīng)不足；2、心肌肽可劑量依賴性地顯著降低阿霉素?fù)p傷心肌細(xì)胞外液CPK活性和LDH活性，以及可劑量依賴性地提高細(xì)胞內(nèi)線粒體脫氫酶活性；3、結(jié)果提示：心肌肽可減輕阿霉素對(duì)心肌細(xì)胞的損傷作用?！吨袊±砩黼s志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。單擊添加試驗(yàn)方案病例選擇法樂氏四聯(lián)癥(TOF)43例右室雙出口(DORV)11例

完全性心內(nèi)膜墊缺損(C-ECD)9例，平均年齡8.22歲試驗(yàn)方法觀察心肌酶學(xué)指標(biāo)：磷酸肌酸激酶（CK）磷酸肌酸激酶同工酶（CK—MB）心肌鈣蛋白含量（cTnI）

試驗(yàn)分組隨機(jī)分為：心肌肽組（32例）GIK對(duì)照組（31例）注射用心肌肽在復(fù)雜先心病根治術(shù)中對(duì)心肌保護(hù)作用的臨床研究

—《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》2008年2月第5卷第4期，武警總醫(yī)院心血管外科，邱立成，石海燕等。檢測(cè)指標(biāo)術(shù)前術(shù)后1h術(shù)后6h術(shù)后24h術(shù)后48hCK(U/L)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組78.49±35.85798.54±243.32②

1109.40±298.25②1032.13±543.37②512.13±232.46②67.45±13.21773.56±112.32②

1089.53±106.34②987.67±186.36①496.57±115.49①CK-MB(U/L)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組133.48±34.04408.30±52.38②

331.71±40.35②254.32±31.23②196.23±15.68②136.72±39.43

315.43±37.65②

311.45±31.73①240.23±18.31①

185.21±14.42①cTn-I(ng/ml)對(duì)照組0.05±0.0235.27±9.26②

36.07±②10.6728.35±4.58②16.57±6.75②實(shí)驗(yàn)組0.04±0.023.47±1.29②④16.35±2.42②④

10.83±1.5233①9.37±4.60①兩組患者血漿心肌酶譜在不同時(shí)間點(diǎn)的變化與術(shù)前比較,①P<0.05,②P<0.01;與對(duì)照組比較,③P<0.05,④P<0.01試驗(yàn)結(jié)果

兩組術(shù)后心肌酶譜、cTn-I均較術(shù)前高,兩組間術(shù)前和術(shù)后心肌酶譜無顯著性差異,但cTn-I治療組較與對(duì)照組有顯著性差異。故心肌肽在阻斷時(shí)間較長(zhǎng)的復(fù)雜先心病根治術(shù)中可能對(duì)心肌起到更明顯的保護(hù)作用。老年科心外科小兒科心內(nèi)科腫瘤科目標(biāo)科室安全性高，不良反應(yīng)極少

不良反應(yīng)重且多無活性化學(xué)合成重復(fù)仿制、報(bào)批生產(chǎn)企業(yè)眾多人體吸收利用率低

一