2019版肝纖維化診斷和治療共識(全文)

2019和(文)肝纖維化(hepaticfibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國際疾病分類-11(internationalclassificationofdiseases-11，ICD-11為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(即膠原、糖蛋白和蛋白多糖等)的彌漫性過度沉積與異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓癥表現(xiàn)。肝纖維化在組織學(xué)上是可逆的，而肝硬化逆轉(zhuǎn)則較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)。目前，肝活組織檢查(以下簡稱肝活檢)仍然是診斷肝纖維化的"金標(biāo)準(zhǔn)"。盡管一些血清學(xué)診斷模型和瞬時(shí)彈性成像(transientelastography，TE)等無創(chuàng)性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚無公認(rèn)特異、有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，對于其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)和替代指標(biāo)等方面尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化的診斷、治療和藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭議，尚缺乏共識。2002年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝纖維化學(xué)組在曾民德王泰玲和王寶恩等教授組織下制定《肝纖維化診斷及療效評估共識》。該共識對指導(dǎo)臨床醫(yī)師肝纖維化診治提供了很大幫助。近年來，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床研究有許多進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師和相關(guān)人員迫切需要相關(guān)的知識，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流。為此，組織了國內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專家，對相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析而形成本共識，以便更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理診斷和治療肝纖維化。隨著肝纖維化診斷和治療研究的不斷深入，本共識將適時(shí)更新。本共識采用共識分級的評估、制定和評價(jià)(gradingofr,dmtdvnA系統(tǒng)，對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識級別(表1)進(jìn)行評估。在形成共識時(shí)，不僅考慮到證據(jù)質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好與價(jià)值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。表證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)一、肝纖維化診斷和評估(一)肝活檢組織病理學(xué)目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的"金標(biāo)準(zhǔn)"。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受和費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，限制了其普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)，建議嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，并推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下的肝活組織檢查(以下簡稱活檢)。當(dāng)存在腹水、凝血功能異?；蜓“?lt;60×109/L時(shí)，經(jīng)皮肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大，此時(shí)可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異。1．肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：病理組織學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免因肝穿刺組織太少給正確診斷帶來困難，應(yīng)力求用粗針穿刺(最好用6)度05～5少在光學(xué)顯微鏡視野下包括6常行H-、網(wǎng)狀纖維和(或)Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度、結(jié)構(gòu)改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病及PCR進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究，以及評估藥物治療效果的需要。2．肝組織炎癥分級和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(grading，G)和纖維化分期(staging，S)來表示。分級是依據(jù)壞死和炎癥的程度，評估病變的活動(dòng)程度；分期是依據(jù)纖維化程度和肝硬化的形成，表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療和預(yù)后。但任何一個(gè)評分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對某種病變類型的半定量評估，而非絕對定量，對界面肝炎、匯管區(qū)炎癥和肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關(guān)。1981年Knodell等最早提出半定量評分系統(tǒng)診斷慢性肝炎，將分級和分期的結(jié)果分別進(jìn)行計(jì)分，獲得組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histologicalactivityindex，HAI)。目前常用的有Scheue、METAVI和Ishak評分系統(tǒng)(表)Scheuer評分系統(tǒng)將肝纖維化分為至4期。Ishak評分系統(tǒng)是Knodell評分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化評估分為至期是目前國際上用于前后病例對照研究評估肝纖維化變化最敏感和最常用的方法。Ishak評分系統(tǒng)對肝纖維化分期表述如下：Ⅰ期，無纖維間隔；Ⅱ期，1條纖維間隔；Ⅲ期，2或3條纖維間隔；Ⅳ期，4條纖維間隔Ⅴ期4條或以上纖維間隔＋明確1～3個(gè)假小葉Ⅵ期>3個(gè)假小葉。METAVIR評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0至期；該系統(tǒng)未將匯管-匯管區(qū)和匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分和分類并且對于"纖維間"也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔一般認(rèn)為完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。表4種肝纖維化分期半定量評分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性，以S1表示無顯著纖維化，以纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR評分≥S2或Ishak評分≥S3定義為顯著纖維化(significantfibrosiSF)Scheuer和METAVIR評分≥S3或Ishak評分≥S4定義為進(jìn)展期肝纖維化(advancedfibrosis，AF)。3．圖像分析對肝組織進(jìn)行定量評估：傳統(tǒng)染色對圖像分析計(jì)算膠原比例區(qū)有價(jià)值，設(shè)備簡單，容易推廣。最近發(fā)展起來的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動(dòng)量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能夠?qū)Ω闻K病理學(xué)圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，在肝小葉特定部位提取>100個(gè)膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化量化評估，為病理學(xué)專家提供精確、客觀的數(shù)據(jù)。4．組織病理學(xué)診斷的局限性：約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，限制了其臨床應(yīng)用。此外，肝纖維化不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評估錯(cuò)誤。推薦意見1肝組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的"金標(biāo)準(zhǔn)"(A1)。肝組織標(biāo)本長度須>1.0cm(1.5～2.5cm)，至少在光學(xué)顯微鏡下包括個(gè)以上匯管區(qū)(B1)。推薦意見2臨床上肝組織炎癥和纖維化病理學(xué)診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)藥物治療前后肝纖維化療效評估應(yīng)采用Ishak評分系統(tǒng)(B1)必要時(shí)應(yīng)用圖像分析對肝組織進(jìn)行纖維化定量評估(B2)。(二)肝靜脈壓力梯度(hepaticvenouspressuregradient，HVPG)HVPG是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門靜脈與腔靜脈之間的壓力差；對于竇性原因?qū)е碌拈T靜脈高壓HVPG可以間接反映門靜脈壓力。HVPG≥10mmHg(1mmHg＝0.133kPa)是診斷臨床顯著性門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG≥12mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素HVPG≥6提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG≥20mmHg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高HVPG對操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位性質(zhì)病變對其測定應(yīng)加強(qiáng)HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測以及無創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。推薦意見3HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測和無創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評估中具有重要價(jià)值(B1)。(三)血液生物化學(xué)指標(biāo)目前，尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)；根據(jù)單一血液指標(biāo)對肝纖維化評估作用有限，聯(lián)合檢測和評估可提高診斷價(jià)值。已對數(shù)個(gè)以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評價(jià)，部分模型診斷價(jià)值較高無創(chuàng)診斷模型只能在一定程度上替代肝活檢可減少%～40%的肝活檢需要。需要注意的是，這些診斷模型大多來自慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)和慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)，且只對無纖維化或有極重度纖維化的患者有價(jià)值，對中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測價(jià)值尚不高。目前，較簡單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的主要有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)(aspartateaminotransferasetoplateletratioindex，APRI；APRI＝AST×100/血小板)和基于4因子的纖維化指數(shù)(fibrosis4score，F(xiàn)IB-4)[FIB-4＝(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)]APRI指數(shù)的構(gòu)建源于CHC患者成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化APRI<1用于排除肝硬化近年的研究結(jié)果顯示該指數(shù)對CHB診斷價(jià)值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVI≥F3，F(xiàn)IB-4<1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。推薦意見目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)B4和APRI指數(shù)等對診斷有一定幫助，可減少30%～40%的肝活檢需要(B2)。(四)影像學(xué)評估常規(guī)超聲TMRI對于早期肝纖維化常無特征性發(fā)現(xiàn)，因此，對肝纖維化的早期診斷意義不大TE和磁共振彈性成像(magneticreeasography，MRE)已成為目前無創(chuàng)性診斷和評估肝纖維化較有前景的方法。聲脈沖輻射力彈性成像和二維剪切波彈性成像尚在臨床研究階段。1．超聲：傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實(shí)質(zhì)回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標(biāo)參數(shù)用于評估肝纖維化程度。然而，由于標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜，以及機(jī)器型號、醫(yī)師主觀判斷等差別，超聲在診斷肝纖維化方面的臨床實(shí)用性欠佳。2．CT和MRI：常規(guī)T、MRI檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變，但難以對早期肝纖維化進(jìn)行定量評估，對診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位有較大的價(jià)值。推薦意見常規(guī)超聲CTMRI在期肝維化特性發(fā)，對肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位(C2)。3．TE：TE是一種較新的無創(chuàng)性診斷肝纖維化技術(shù)，通過測定肝臟的彈性評估肝纖維化程度，目前已在臨床應(yīng)用的是FibroScan和FibroTouch?；颊邞?yīng)在血清膽紅素水平≤51mol/L的情況下，空腹或餐后3h接受檢測，過量飲酒者應(yīng)戒酒周后接受檢測診斷界值選擇需參照病因和血清ALT水平，并排除右心衰竭可能。推薦意見在CHB患者中，膽紅素水平正常、ALT水平<5倍正常值上限患者的肝臟硬度值(liverstiffnessmeasurement，LSM)≥17.0kPa時(shí)考慮肝硬化SM≥4(當(dāng)ALT水平>1～<2倍正常值上限，LSM6時(shí))考慮進(jìn)展期肝纖維化6排除肝硬化可能LSM9.4kPa考慮顯著肝纖維化；LSM<7.4ka排除進(jìn)展期肝纖維化LSM在7.4～9.4kPa的患者如無法決定臨床決策，考慮肝活檢；膽紅素異?；颊邞?yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估(A1)膽紅素ALT正常的CHB患者LSM0考慮肝硬化LSM0a考慮進(jìn)展期肝纖維化LSM<9.0kPa排除肝硬化排除進(jìn)展期肝纖維化LSM在6.0～9.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝活檢(B1)。推薦意見7CHC患者LSM6a考慮肝硬化0可排除肝硬化；LSM<7.3kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，目前缺乏進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值(A1)。推薦意見成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM15.0kPa考慮肝硬化LSM11.0kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0kPa考慮排除肝硬化0考慮排除進(jìn)展期纖維化LSM處于8.0～的患者需接受肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。酒精性肝病患者LSM≥20.0kPa考慮肝硬化，LSM<12.5kPa排除肝硬化，LSM<9.5kPa排除進(jìn)展期肝纖維化(C2)。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT水平<2倍正常值上限的CHB的標(biāo)準(zhǔn)；目前對于原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)尚缺乏可靠診斷界值(C2)。4．MRE：MRE是在MRI技術(shù)基礎(chǔ)上加入應(yīng)變聲波(波長)檢測系統(tǒng)從而將組織彈性程度與MRI圖像相結(jié)合的一門新的成像技術(shù)也是近年來肝纖維化無創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)已有研究結(jié)果表明MRE評估肝纖維化具有很高的可信度。推薦意見9MRE是目前對肝纖維化分期診斷效能較高的無創(chuàng)性評估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE(B1)，但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。二、肝纖維化治療目前，臨床上尚無特異、有效的抗肝纖維化治療方法，主要通過治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病來緩解肝損傷和炎癥，并對肝纖維化進(jìn)行防治。(一)治療目標(biāo)肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存期。(二)治療方法肝纖維化治療包括肝纖維化病因治療和抗肝纖維化治療兩方面。1．病因治療：肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒(HBV和HCV)藥物根除血吸蟲感染解除膽汁淤積或治療相關(guān)的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制體質(zhì)量和改善相關(guān)的代謝紊亂、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等均可減輕肝臟持續(xù)損傷從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。有不少報(bào)道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，但仍有肝纖維化的存在或進(jìn)展，單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問題。盡管有效的病因治療可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者的肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病無法消除病因某些遺傳代謝性肝病也不能對因治療。故病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未改善肝纖維化患者結(jié)局，因此，需要有效的抗肝纖維化治療。推薦意見10肝纖維化的病因治療是肝纖維化治療的基礎(chǔ)肝纖維化和(或)部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)(A1)。2．抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織抗損傷的修復(fù)過程，早期對肝組織的損傷修復(fù)有重要的防御作用。因此，在肝纖維化發(fā)生的早期階段以病因治療和抗炎保肝治療為主，進(jìn)展期、顯著肝纖維化期和肝硬化期時(shí)需要抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是肝纖維化形成的前提和進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施。甘草酸類制劑衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，對肝臟具有抗炎和抗纖維化的作用。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥和免疫反應(yīng)，多年來用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡的作用是治療PBC的主要藥物可以改善肝組織纖維化奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用，因酒精性肝病常與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在酒精性肝病的治療中備受關(guān)注。這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)還有限，需進(jìn)一步深入研究。推薦意見11目前尚無有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化和利膽類藥可能有一定的治療作用(C2)。一些中成藥有一定的抗肝纖維化作用，并用于臨床治療，顯示可改善肝組織病理學(xué)，降低肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等。臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制，開展更多的多中心、規(guī)范、臨床研究，尤其是"頭對"比較研究臨床結(jié)局如肝纖維化進(jìn)展逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實(shí)其確切療效、安全性和作用特點(diǎn)。推薦意見12中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制并開展多中心、大型、臨床研究，有助于進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性(C2)。正在研究開發(fā)的抗肝纖維化治療的靶點(diǎn)和試驗(yàn)藥物很多，主要有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦和洛沙坦)CXC趨化因子受體(CXC,C和CCR5雙重拮抗劑(cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(emricasan)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、過氧化物酶體增殖物激活受體-唑肽-1類似物利拉魯肽抑制TGF-1和可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因-1抗體松弛素(serelaxin)內(nèi)皮素-1拮抗劑或受體拮抗劑賴氨酰氧化酶樣蛋白抗體(GS-6624)肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子和。三、肝纖維化治療藥物臨床開發(fā)應(yīng)用目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個(gè)體之間存在較大差異。因此，迄今尚無有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。臨床試驗(yàn)存在的主要問題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長，臨床試驗(yàn)不易將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需要長期(8.5～14.0年)和大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)在的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)仍需要肝活檢判斷療效，亟需理想的生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢測技術(shù)以縮短試驗(yàn)間期和無創(chuàng)性評估等。1．抗肝纖維化藥物臨床試驗(yàn)患者的選擇：確定抗肝纖維化治療候選者入選標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜的問題，由于非酒精性脂肪性肝炎目前沒有有效的病因治療藥物，當(dāng)前正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都是針對非酒精性脂肪性肝炎。選擇哪些患者參加臨床試驗(yàn)，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak3至期患者，可能更易于觀察藥物的療效。2．關(guān)于基礎(chǔ)治療和合并用藥：在治療肝纖維化新藥臨床研究中，要充分考慮到病因治療對于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范公認(rèn)的治療原則制定合理的治療方案。針對病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時(shí)，應(yīng)充分考慮到基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法對疾病可能帶來的不同影響。因此，在相關(guān)新藥的研究中，對于目標(biāo)人群、藥物、劑量，以及無法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對藥物療效分析評價(jià)的可能干擾和不利因素。研究結(jié)束后，也應(yīng)充分評估患者基礎(chǔ)治療對于療效分析的影響。一般認(rèn)為，抗炎保肝藥物如甘草酸類和水飛薊素類等藥物具有一定的抗肝纖維化作用。在新藥的臨床研究中，對于是否可以合并使用這類藥物，以及用藥的時(shí)長應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮到合并使用上述藥物對新藥療效評價(jià)可能的混雜影響。應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結(jié)束日期，以及給藥原因等。推薦意見13以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)應(yīng)選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak3至期)患者觀察藥物的療效(B1)。3．對照組設(shè)置和對照藥物選擇：因前無認(rèn)有的維治化藥和物，無"陽性藥物"對照。因此，臨床研究可設(shè)立安慰劑對照組。4．療程：。因和≥12的。見14抗肝纖維化療程應(yīng)≥12個(gè)月或者更長時(shí)間最好設(shè)立安慰劑對照(B1)。5．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)和相關(guān)要求：療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變作為主要指標(biāo)進(jìn)行療效研究和評價(jià)。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)和超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)