新藥的研究與開發(fā)簡介課件

第十八章新藥的研究與開發(fā)簡介新藥:在我國規(guī)定,國內(nèi)沒有上市銷售的藥物為新藥,它包括了具有知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和國內(nèi)沒有上市而國外已上市的藥物。新藥設(shè)計：也稱新藥研究階段，也即先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。這是關(guān)鍵的一步。先導(dǎo)化合物，簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。先導(dǎo)化合物盡管有一定生物活性，但因為存在很多缺陷不能成為藥物候選物進行臨床研究。這主要包括生物活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等。第一節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)掘

一、從天然資源中獲得先導(dǎo)化合物

天然植物資源紫杉醇嗎啡咖啡因......微生物來源：（1）抗生素類藥物青霉素（1940年發(fā)現(xiàn)并分離得到純品）（2）-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（Clavulanicacid)2.通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，被稱作合理藥物設(shè)計。通常是針對與該生理活動有關(guān)的酶或受體來設(shè)計藥物

氟尿嘧啶尿嘧啶第二節(jié)先導(dǎo)化合物優(yōu)化生物電子等排原理前藥原理拼合原理軟藥一、生物電子等排原理電子等排體：是指最外層電子總數(shù)相同的化合物分子、原子或基團，其產(chǎn)生的生物活性相同或相似。生物電子等排體：是指具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。在具有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導(dǎo)致具有與母體化合物類似或拮抗的生物活性。分類經(jīng)典的電子等排體：包括外層電子數(shù)相同的原子或基團以及環(huán)等價的元素。非經(jīng)典的電子等排體：指原子或基團不一定相同，但空間效應(yīng)、電性及其他性質(zhì)與母體化合物是相似的經(jīng)典生物電子等排體原子和基團

一價原子和基團二價原子和基團三價原子和基團四取代的原子－OH，－NH2－CH2－=CH－=C=－CH3，－OR－O－=N－=Si=－F，－Cl－S－=P－=N+=－Br，－I－Se－=As－=P+=－SH，－PH2－Te－=Sb－=As+=－Si，－SR=Sb+=1．一價電子等排體

丁磺酰脲甲磺丁脲氯磺丙脲

2．二價電子等排體

可樂定

利美尼定

吡咯啉衍生物非經(jīng)典的生物電子等排體

可替代性基團環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代可替代性基團

對氨基苯磺胺與對氨基苯甲酸在結(jié)構(gòu)上極為相似，磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意義上的生物電子等排關(guān)系四氮唑基團可作為羧基的可交換基團

環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代

二、拼合原理

把一個或幾個基本結(jié)構(gòu)拼合在同一分子中，以求得幾個基本結(jié)構(gòu)的聯(lián)合效應(yīng)，滿足于治療上的多方面要求三、前藥原理保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官（功）能團上作一定化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；這種藥物在生物體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，則原來的藥物為母體藥物（parentdrug），修飾后得到的無活性化合物為前體藥物，簡稱為前藥（prodrug）。（見書P375）三、前藥原理

增加藥物的代謝穩(wěn)定性，延長作用時間干擾轉(zhuǎn)運特點，使藥物定向靶細胞，提高作用選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味改善藥物的溶解性，以適應(yīng)劑型需要1.增加藥物的代謝穩(wěn)定性，延長作用時間雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝分解，作用時間都相當(dāng)短暫雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效，作用時間可持續(xù)數(shù)周2.提高藥物靶向性和選擇性

根據(jù)機體內(nèi)組織和器官的生化特征、酶系及pH等的差別，可以應(yīng)用前藥的方法提高藥物的靶向性增加或降低分子的體積改變?nèi)芙舛然蛑峙湎禂?shù)改變分子的pKa引入適當(dāng)增加穩(wěn)定性或易變性基團引入能向特定組織或器官轉(zhuǎn)運的靶向性載體等去氧氟尿苷（前藥）——5-氟尿嘧啶5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎，口服易吸收，分布廣

5-氨基水楊酸3.消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味制成前藥后苦味下降四、軟藥某些候選藥物具很強的藥理活性，但毒性很大，并超過了一定限度而不能用于臨床有的藥物本身并無毒性，而毒性的產(chǎn)生與它在體內(nèi)的代謝有關(guān)，即藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的過程中，經(jīng)酶促反應(yīng)產(chǎn)生有毒的代謝中間體或代謝產(chǎn)物軟藥定義根據(jù)藥物代謝機理，設(shè)想使所設(shè)計的藥物在