醫(yī)療器械生物學(xué)檢驗(yàn)培訓(xùn)

醫(yī)療器械生物學(xué)檢驗(yàn)培訓(xùn)第1頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB8368-2005生物學(xué)要求與GB8368-1998的差異性：

1.

“8.2無菌”規(guī)定輸液器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)過的滅菌過程。（無菌試驗(yàn)不再適宜作為出廠檢驗(yàn)）

2.

“8.5”由“急性全身毒性”改為“毒性”，涵蓋“細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性”等多項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)。第2頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB8368-2005

8生物要求8.1總則輸液器按附錄C.2給出的指南進(jìn)行生物相容性評價(jià)。

根據(jù)GB/T16886.1-2001，輸液器分類為與血路間接短期接觸的外部接入器械。應(yīng)根據(jù)GB/T16886.1要求進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。第3頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2無菌（無菌保證水平10-6）一、滅菌過程確認(rèn)：根據(jù)輸液器滅菌方式，按GB18278（蒸汽）、GB18279（環(huán)氧乙烷）或GB18280（輻射）規(guī)定進(jìn)行。二、無菌試驗(yàn)：（無菌保證水平10-2）

1.不適宜作為出廠檢驗(yàn)，僅適用于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

2.GB/T14233.2-2005采用2005年版中國藥典方法，培養(yǎng)周期改為14天。第4頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月8.3熱原包括兩項(xiàng)試驗(yàn)：熱原試驗(yàn)（家兔法，檢驗(yàn)材料致熱性）、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)（檢驗(yàn)生產(chǎn)過程微生物污染情況）；細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)用于常規(guī)檢驗(yàn)，細(xì)菌內(nèi)毒素限量改為每套輸液器不超過20EU。（GB8368-1998規(guī)定小于5EU/套，家兔法為仲裁法）。第5頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月

與1998版輸液器標(biāo)準(zhǔn)相比，試驗(yàn)方法和判定指標(biāo)均未變。

按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法檢驗(yàn)，溶血率應(yīng)小于5％。

8.4溶血第6頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月8.5毒性

根據(jù)GB/T16886.1-2001,輸液器應(yīng)考慮的生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性。根據(jù)GB/T16886.4-2003，輸液器血液相容性包括“凝血、血小板”方面評價(jià)。第7頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法，輸液器毒性要求判定指標(biāo)：1.細(xì)胞毒性：浸提液法，應(yīng)不大于2級(jí)2.致敏：最大劑量法，應(yīng)無致敏反應(yīng)3.皮內(nèi)反應(yīng)：應(yīng)無皮內(nèi)刺激反應(yīng)4.急性全身毒性：應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)5.血液相容性：凝血和血小板試驗(yàn)與陰性對照品相比無明顯差異。注：陰性對照品系指同類型已經(jīng)臨床認(rèn)可的器械。第8頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T16886.1-2001中第3章規(guī)定了醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)基本原則：3.7在下列任一情況下，應(yīng)考慮對材料或最終產(chǎn)品重新進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)：

a)制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí)；

b)產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí)；

c)貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品中的任何變化；

d)產(chǎn)品用途改變時(shí)；

e)有跡象表明產(chǎn)品用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良作用。第9頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005

內(nèi)容簡介與1993年版的主要差異性：與GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)具有方法學(xué)等同性。針對輸液（血）器具生物學(xué)評價(jià)需求增加了亞急性（亞慢性）全身毒性和血液/器械相互作用試驗(yàn)。

注：ISO10993-1:2003中增加了需進(jìn)行亞急性（亞慢性）全身毒性評價(jià)的器械種類。第10頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月

ISO10993-1:2003中規(guī)定需進(jìn)行亞急性（亞慢性）全身毒性評價(jià)的器械種類：1.表面器械：與粘膜和損傷表面持久接觸（超過30日）的器械。2.外部接入器械：與組織和循環(huán)血液接觸≥24小時(shí)以上的器械。3.植入器械：與組織接觸≥24小時(shí)以上、與血液接觸的器械。第11頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月與1993年版的主要差異性：2.正文中取消了合格判定指標(biāo)。注：產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)引用時(shí)注意規(guī)定判定指標(biāo)。第12頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005簡介：無菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：直接引用中國藥典方法，并針對輸液（血）器具特性增加了供試液制備等相應(yīng)內(nèi)容。2.急性全身毒性試驗(yàn)：增加了植物油浸提液腹腔注射，與當(dāng)前國際通用急性全身毒性試驗(yàn)方法一致。3.溶血試驗(yàn)：增加了對低密度材料或其他不適宜采用稱重取樣的器械的取樣量要求。第13頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005簡介：4.細(xì)胞毒性試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。針對輸液（血）器具特性，對GB/T16886.5中規(guī)定的浸提液法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。毒性分級(jí)與當(dāng)前國際上各實(shí)驗(yàn)室一致。2.致敏試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。對GB/T16886.10中規(guī)定的最大劑量致敏試驗(yàn)進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。3.皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。對GB/T16886.10中規(guī)定的方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。第14頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005簡介：5.植入試驗(yàn)：對GB/T16886.6中規(guī)定的皮下和肌肉植入方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定，僅適用于非降解聚合物材料?？稍O(shè)計(jì)為同時(shí)進(jìn)行亞急性（亞慢性和慢性）全身毒性試驗(yàn)。注：ISO10993-1:2003推薦擴(kuò)展型試驗(yàn)方案，如在一擴(kuò)展型方案中將致敏、刺激和皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)合，或?qū)⒓毙浴喖毙裕▉喡曰蚵裕┤矶拘院椭踩朐囼?yàn)結(jié)合起來。第15頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005簡介：6.亞急性（亞慢性）全身毒性試驗(yàn)：新增試驗(yàn)。依據(jù)最新ISO10993-11草案稿設(shè)計(jì)，可結(jié)合植入試驗(yàn)進(jìn)行，延長接觸期可評價(jià)慢性全身毒性作用。試驗(yàn)接觸期：亞急性毒性為14天?28天，靜脈注射時(shí)小于14天；亞慢性毒性為90天（不超過動(dòng)物壽命的10％），靜脈注射時(shí)為14天?28天；慢性毒性一般為6個(gè)月?12個(gè)月。注：因不是成熟的規(guī)范性方法，作為資料性附錄給出。第16頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月GB/T14233.2-2005簡介：7.與血液/器械相互作用試驗(yàn)：新增試驗(yàn)，對GB/T16886.4中規(guī)定的方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。包括4類6項(xiàng)試驗(yàn)：①血栓形成：半體內(nèi)試驗(yàn)；②凝血：體外試驗(yàn)，包括全血凝固時(shí)間、PTT試驗(yàn)；③血小板：體外試驗(yàn)，包括血小板聚集、血小板粘附試驗(yàn)；④補(bǔ)體激活：體外試驗(yàn)。注：因不是成熟的規(guī)范性方法，作為資料性附錄給出。第17頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例

(僅供參考）1.無菌：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無菌生長。2.熱原：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無熱原。第18頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例3.細(xì)菌內(nèi)毒素：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，每套產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素限量應(yīng)小于20EU。或：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，每套產(chǎn)品內(nèi)腔注入浸提介質(zhì)40mL，細(xì)菌內(nèi)毒素限量應(yīng)小于0.5EU/mL。注：細(xì)菌內(nèi)毒素限值在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，宜盡可能低。推薦輸液、輸血、注射器具細(xì)菌內(nèi)毒素限量每件不超過20EU，與腦脊液接觸和胸內(nèi)應(yīng)用醫(yī)療器械每件不超過2.15EU。

第19頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例4.急性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無急性全身毒性。5.溶血：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，溶血率應(yīng)小于5％。6.細(xì)胞毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，細(xì)胞毒性應(yīng)不大于2級(jí)。第20頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例7.致敏：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無致敏反應(yīng)。8.皮內(nèi)反應(yīng)：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無皮內(nèi)刺激反應(yīng)。9.植入：按GB/T14233.2-2005規(guī)定的肌肉植入方法試驗(yàn)，植入4周炎性反應(yīng)不大于Ⅲ級(jí)，纖維囊腔形成不大于Ⅱ級(jí)。第21頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例10.亞急性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠靜脈注射12d，設(shè)定單劑量組，采用按GB/T16886.12要求制備的劑量濃度。試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評價(jià)供試品組與對照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。或：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠皮下植入28d，試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評價(jià)供試品組與對照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。第22頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月11.亞慢性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠腹腔注射90d，設(shè)定單劑量組，采用按GB/T16886.12要求制備的劑量濃度。試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評價(jià)供試品組與對照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。或：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用家兔肌肉植入90d，試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評價(jià)供試品組與對照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例第23頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例12.體內(nèi)靜脈血栓形成：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用兩只成年犬，試驗(yàn)樣品和對準(zhǔn)品在犬靜脈內(nèi)留置6h后取樣觀察。分析評價(jià)試驗(yàn)樣品與對照品血栓形成情況，兩者應(yīng)無明顯差異。（或：試驗(yàn)樣品血栓形成應(yīng)不大于2級(jí)）13.全血凝固時(shí)間：按GB/T14233.2-2005規(guī)定的“試管法”試驗(yàn)，試驗(yàn)樣品組凝血時(shí)間與對照組應(yīng)無明顯差異。第24頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例14.部分凝血激活酶時(shí)間（P