四環(huán)素及氯霉素類

四環(huán)素及氯霉素類第1頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

四環(huán)素類及氯霉素類藥物屬?gòu)V譜抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有快速抑菌作用，對(duì)立克次體、支原體和衣原體也具有較強(qiáng)的抑制作用；其中四環(huán)素類尚可抑制某些螺旋體和原蟲(chóng)。第2頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)四環(huán)素類第3頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

●化學(xué)結(jié)構(gòu)中均具有菲烷的基本骨架，是酸、堿兩

性物質(zhì)，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易

破壞，藥用其鹽酸鹽。

●本類藥物屬快速抑菌藥。

●藥物分類

天然品：四環(huán)素、土霉素、金霉素、地美環(huán)素

半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素第4頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【抗菌作用特點(diǎn)】

●

抗菌活性：米諾環(huán)素＞多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞

地美環(huán)素＞四環(huán)素＞土霉素。

●

由于新型高效抗菌藥的不斷出現(xiàn)，四環(huán)素類藥

物的不良反應(yīng)成為突出問(wèn)題，四環(huán)素已不再作

為本類藥物的首選藥。首選多西環(huán)素。

●

土霉素仍可用于治療腸阿米巴病，療效優(yōu)于其

他同類藥物；對(duì)細(xì)菌感染很少使用。

●

金霉素僅保留外用制劑治療結(jié)膜炎和沙眼。

第5頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【抗菌機(jī)制】

●與核糖體30S亞基的A位特異性結(jié)合，阻止氨基酰tRNA

進(jìn)入A位，抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。

●改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使菌體內(nèi)核苷酸及其他重要成

分外漏，抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。

●高濃度時(shí)具有殺菌作用。第6頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【耐藥機(jī)制】

①細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)，大量生成核糖體保護(hù)蛋白。

②細(xì)菌染色體突變，導(dǎo)致細(xì)胞壁的外膜孔蛋白

OmpF減少，藥物難以進(jìn)入菌體。

③細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，使表達(dá)的膜蛋白具有排出四環(huán)素的作用，使菌體內(nèi)藥物濃度降低。

④細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。第7頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

四環(huán)素類藥物仍可作為下述疾病的首選藥。

●立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病等）；

●支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系感染）；

●衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉芽腫）；

●某些螺旋體感染（回歸熱等）；

●幽門(mén)螺桿菌感染引起的消化性潰瘍；

●肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫；

●鼠疫、布魯菌病、霍亂、牙周炎。第8頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

【抗菌特點(diǎn)】

●

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抑制作用強(qiáng)于陰性菌，極高濃度

時(shí)具有殺菌作用。

●

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不如青霉素類和頭孢菌素類。

●

對(duì)革蘭陰性菌的作用不如氨基糖苷類及氯霉素類。

●

對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核

分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效。

四環(huán)素

第9頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

下列處方合理嗎？某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？

第10頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【體內(nèi)過(guò)程】

●食物或其他藥物中的Fe2+、Ca2+

、Mg2+

、Al3+等金

屬離子與四環(huán)素絡(luò)合而減少其吸收。

●

堿性藥、H2受體阻斷藥、抗酸藥降低四環(huán)素的溶解

度，減少其吸收。

●

酸性藥物如維生素C促進(jìn)四環(huán)素吸收。

●可進(jìn)入胎兒血循環(huán)及乳汁，并可沉積于新形成的牙

齒和骨骼中。膽汁中濃度為血藥濃度的10～20倍。

●

20%～55%由腎臟排泄，可用于泌尿系統(tǒng)感染，堿

化尿液增加藥物排泄。消除t1/2為6～9h

。第11頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

●局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥

狀。肌內(nèi)注射刺激性大，禁用。靜滴易引起靜脈炎。

●二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素或

抗腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時(shí)易發(fā)生。

真菌感染多由白假絲酵母菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸

炎；應(yīng)立即停藥并同時(shí)進(jìn)行抗真菌治療。

假膜性腸炎

由四環(huán)素耐藥的艱難梭菌感染所致表現(xiàn)為劇烈

的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克

死亡；立即停藥并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑。

第12頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

●對(duì)骨骼和牙齒生長(zhǎng)的影響四環(huán)素類藥物與新形成的骨骼和牙齒中沉積的鈣離子結(jié)合，造成恒齒永久性棕色色素沉著（俗稱牙齒黃染），牙釉質(zhì)發(fā)育不全；還可抑制胎兒、嬰幼兒骨骼發(fā)育。

●其他長(zhǎng)期大劑量使用可引起嚴(yán)重肝損傷或加重原有的腎損傷，多見(jiàn)于孕婦特別是腎功能異常的孕婦。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，并有交叉過(guò)敏。也可引起光敏反應(yīng)和前庭反應(yīng)如頭暈、惡心、嘔吐等。

●禁忌孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用四環(huán)素和其他四環(huán)素類藥物。

第13頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多西環(huán)素

●屬長(zhǎng)效半合成四環(huán)素類，是四環(huán)素類藥物的首選藥；

抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～10倍，具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)

效的特點(diǎn)；消除t1/2長(zhǎng)達(dá)12～22h，每日用藥1次。

●口服吸收良好，不易受食物影響。大部分藥物隨膽汁

進(jìn)入腸腔排泄，腸道中的藥物多以無(wú)活性的結(jié)合型或

絡(luò)合型存在，很少引起二重感染。

●少量藥物經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時(shí)糞便中藥物排泄

增多，故腎衰竭時(shí)也可使用。

●應(yīng)飯后服用，以大量水送服，服藥后保持直立體位30

min以上，以避免引起食道炎。靜脈注射時(shí)，可能出

現(xiàn)舌麻木及口腔異味感。易致光敏反應(yīng)。其他不良反

應(yīng)少于四環(huán)素。第14頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月米諾環(huán)素

●口服吸收良好，不易受食物影響。腦脊液中的

濃度高于其他四環(huán)素類。消除t1/2為11～22h。

●抗菌活性強(qiáng)于其他同類藥物；此外，對(duì)四環(huán)素

或青霉素類耐藥的A群鏈球菌、B群鏈球菌、金

葡菌和大腸埃希菌對(duì)米諾環(huán)素仍敏感。

●主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致

的性傳播疾病，以及上述耐藥菌引起的感染。

●除四環(huán)素類共有的不良反應(yīng)外，米諾環(huán)素產(chǎn)生

獨(dú)特的前庭反應(yīng)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、運(yùn)

動(dòng)失調(diào)等癥狀；首劑可迅速出現(xiàn)，女性多于男

性。用藥期間不宜從事高空、駕駛和精密作業(yè)。第15頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)氯霉素類第16頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

1950年發(fā)現(xiàn)氯霉素誘發(fā)致命性不良反應(yīng)（抑制骨髓造血機(jī)能），其臨床應(yīng)用受到極大限制。氯霉素的右旋體無(wú)抗菌活性，但保留毒性；目前，臨床使用人工合成的左旋體。

第17頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

【抗菌特點(diǎn)】

●對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)于陽(yáng)性菌，屬抑菌藥；對(duì)

革蘭陽(yáng)性菌的作用不如青霉素類和四環(huán)素類；

●對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌

具有殺滅作用；

●對(duì)結(jié)核分枝桿菌、真菌和原蟲(chóng)無(wú)效。

第18頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【作用機(jī)制】

●與細(xì)菌核糖體50S亞基的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)結(jié)合，

阻止P位肽鏈的末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)

生反應(yīng)，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。

●氯霉素的結(jié)合位點(diǎn)接近大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素的作用

位點(diǎn)；同時(shí)應(yīng)用則相互競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)，產(chǎn)生拮抗作用。

第19頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

【耐藥性】

●細(xì)菌可通過(guò)突變、接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，獲得氯霉素耐藥

基因，但耐藥性產(chǎn)生較慢。

●耐藥菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，使藥物失活。

●某些革蘭陰性菌通過(guò)染色體突變，使外膜特異性蛋白

質(zhì)缺失，造成外膜對(duì)氯霉素的通透性降低。

第20頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【體內(nèi)過(guò)程】

●口服吸收良好，消除t1/2約2.5h，有效血藥濃度可維

持6～8h。氯霉素廣泛分布于各組織與體液中，腦

脊液中的濃度達(dá)血藥濃度的45～99%。

●體內(nèi)藥物的90%在肝臟與葡糖醛酸結(jié)合而失活。代

謝產(chǎn)物和10%的原形藥物由尿中排泄，亦能在泌尿

系統(tǒng)達(dá)到有效抗菌濃度。

●無(wú)活性前體藥琥珀氯霉素僅供靜脈注射使用，在體

內(nèi)水解釋放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20

%～30%由腎臟排泄，降低了藥物的生物利用度。

第21頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，一般不作首選藥，用藥期間定期檢查血象。

●耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染無(wú)法使用青霉素類藥物的

腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴(yán)

重，危機(jī)生命。

●傷寒應(yīng)首選氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素。由于

氯霉素成本低廉，某些國(guó)家和地區(qū)仍用于傷寒。

●立克次體感染立克次體重度感染的孕婦、8歲以

下兒童、四環(huán)素類藥物過(guò)敏者可選用。

●其他與其他抗菌藥聯(lián)合使用，治療腹腔或盆腔的

厭氧菌感染。也可作為眼科的局部用藥。第22頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

●血液系統(tǒng)毒性

①可逆性血細(xì)胞減少：較常見(jiàn)，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量大或療程長(zhǎng)有關(guān)。表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。及時(shí)停藥可恢復(fù)。部分病人可能發(fā)展成致死性再生障礙性貧血或急性髓細(xì)胞性白血病。

②再生障礙性貧血：發(fā)病率與用藥量、療程無(wú)關(guān)，一次用藥亦可發(fā)生。發(fā)生率低（1/3萬(wàn)），但死亡率很高。多在停藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。幸存者日后發(fā)展為白血病的幾率很高。第23頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

●灰嬰綜合征早產(chǎn)兒和新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，腎排泄功能不完善，對(duì)氯霉素解毒能力差，藥物劑量過(guò)大可致中毒；表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，故稱灰嬰綜合征。一般發(fā)生于治療的第2至第9天，癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)的死亡率可高達(dá)40%。

●其他口服用藥時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀。少數(shù)病人有過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫）、視神經(jīng)炎、視力障礙等。還可見(jiàn)溶血性貧血（葡糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者）、二重感染。第24頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲砜霉素

●以甲砜基取代氯霉素的苯對(duì)硝基形成甲砜霉素，后

者具有更高的水溶性和穩(wěn)定性，口服吸收完全。

●甲砜霉素的抗菌譜、抗菌活性與氯霉素相似。與氯

霉素之間完全交叉耐藥，但是細(xì)菌對(duì)甲砜霉素的耐

藥性發(fā)展較慢。

●抗菌機(jī)制、主要適應(yīng)證及主要不良反應(yīng)與氯霉素相

同。免疫抑制作用比氯霉素強(qiáng)6倍。

●主要用于輕癥感染。甲砜霉素對(duì)血液系統(tǒng)毒性主要

是可逆性血細(xì)胞減少，發(fā)生率高于氯霉素；但是未

見(jiàn)誘發(fā)致死性再生障礙性貧血和灰嬰綜合征的報(bào)道。第25頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月服用四環(huán)素引起偽膜性腸炎，應(yīng)如何搶救

A.服用頭孢菌素

B.服用林可霉素

C.服用土霉素

D.服用萬(wàn)古霉素

E.服用青霉素第26頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由于四環(huán)素的各種不良反應(yīng)，以下哪類人應(yīng)禁用此藥

A.心臟病患者

B.