亞盛醫(yī)藥研究報(bào)告小荷才露尖尖角-細(xì)胞凋亡賽道大有可為

亞盛醫(yī)藥研究報(bào)告小荷才露尖尖角_細(xì)胞凋亡賽道大有可為（報(bào)告出品方/作者：西南證券，杜向陽，湯泰萌）1、亞盛醫(yī)藥：細(xì)胞細(xì)胞分裂賽道大有可為1.1、持續(xù)大力大力推進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新藥研發(fā)，九款藥物蓄勢(shì)待發(fā)技術(shù)創(chuàng)新藥布局持續(xù)大力大力推進(jìn)，九款臨床小分子藥物蓄勢(shì)待發(fā)。亞盛醫(yī)藥就是一家立足中國、面向全球的生物醫(yī)藥公司，致力于在腫瘤、乙肝和新陳代謝有關(guān)的疾病等化療領(lǐng)域研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板受讓上市。公司具備一款已上市的產(chǎn)品（奧雷巴替尼）和9款處于臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥，涵蓋APG-2575、APG-115、APG-2449等，為全球唯一在細(xì)胞細(xì)胞分裂路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均存臨床研發(fā)品種的技術(shù)創(chuàng)新公司。1.2、研發(fā)資金投入小幅增加，著眼核心管線公司研發(fā)資金投入小幅增加，著眼核心管線。公司2021年研發(fā)資金投入7.7億元，同比快速增長35.8%；2022研發(fā)資金投入7.4億元，同比增加3.1%?？偟膩砜?，自2019年至，公司研發(fā)費(fèi)用穩(wěn)中有升，但2022年小幅增加，研發(fā)策略趨向于著眼核心管線，減少非核心管線資金投入。雇員方面，截至2022年12月31日，公司具備392名研發(fā)人員，113名銷售人員和75名管理人員，總?cè)藬?shù)少于580名。1.3、管理團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富，著眼細(xì)胞細(xì)胞分裂領(lǐng)域研發(fā)近30年管理團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富，著眼細(xì)胞細(xì)胞分裂領(lǐng)域?qū)⒔?0年。公司董事長楊大俊著眼腫瘤學(xué)、細(xì)胞細(xì)胞分裂機(jī)制和新藥研發(fā)將近30年，先后分?jǐn)倗摇?63”專項(xiàng)、關(guān)鍵性新藥編訂專項(xiàng)等關(guān)鍵性科研攻取第一關(guān)項(xiàng)目將近10項(xiàng)。首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士在癌癥研究和新藥研發(fā)方面具備多于25年的經(jīng)驗(yàn)，在GSK、拜耳、Exelixis、CelladonCorporation等國際知名藥企擔(dān)任藥理部總監(jiān)、首席科學(xué)官等職位。王少萌博士就是亞盛醫(yī)藥的共同創(chuàng)始人，自2010年至擔(dān)任公司科學(xué)顧問委員會(huì)主席。王博士于2001年7月獲任密歇根大學(xué)的終身教授，并擔(dān)任密歇根大學(xué)安娜堡分校Warner-Lambert/ParkeDavis醫(yī)學(xué)院教授。1.4、攜手信少于研發(fā)奧雷巴替尼，九款產(chǎn)品均存海外許可潛力攜手信少于研發(fā)奧雷巴替尼，九款產(chǎn)品均存海外許可潛力。2021年7月，公司就奧雷巴替尼與信達(dá)生物展開合作，雙方在中國共同開發(fā)和商業(yè)化推廣奧雷巴替尼，產(chǎn)品上市后利潤50%：50%分成。信少于生物向亞盛繳交3000萬美元首付款，以及潛在1.15億美元的里程碑費(fèi)用。此外，截至2022年報(bào)，已獲得兩項(xiàng)FDA頒給的快速通道資格認(rèn)定與兩項(xiàng)兒童罕見病資格認(rèn)定，以及FDA與歐盟委員會(huì)（EC）頒給的17項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，穩(wěn)步創(chuàng)下中國生物制藥公司獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定的最高記錄。我們表示，公司九款產(chǎn)品均為獨(dú)立自主研發(fā)，且大多在全球積極開展臨床試驗(yàn)，并獲得FDA的多項(xiàng)孤兒藥認(rèn)定，均具有較好的登岸潛力，隨其著時(shí)程數(shù)據(jù)的逐步發(fā)布，料以出眾的價(jià)格許可。2、奧雷巴替尼：三代BCRABLTKI的潛在BIC藥物2.1、CML：T315I變異占比25%，國內(nèi)僅一款3代藥物核準(zhǔn)上市CML存量患者非常大，關(guān)鍵在于消解一代、二代TKI產(chǎn)生的耐藥性。慢性髓系白血?。–ML）就是一種與白細(xì)胞有關(guān)的少見癌癥，整體整體表現(xiàn)為骨髓中骨髓細(xì)胞劇增或不THF1快速增長及侵略血液共存存有可能將將侵略其他器官。CML可以劃分為三個(gè)階段：慢性期、快速期或慢性期期，患上CML的大多數(shù)患者均于慢性期確診。白血病在我國的發(fā)病率約3-4/10萬，其中CML的發(fā)病率約占成人白血病患者的15%。盡管嶄新刊發(fā)人數(shù)較太太少，但CML存量患者非常大，用藥周期長。一項(xiàng)研究顯露出之側(cè)，使用伊馬替尼一線化療CML，患者10年生存率可以少于82%，因此，CML的關(guān)鍵不是患者人數(shù)，而是如何消解一代和二代TKI產(chǎn)生的耐藥性。T315I變異在耐藥CML中占比約25%，我國僅奧雷巴替尼一款三代TKI核準(zhǔn)上市。隨其著TKI的上市，CML的化療方式以期革新。雖然TKI徹底改變了CML的化療方法，但TKIs產(chǎn)生的耐藥性一直就是CML化療的挑戰(zhàn)。BCR-ABL激酶區(qū)變異就是獲得耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制之一，盡管第二代ABL抑制劑能夠消解大部分的變異耐藥，但對(duì)T315I變異違憲，而T315I變異在耐藥CML中的發(fā)生率少于25%。臨床缺乏可靠、有效率的第三代BCR-ABL抑制劑，目前，普納替尼和Asciminib就是中國境外獲得核準(zhǔn)可抑制T315I變異的BCR-ABLTKI，然而，普納替尼存輕微血栓的黑框警告，亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼就是國內(nèi)唯一一款核準(zhǔn)上市的三代BCRABLTKI藥物。三代T315ICML國內(nèi)獨(dú)家上市，奧雷巴替尼先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。從競(jìng)爭(zhēng)格局的角度，國內(nèi)僅三款T315IBCRABLTKI在研，除了上市的奧雷巴替尼外，普納替尼處于臨床Ⅲ期，塔吉瑞生物的TGRX-678處于臨床Ⅰ期，奧雷巴替尼先發(fā)優(yōu)勢(shì)十分明顯。2.2、奧雷巴替尼：三代BCRABL的BIC藥物，醫(yī)保降價(jià)激進(jìn)奧雷巴替尼就是國內(nèi)唯一化療引致T315I變異的藥物，料于2023年獲得完全核準(zhǔn)。奧雷巴替尼（商品名：耐立克）就是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為中國首個(gè)且唯一核準(zhǔn)上市的第三代BCR-ABL抑制劑，也就是引致T315I變異的CML唯一化療藥物，榮獲國家“關(guān)鍵性新藥編訂”專項(xiàng)大力支持。2021年11月，奧雷巴替尼核準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為T315I變異的慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期（CP）或快速期（AP）的成年患者。2022年7月，奧雷巴替尼用做化療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑耐藥和不耐磨的CML-CP適應(yīng)癥榮獲CDE立案，這一適應(yīng)癥將兩支持耐立克獲得完全核準(zhǔn)。奧雷巴替尼的商業(yè)化推廣由亞盛醫(yī)藥和信少于生物共同負(fù)責(zé)管理，以激進(jìn)降幅成功列為2022年醫(yī)保談判目錄。2021年11月，NMPA通過優(yōu)先臨床試驗(yàn)審查程序列于條件核準(zhǔn)耐立克上市提出申請(qǐng)，用做化療任何TKI耐藥，并采用經(jīng)充份檢驗(yàn)的檢測(cè)方法診斷為引致T315I變異的CML-CP或CML-AP的成人患者。耐立克的核準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性登記注冊(cè)II期臨床研究數(shù)據(jù)，分別為HQP1351CC201研究、HQP1351CC202研究。臨床數(shù)據(jù)說明耐立克在引致T315I變異的TKI耐藥的CML-CP及CML-AP患者中均具有較好的療效及耐受性，且隨著化療時(shí)間的益長，減低率僅和減低深度可以進(jìn)一步增加。（1）慢性期（CP）患者HQP1351CC201研究：HQP1351CC201就是一項(xiàng)對(duì)外開放、多中心、單臂設(shè)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)奧雷巴替尼片化療任何靶向BCR-ABL1的TKI化療后出現(xiàn)T315I變異的CML-CP患者的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。該項(xiàng)試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為主要細(xì)胞遺傳學(xué)減低（MCyR）。截至2020年8月25日，31基準(zhǔn)血液學(xué)反應(yīng)可以評(píng)估受試者中，31基準(zhǔn)（100%）獲得完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）；41基準(zhǔn)細(xì)胞遺傳學(xué)可以評(píng)估受試者中，31基準(zhǔn)（75.6%）獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR），涵蓋28基準(zhǔn)（68.3%）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）和3基準(zhǔn)（7.3%）部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（PCyR）；41基準(zhǔn)分子學(xué)反應(yīng)可以評(píng)估的受試者中，23基準(zhǔn)（56.1%）獲得主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）。12個(gè)月并并無進(jìn)展存活（PFS）率僅85.7%，總體存活（OS）率僅100%。（2）快速期（AP）患者HQP1351CC202研究：HQP1351CC202就是在一項(xiàng)對(duì)外開放、多中心、單臂設(shè)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)奧雷巴替尼片化療任何靶向BCR-ABL1的TKI然則療后出現(xiàn)針對(duì)TKI耐藥引致T315I變異的CML-AP患者的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。該項(xiàng)先行驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為主要血液學(xué)反應(yīng)率僅（MaHR）。截至2020年7月27日，奧雷巴替尼在CML-AP患者中的中位篩檢時(shí)間3個(gè)月。17基準(zhǔn)可以評(píng)估的受試者中，12基準(zhǔn)（70.6%）獲得主要血液學(xué)反應(yīng)（MaHR），涵蓋11基準(zhǔn)（64.7%）完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）和1基準(zhǔn)（5.9%）并并無白血病證據(jù)（NEL）。17例可評(píng)估受試者中，8基準(zhǔn)（47.1%）獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR），涵蓋8基準(zhǔn)（47.1%）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）。17例可評(píng)估的受試者中，7基準(zhǔn)（41.2%）獲得主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）。12個(gè)月的PFS率僅73.3%。12個(gè)月OS為88.2%。（3）奧雷巴替尼對(duì)三代TKI普納替尼或asciminib耐藥的患者也說明出疲弱的療效。在2022ASH上，亞盛醫(yī)藥公布了耐磨立克在難治性CML和Ph+ALL海外患者中的療效和安全性數(shù)據(jù)。研究進(jìn)組與51基準(zhǔn)患者，涵蓋38基準(zhǔn)CML-CP患者，13基準(zhǔn)CML-AP、CML-BP和Ph+ALL患者，其中54.9%的患者曾拒絕接受過第三代TKI普納替尼的化療。療效方面，在23例可評(píng)估的CML-CP患者中，77.8%獲得CcyR，43.5%獲得MMR。奧雷巴替尼對(duì)T315I變異的患者（87.5%，CCyR；55.6%,MMR）和不引致T315I變異的患者（70.0%，CCyR；35.7%，MMR）都有效率，其有效性并未因先前使用過ponatinib或asciminib而受到影響。奧雷巴替尼療效與安全性優(yōu)勢(shì)明顯，料變成3代TKIBIC藥物。與其他兩款三代BCRABLTKI藥物較之，奧雷巴替尼優(yōu)勢(shì)明顯，第一，奧雷巴替尼每兩天給藥一次，患者依從性高，而普納替尼用法用量為每日一次，Asciminib每日須用藥兩次；第二，療效方面，奧雷巴替尼化療CML-CP和CML-AP療效顯著，通過CrossTrial對(duì)照可以推斷出，McyR和MAHR較Patiala替尼和Asciminib更高；第三，安全性方面，奧雷巴替尼的AE主要就是血液學(xué)毒性，難于處理，而普納替尼存血管架空線、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度建鎮(zhèn)，后內(nèi)嵌黑框警告再次上市銷售。2.3、奧雷巴替尼空間測(cè)算奧雷巴替尼（商品名：耐立克）就是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為中國首個(gè)且唯一核準(zhǔn)上市的第三代BCR-ABL抑制劑，也就是引致T315I變異的CML唯一化療藥物。奧雷巴替尼關(guān)鍵假設(shè)：假設(shè)1：適應(yīng)癥及核準(zhǔn)年份：奧雷巴替尼首個(gè)適應(yīng)癥T315I變異的CML-CP和CML-AP已于2021年上市并列為2022年醫(yī)保目錄，料于2023年快速回調(diào)。假設(shè)Ph+ALL于2024遞交上市提出申請(qǐng)，料于2025年核準(zhǔn)上市。假設(shè)2：患者人數(shù)：白血病在我國的發(fā)病率為3-4/10萬人，CML發(fā)病率占到至成人白血病的15%?？紤]到拒絕接受伊馬替尼化療的CML患者10年生存率可以少于82%，存量患者非常大。我們預(yù)計(jì)至2030年我國CML患者人數(shù)少于8.3萬人。假設(shè)3：價(jià)格及年化療費(fèi)用：奧雷巴替尼成功列為2022國家醫(yī)保目錄，價(jià)格降至17.5萬/年。假設(shè)2024年醫(yī)保續(xù)約談判降幅激進(jìn)，降價(jià)20%，降價(jià)后價(jià)格為14萬/年。3、APG-2575：先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，料變成首個(gè)上市的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑3.1、Bcl-2：維奈克拉就是全球唯一一款Bcl-2抑制劑，2022年銷售額少于20.1億美元Bcl-2可以與細(xì)胞細(xì)胞分裂蛋白融合阻斷細(xì)胞細(xì)胞分裂，同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞細(xì)胞分裂逃離現(xiàn)場(chǎng)。Bcl-2蛋白家族于內(nèi)源性細(xì)胞細(xì)胞分裂通路上充分發(fā)揮關(guān)鍵嚴(yán)格把關(guān)促進(jìn)作用。Bcl-2蛋白家族的成員可以分為三個(gè)功能界別：抗炎細(xì)胞分裂蛋白（比如Bcl-2及Bcl-xL）、促發(fā)展細(xì)胞分裂效應(yīng)因子及促發(fā)展細(xì)胞分裂活化因子。在腫瘤細(xì)胞中，科學(xué)家推斷出Bcl-2常處于過抒寫狀態(tài)，最終防止腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞分裂。就實(shí)體瘤而言，在前列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤均觀測(cè)至Bcl-2強(qiáng)于抒寫，說明出Bcl-2可能將將與此類腫瘤有關(guān)。除了實(shí)體瘤外，Bcl-2強(qiáng)于抒寫可能將將與血液腫瘤也存關(guān)系，比如白血病與淋巴瘤。維奈克拉2022年全球銷售額少于20.1億美元，同比快速增長10.4%。鑒于腫瘤細(xì)胞中BCL-2的過抒寫與腫瘤細(xì)胞抗炎細(xì)胞分裂有關(guān)，阻斷BCL-2蛋白可恢復(fù)細(xì)胞的細(xì)胞分裂信號(hào)系統(tǒng)，以同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的自我摧毀。維奈克拉（Venetoclax）就是全球唯一一款核準(zhǔn)上市的Bcl-2抑制劑，由艾伯佩研發(fā)，于2016年榮獲FDA核準(zhǔn)上市。維奈克拉上市后，銷售額一路高歌猛進(jìn)，2021年，維奈克拉全球銷售額少于18.2億美元，同比快速增長36.1%；2022年銷售額少于20.1億美元，同比快速增長10.4%。艾伯維預(yù)計(jì)，維奈克拉峰值銷售料在2026年將超過至60億美元。維奈克拉2022年國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額少于3087萬元，成功列為2022年國家醫(yī)保目錄。維奈克拉目前核準(zhǔn)五個(gè)適應(yīng)癥，涵蓋三個(gè)一線適應(yīng)癥與兩個(gè)二線適應(yīng)癥，其中與阿扎胞苷或低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合治療因合并癥不適合拒絕接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療，或者年齡75歲及以上的嶄新診斷的成人AML患者于2020年12月在國內(nèi)核準(zhǔn)上市。維奈克拉于2022年列為國家醫(yī)和易目錄，2021年樣本醫(yī)院銷售額少于1268萬元，2022年樣本醫(yī)院銷售額少于3087萬元。亞盛醫(yī)藥的APG-2575就是首款步入Ⅱ期關(guān)鍵登記注冊(cè)臨床的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑，臨床進(jìn)展位列前。國內(nèi)總計(jì)8款處于臨床階段的Bcl-2抑制劑。其中維奈克拉就是唯一一款核準(zhǔn)上市的Bcl-2抑制劑。兩款Bcl-2抑制劑處于臨床Ⅱ期，分別就是亞盛醫(yī)藥的APG-2575和百濟(jì)神州的BGB-11417，其中亞盛醫(yī)藥的APG-2575就是首款步入Ⅱ期關(guān)鍵登記注冊(cè)臨床的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑，臨床進(jìn)展居前。3.2、APG-2575：安全性優(yōu)勢(shì)明顯，料變成首個(gè)上市的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑APG-2575化療發(fā)作難治CLL/SLL適應(yīng)癥處于關(guān)鍵登記注冊(cè)Ⅱ期臨床，料于2023年上半年順利完成進(jìn)組與。APG-2575就是亞盛醫(yī)藥在諧的口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性遏止Bcl-2蛋白恢復(fù)正常腫瘤細(xì)胞程序性遇難機(jī)制（細(xì)胞細(xì)胞分裂），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞分裂，達(dá)致然則療腫瘤的目的。APG-2575采用每日劑量遞增，對(duì)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員及病人更加友好，能夠減少腫瘤熔融綜合征（TLS）風(fēng)險(xiǎn)。與Venetoclax二者較，其半衰期更長，藥物暴露量更太太少，潛在增加腫瘤熔融綜合征風(fēng)險(xiǎn)，安全性較弱。APG-2575就是首個(gè)在中國步入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，APG-2575正在中國、美國、澳大利亞及歐洲進(jìn)行19項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，其中化療發(fā)作/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的中國關(guān)鍵Ⅱ期研究已于2022年3月順利完成首例患者進(jìn)組與。（1）單藥化療發(fā)作/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。APG-2575化療發(fā)作/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的中國關(guān)鍵Ⅱ期研究已于2022年3月順利完成首例患者進(jìn)組與，預(yù)計(jì)于2023年上半年順利完成關(guān)鍵登記注冊(cè)Ⅱ期研究的入組。亞盛醫(yī)藥在2022年6月ASCO年會(huì)上公布了APG-2575化療r/rCLL/SLL的中國Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)。截至2022年1月25日，enrolled組患者45基準(zhǔn)，所有患者均在前期開回文化素質(zhì)重度化療（免疫系統(tǒng)化療、BTK抑制劑等化療），且絕大多數(shù)患者都具有至少一種高危預(yù)后因素（17p缺位/TP53變異和/或其它）。療效方面，在43例可評(píng)估R/RCLL/SLL患者中的ORR達(dá)致67.4%，其中1基準(zhǔn)完全著急解（CR），28基準(zhǔn)部分減低（PR）。單藥APG-2575在R/RCLL/SLL受試者中的2期所所推薦劑量（RP2D）的劑量挑選出為600mg。安全性方面，APG-2575單藥化療在所有三個(gè)劑量組均整體整體表現(xiàn)出較好安全性。從400mg至800mg劑量范圍，都沒有患者因?yàn)樗幬锊荒湍ザ黾觿┝炕蛱暨x選擇退出化療；僅有一例患者因?yàn)椴∏樘囟òl(fā)生腫瘤熔融綜合征（TLS），暫停藥物后TLS掌控較好恢復(fù)正常穩(wěn)步化療，其余所存患者（涵蓋TLS高?；颊撸┘词乖诿咳談┝靠焖龠f增下也沒有發(fā)生TLS。（2）攜手BTK抑制劑化療發(fā)作/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。在2022ASH上，亞盛醫(yī)藥發(fā)布了APG-2575攜手Acalabrutinib（BTK抑制劑）二線然則療CLL/SLL的Ⅱ期數(shù)據(jù)。療效方面，在acalabrutinib攜手組中，患者的ORR少于98.6%（72/73），其中在發(fā)作/難治人群中的ORR少于98%（56/57），初治人群100%（16/16），既往BTKi難治或者不耐受患者的ORR少于88%(7/8)。安全性方面，acalabrutinib攜手組中3級(jí)及以上AE主要涵蓋粒細(xì)胞減少（23%）、新冠病毒感染（11.5%）、貧血（10%）、血小板減少（6.4%）。（3）攜手CD20單抗化療發(fā)作/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。在2022年ASH上，亞盛醫(yī)藥發(fā)布了APG-2575攜手煙堿昔單抗二線化療CLL/SLL的Ⅱ期數(shù)據(jù)。療效方面，在煙堿昔單抗攜手組中，患者的ORR少于79%（27/34）。安全性方面，煙堿昔單抗攜手組3級(jí)及以上AE主要涵蓋粒細(xì)胞減少（21%）、貧血（8%）、血小板減少（5%）。3.3、APG-2575空間測(cè)算APG-2575就是亞盛醫(yī)藥在諧的口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，正在中國、美國、澳大利亞及歐洲進(jìn)行19項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，其中化療發(fā)作/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的中國關(guān)鍵Ⅱ期研究已于2022年3月順利完成首例患者進(jìn)組與。APG-2575關(guān)鍵假設(shè)：假設(shè)1：適應(yīng)癥及核準(zhǔn)年份：APG-2575單藥二線化療r/rcll/sll的登記注冊(cè)性臨床進(jìn)組與料于2023年上半年順利完成，2024年遞交上市提出申請(qǐng)，料于2025年核準(zhǔn)上市。假設(shè)2：患者人數(shù)：我國NHL發(fā)病率為6.87/10萬。假設(shè)CLL/SLL的發(fā)病率較低，占到至NHL的7%，2025年cLL/sLL嶄新刊發(fā)患者為6876人?？紤]到cLL/sLL生存期長，存量患者基為數(shù)大，假設(shè)存量患者人數(shù)為嶄新刊發(fā)患者人數(shù)的8倍，則存量患者人數(shù)少于5.5萬人，合計(jì)6.2萬人。假設(shè)3：價(jià)格及年化療費(fèi)用：定價(jià)參考國內(nèi)已上市Bcl-2抑制劑維奈克拉價(jià)格，假設(shè)APG-2575列為醫(yī)保前價(jià)格為25萬/年，列為醫(yī)保后降價(jià)40%，價(jià)格調(diào)整為15萬元/年。4、APG-115：PD-1經(jīng)治實(shí)體瘤患者潛在BIC藥物4.1、MDM2-p53：國內(nèi)企業(yè)僅亞盛醫(yī)藥獨(dú)家布局約50%的癌癥中均存p53信號(hào)通路的異常，市場(chǎng)潛力非常小。mRNA因子P53就是一種抑癌基因，就是目前腫瘤領(lǐng)域非常熱門的靶點(diǎn)，科學(xué)家推斷出隨身攜帶某些遺傳性p53功能缺位變異的個(gè)體，30歲時(shí)患上癌癥的幾率少于50%，70歲時(shí)患上癌癥的幾率則高少于90%。在P53諸多負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制中，最核心的機(jī)制就是由MDM2及其同源異聚無機(jī)蛋白MDMX同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)；MDM2可以遏止P53的mRNA活性和穩(wěn)定性，同時(shí)MDM2就是P53的靶基因，抒寫水平受到P53的調(diào)往上。因此，遏止MDM2與p53融合涵蓋MDM2過抒寫及野生型腫瘤細(xì)胞料引發(fā)細(xì)胞細(xì)胞分裂。國內(nèi)共四款在研MDM2抑制劑，僅亞盛醫(yī)藥一家國內(nèi)企業(yè)布局這一靶點(diǎn)。目前，全球未MDM2-p53藥物核準(zhǔn)上市，國內(nèi)在諧的MDM2抑制劑共四款，其中三款由MNC主導(dǎo)研發(fā)，國內(nèi)僅亞盛醫(yī)藥一家在研MDM2抑制劑，國內(nèi)和全球臨床進(jìn)展均處于Ⅱ期。我們知道為，一旦MDM2抑制劑全球研發(fā)破局，將非常大進(jìn)一步進(jìn)一步增強(qiáng)MDM2研發(fā)的信心。4.2、APG-115：潛在BIC和FIC藥物，聯(lián)及手帕博利珠單抗化療實(shí)體瘤必須盼望APG-115多項(xiàng)臨床試驗(yàn)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床。APG-115就是亞盛醫(yī)藥獨(dú)立自主研發(fā)的一種口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑，APG-115對(duì)MDM2具有高度融合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)正常p53腫瘤遏止活性。APG-115正在美國和其他國家啟動(dòng)與帕博利珠單抗化療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及其他晚期實(shí)體瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究；單藥或攜手阿扎胞苷化療AML/MDS/CMML的Ⅰb/Ⅱ期研究；由PI主導(dǎo)的單藥或攜手化療化療唾液腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究。正在中國積極開展攜手特瑞曼斯單抗化療晚期脂肪肉瘤或其他晚期實(shí)體瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究；單藥或攜手阿扎胞苷或阿糖胞苷化療AML或MDS的Ⅰb期研究。APG-115攜手K藥化療對(duì)免疫系統(tǒng)藥物耐藥的多種實(shí)體瘤斐然潛力。在2022ASCO上，亞益醫(yī)藥發(fā)布了APG-115聯(lián)及手帕博利珠單抗化療成人及兒童實(shí)體瘤患者的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，研究共列為115基準(zhǔn)患者，APG-115的Ⅱ期所所推薦劑量為150mg隔日口服一次，研究總計(jì)6個(gè)隊(duì)列于于，分別就是PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤（n=60）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，n=19）與STK-11變異肺腺癌（n=7）、ATM變異實(shí)體瘤（n=20）、脂肪肉瘤（n=17）、尿路上皮癌（n=13）及常規(guī)化療失利的惡性周邊神經(jīng)腱鞘瘤(MPNST,n=14）。療效結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤隊(duì)列中46個(gè)病人療效可以評(píng)估，ORR為10.9％（2CRs+3基準(zhǔn)部分減低[PRs]/46EEs），其中皮膚黑色素瘤和葡萄膜（眼）黑色素瘤亞組的ORR分別為20%和6.7%，DCR分別為55%和73.3%。MPNST隊(duì)列的DCR為50%（6SDs/12EEs）。在PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤隊(duì)列中，分別存1基準(zhǔn)證實(shí)PR。安全性方面，在被觀測(cè)至的任何級(jí)別化療有關(guān)不當(dāng)事件（TRAEs）中，發(fā)生率大于10%的TRAEs存惡心、血小板減少、嘔吐、疲憊、食欲下降、咳嗽、中性粒細(xì)胞減少和貧血。4.3、APG-115空間測(cè)算APG-115就是亞盛醫(yī)藥獨(dú)立自主研發(fā)的一種口服生物可以利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑，目前對(duì)于PD-L1經(jīng)治黑色素瘤展示出較好的化療效果。APG-115關(guān)鍵假設(shè)：假設(shè)1：適應(yīng)癥及核準(zhǔn)年份：假設(shè)僅考量美國PD-L1經(jīng)治黑色素瘤適應(yīng)癥，假設(shè)APG-115聯(lián)及手帕博利珠單抗化療PD-L1經(jīng)治黑色素瘤于2024年遞交上市提出申請(qǐng)，料于2025年上市。假設(shè)2：患者人數(shù)：美國黑色素瘤患者發(fā)病率較低，假設(shè)發(fā)病率為30/10萬，美國2021年人口少于3.3億人，則2021年黑色素瘤嶄新刊發(fā)人數(shù)少于10萬人。假設(shè)3：價(jià)格及年化療費(fèi)用：參考美國小分子藥物價(jià)格，假設(shè)年化療費(fèi)用約10萬美元。5、APG-2449：首個(gè)步入臨床階段的本土原研三代ALK抑制劑5.1、三代ALK抑制劑：首款三代ALKTKI勞拉替尼于2022年4月上市ALK融合基因突變?cè)贜SCLC的發(fā)病率為3%-7%，為僅次于EGFR的變異類型。間變大性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因座落在2號(hào)染色體的短臂上(223)，編碼一種跨膜受體酪氨酸激酶。ALK基因在涵蓋非小細(xì)胞肺癌、間變大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤中被推斷出，存重排、點(diǎn)變異或大增減至。ALK融合基因突變?cè)贜SCLC的發(fā)生率為3%~7%，為NSCLC中僅次于EGFR的變異類型。勞拉替尼就是國內(nèi)首款核準(zhǔn)上市的三代ALK抑制劑，可以消解二代ALK抑制劑產(chǎn)生的G1202R變異。經(jīng)過十余年的發(fā)展，已歷經(jīng)三代藥物。其中，一代藥物為克唑替尼；二代藥物涵蓋阿來替尼、色瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼；三代藥物為洛拉替尼。盡管二代ALK藥物對(duì)克唑替尼耐藥后出現(xiàn)的G1269A變異存較好的效果，但二代ALK靶向藥同樣可以耐藥，G1202R就是二代ALK-TKI常用的耐藥類型，比例約50%-60%。洛拉替尼就是我國目前唯一一款核準(zhǔn)上市的口服三代ALK抑制劑，不僅能克服一代、二代ALK抑制劑產(chǎn)生的G1202R脛變大，同時(shí)能夠散射血腦屏障，有效率掌控腦部病灶。APG-2449就是首款步入Ⅰ期臨床的國產(chǎn)三代ALK抑制劑。目前，我國僅有一款三代ALK抑制劑核準(zhǔn)上市，四款三代ALK抑制劑處于臨床階段，其中亞盛醫(yī)藥的APG-2449就是首款步入Ⅰ期臨床的三代ALK抑制劑，已于2022ASCO發(fā)布了Ⅰ期的療效數(shù)據(jù)，在二代ALKTKI耐藥腦搬遷患者中療效顯著。5.2、APG-2449：在二代ALKTKI耐藥腦搬遷患者中療效顯著APG-2449就是公司旗下一款具有口服活性、小分子FAK/ALK/ROS1三聯(lián)激酶抑制劑，領(lǐng)銜個(gè)步入臨床階段的本土原研的第三代ALK抑制劑。目前單藥化療ALKTKI耐藥NSCLC和攜手哌柏西利（CDK4/6）化療間皮瘤適應(yīng)癥處于臨床Ⅰ期。APG-2449在二代ALKTKI耐藥患者中展示出較好的療效，尤其就是在腦搬遷患者中實(shí)現(xiàn)50%的客觀減低率僅。在2022ASCO上，亞盛醫(yī)藥發(fā)布了APG-2449對(duì)二代TKI耐藥的ALK/ROS+非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和惡性間皮瘤患者的首次人體Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。截至2021年12月30日，總計(jì)84基準(zhǔn)中國NSCLC或間皮瘤患者進(jìn)組與拒絕接受了150-1500mgAPG-2449的化療。APG-2449每日口服一次。按照"3+3"劑量遞增設(shè)計(jì)，28天為一個(gè)周期。在RP2D劑量開拓隊(duì)列中，14基準(zhǔn)二代TKI化療耐藥的ALK陽性NSCLC患者中觀測(cè)至4基準(zhǔn)PR（28.5%）。其中8基準(zhǔn)拆分腦搬遷的患者中，觀測(cè)至1基準(zhǔn)腦部病灶CR和3基準(zhǔn)PR。在10例初然則ALK/ROS1陽性患者中，ORR為80%（ALK+，6/8；ROS1+，2/2），DCR為100%?？偟膩砜?，APG-2449具有較好的安全性和PK特征。在二代TKI耐藥患者和初治患者中均觀測(cè)至初步療效。生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)表明APG-2449遏止了FAK靶點(diǎn)，并具有潛在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用。5.3、APG-2449空間測(cè)算APG-2449就是公司旗下一款具有口服活性、小分子FAK/ALK/ROS1三聯(lián)激酶抑制劑，領(lǐng)銜個(gè)步入臨床階段的本土原研的第三代ALK抑制劑。目前單藥化療ALKTKI耐藥NSCLC和攜手哌柏西利（CDK4/6）化療間皮瘤適應(yīng)癥處于臨床Ⅰ期。APG-2449關(guān)鍵假設(shè)：假設(shè)1：適應(yīng)癥及核準(zhǔn)年份：假設(shè)APG-2449首個(gè)適應(yīng)癥于2024年遞交上市提出申請(qǐng)，于2025年核準(zhǔn)上市。假設(shè)2：患者人數(shù)：假設(shè)2025年我國非小細(xì)胞肺癌嶄新刊發(fā)人數(shù)少于90.8萬人，非小細(xì)胞肺癌占比85%，非小細(xì)胞肺癌人數(shù)少于77.2萬人。假設(shè)ALK陽性變異比例為5%，ALK陽性脛變大NSCLC嶄新刊發(fā)人數(shù)為3.9萬人。假設(shè)3：價(jià)格及年化療費(fèi)用：參考洛拉替尼價(jià)格，假設(shè)APG-2449上市后售價(jià)為30萬/年，列為醫(yī)保后降價(jià)60%，化療費(fèi)用為12萬/年。6、APG-5918：全球唯一步入臨床的國產(chǎn)EDD抑制劑EZH2在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高抒寫并且促進(jìn)癌癥發(fā)生和梅爾科，靶向遏止EZH2的甲基搬遷酶活性已被證明就是一種成功的癌癥化療策略。盡管如此，EZH2的二次變異可以產(chǎn)生獲得性耐藥，且其同源性EZH1也具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，均可以導(dǎo)致EZH2抑制劑活性受到限制。而EED可以轉(zhuǎn)化成EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，因此變構(gòu)靶向EED也就是一種有效率方法。EED抑制劑在多種實(shí)體腫瘤和血液腫瘤中有著非常大的化療潛力。目前，全球僅有4款在研EDD抑制劑，其中兩款在國內(nèi)處于臨床階段，涵蓋諾華的MAK683和亞盛醫(yī)藥的APG-5918。FTX-6058預(yù)計(jì)于2023年Q4發(fā)布Ⅰb期數(shù)據(jù)。APG-5918于2022年在中國和美國步入臨床Ⅰ期。APG-5918就是亞盛醫(yī)藥在諧的口服的、新型抗炎、選擇性小分子EED抑制劑，具有高度融合親和力。作為一種變構(gòu)抑制劑，APG-5918能選擇性融合EED蛋白，通過調(diào)節(jié)腫瘤表觀遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，料消解腫瘤耐藥，同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)完全和長久的腫瘤消退。此外，APG-5918可以與組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3）競(jìng)爭(zhēng)融合EED蛋白，遏止PRC2復(fù)合物的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，終止對(duì)血白蛋白基因的mRNA遏止，從而對(duì)貧血疾病產(chǎn)生療效。APG-5918于2022年6月榮獲FDA核準(zhǔn)積極開展臨床試驗(yàn)，積極探索化療晚期實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效；后于2022年11月獲得NMPA核準(zhǔn)積極開展臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估APG-5918在成人身心健康受試者和貧血受試者的安全性和耐受性。在2022AACR上，公司發(fā)布了APG-5918的臨床前研究，研究表明APG-5918具有強(qiáng)效的EED蛋白融合活性、體外抗增殖活性和體內(nèi)抗腫瘤活性。APG-5918在體外和體內(nèi)均整體整體表現(xiàn)出明確的靶點(diǎn)融合促進(jìn)作用和靶點(diǎn)有關(guān)的抗腫瘤活性。APG-5918在KARPAS-422異種移殖瘤小鼠中說明出很強(qiáng)的PD/PK相關(guān)性。較MAK683這款正處于臨床開發(fā)階段的EED抑制劑，APG-5918說明了相當(dāng)或更優(yōu)的生物化學(xué)特性以及體外和體內(nèi)活性。7、APG-1252：攜手奧希替尼化療NSCLC必須盼望7.1、Bcl-xL：抗炎細(xì)胞分裂明星靶點(diǎn)，亞盛醫(yī)藥一馬當(dāng)先Bcl-xL為抗細(xì)胞細(xì)胞分裂蛋白，通過阻斷Bcl-xL料恢復(fù)正常細(xì)胞的正常細(xì)胞分裂過程。Bcl-xL屬于Bcl-2蛋白家族，為抗細(xì)胞細(xì)胞分裂蛋白。在癌細(xì)胞中，與Bcl-2相近，Bcl-xL蛋白呈圓形過抒寫狀態(tài)，阻止癌細(xì)胞細(xì)胞分裂，因此，通過小分子抑制劑阻斷Bcl-xL料恢復(fù)正常癌細(xì)胞的正常細(xì)胞分裂過程。國內(nèi)共兩款在研Bcl-2/Bcl-xL抑制劑，亞盛醫(yī)藥的APG-1252先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。目前，全球未靶向Bcl-2和Bcl-xL的藥物上市，國內(nèi)僅兩款Bcl-2/Bcl-xL的藥物處于臨床階段，其中亞盛醫(yī)藥的APG-1252處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。7.2、APG-1252：安全性較好，正在積極開展奧希替尼聯(lián)合治療NSCLC的多個(gè)試驗(yàn)APG-1252為潛在同類最優(yōu)Bcl-2/Bcl-xL抑制劑，正在全球積極開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。APG-1252為亞盛醫(yī)藥獨(dú)立自主研發(fā)的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑，為潛在同類最優(yōu)Bcl-2/Bcl-xL抑制劑。目前，APG-1252步入兩項(xiàng)聯(lián)合治療試驗(yàn)，Ⅰ項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期。APG-1252攜手蘆布季夫尼化療骨髓纖維化的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)在美國進(jìn)行，APG-1252攜手奧希替尼化療NSCLC的Ⅰb試驗(yàn)在中國進(jìn)行。APG-1252的血大板毒性較同類產(chǎn)品顯著下降。ABT-263就是艾伯維旗下的一款Bcl-2/Bcl-xL藥物，但可以引起輕微的血小板減少癥。這就是由于Bcl-xL不僅在腫瘤細(xì)胞中過度抒寫，同時(shí)亦在明朗的血小板中抒寫。因此，血小板毒性就是Bcl-xL遏止的靶標(biāo)副作用，并在第一代Bcl-2/Bcl-xL抑制劑ABT-263中觀測(cè)至。為了將血小板毒性增加，APG-1252經(jīng)過改成良型設(shè)計(jì)，含有提著負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)，經(jīng)靜脈注射后，可以大幅增加血小板滲透性。在臨床前研究中，即使APG-1252劑量提高5-10倍，其引起的血小板毒性仍明顯低于ABT-263。APG-1252攜手奧希替尼對(duì)第三代EGFR-TKI耐藥的患者展示出出眾的協(xié)同作用。在2021WCLC上，亞盛醫(yī)藥發(fā)布了APG-1252攜手奧希替尼化療EGFRTKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的Ⅰb期研究，研究精心安排了兩種劑量：每周一次靜脈靜脈滴注Pelcitoclax160mg或240mg，每天口服80mg(QD)奧希替尼，21天一周期。在20名奧希替尼耐藥的NSCLC患者中，3名患者達(dá)致部分減低，ORR=15%，涵蓋2名隨身攜帶EGFRT790M變異的奧希替尼耐藥患者。安全性方面，APG-1252160mg組未觀測(cè)至3級(jí)AST和ALT升高或血小板減少，因此，RP2D為每周Pelcitoclax160mg攜手奧希替尼80mgQD。APG-1252攜手奧希替尼對(duì)未拒絕接受過TKI化療的患者中整體整體表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜?。?022年ASCO上，亞盛醫(yī)藥正式宣布正式宣布了APG-1252攜手奧希替尼化療未拒絕接受過奧希替尼、隨身攜帶EGFR虛弱或T790M陽性變異的患者，ORR=85%（17/20），中位DOR未超過至。7例在基線時(shí)存腦搬遷的患者中，顱內(nèi)觀測(cè)至2基準(zhǔn)CR和3基準(zhǔn)PR。總的來看，APG-1252攜手奧希替尼治療的耐受性較好，且在未拒絕接受過TKI化療的患者中整體整體表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜АPG-1252攜手紫杉醇化療R/RSCLC說明出較好的耐受性。在2022年ASCO上，亞益醫(yī)藥正式宣布正式宣布了APG-1252攜手紫杉醇化療發(fā)作/難治性小細(xì)胞肺癌（R/RSCLC）患者的首次人體試驗(yàn)，該研究以21天為一個(gè)周期，APG-1252分別在第1、8和15天通過靜脈注射給藥，紫杉醇以80mg/m2的套管劑量在第1天和第8天給藥。截至2021年12月20日，共存28基準(zhǔn)患者進(jìn)組與，APG-1252的RP2D為240mg。20例可評(píng)估的患者中存5基準(zhǔn)達(dá)致PR，客觀減低率僅少于25%，未觀測(cè)至DLT。總的來說，每周240mgAPG-1252攜手80mg/m2紫杉醇在R/RSCLC患者中說明了較好的耐受性，并觀測(cè)至了一定的療效。8、APG-1387：二代IAP抑制劑，乙肝、實(shí)體瘤領(lǐng)域潛力藥物8.1、IAP全球未IAP抑制劑核準(zhǔn)上市，一代IAP抑制劑以11億美元轉(zhuǎn)讓默克IAP的功能為制約細(xì)胞細(xì)胞分裂并調(diào)節(jié)各類細(xì)胞活動(dòng)，首款I(lǐng)AP藥物臨床進(jìn)展順利。細(xì)胞凋亡遏止蛋白（IAP）為一類負(fù)責(zé)管理制約細(xì)胞細(xì)胞分裂及調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng)的蛋白，涵蓋細(xì)胞死亡、免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)。IAP蛋白的高度抒寫與多種癌癥有關(guān)，涵蓋肺癌、頭頸癌、乳腺癌、胃腸癌，以及黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。2021年3月，默克公司以11億美元獲得Debiopharm的口服IAP抑制劑Xevinapant（AT-406）的全球獨(dú)家權(quán)利，2022ESMO發(fā)布了Xevinapant的Ⅱ期5年篩檢結(jié)果，與安慰劑+放化療較之，Xevinapant+放化療一線化療晚期頭頸部鱗癌并使遇難風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以及以上，且未增加毒性。全球尚未存IAP抑制劑核準(zhǔn)上市，亞盛醫(yī)藥的APG-1387臨床進(jìn)展居前。目前，全球尚未存IAP抑制劑核準(zhǔn)上市，默克的Xevinapant臨床進(jìn)展居前，國內(nèi)和全球均處于Ⅲ期臨床。值得