三陰性轉移性乳腺癌的治療及我院的臨床經驗

三陰性轉移性乳腺癌的治療及我院的臨床經驗第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進展我院的經驗總結第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進展我院的經驗總結第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月概述自2005年開始出現“三陰性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR陰性：IHC檢測<1%的腫瘤ER/PR陽性表達HER2陰性：IHC檢測0/1+，FISH檢測-乳腺癌患者中約12-17%為TNBC；非裔和西班牙婦女高發(fā)預后差，內分泌治療及抗HER-2靶向治療無效，尚無標準治療方案FoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月HER2-enriched:包含HER2＋及TN型無表達的可能存在激酶突變Basal-like:TN中的~75%基底細胞樣：CK5/6/17>50%P53突變高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突變Claudin-low:均為TN型緊密連接蛋白低表達具有干細胞特征和上皮－間質轉化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月乳腺上皮細胞分化過程

與乳腺癌分子分型的可能關系PerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBCBasal-likeBRCA1NormallikePaletal.BreastCancerResTreat.2011;125(3):627–636.TNBC、Basal及BRCA1相互重疊，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminal第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBCVSNon-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與生存的相關性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內臟轉移，尤其是肺和腦的轉移TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3-5年有迅速的下降，遠期復發(fā)兩者相近AFoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48.第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的治療現狀目前對TNBC的治療尚無統(tǒng)一標準化療仍是目前TNBC治療的主要手段以靶向治療為主的新藥研發(fā)不斷進行探索，并取得了初步的陽性結果第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進展我院的經驗總結第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的主要治療手段化療：TNBC對化療敏感，但PFS,OS差鉑類紫杉類吉西他濱靶向治療DNA損傷修復藥物:PARP抑制劑等抗EGFR抗體抗血管生成劑雄激素受體拮抗劑第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月鉑類對BRCA1缺陷的乳腺癌療效敏感P.Tassoneetal.,BrJCancer2003Apr22;88(8):1285-91.P<0.005IC50:抑制50%細胞生長的濃度順鉑對BRCA1缺陷癌細胞株(HCC1937)的療效敏感，是無此缺陷細胞株的2-3倍小樣本臨床研究證實，在BRCA1突變的轉移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，順鉑單藥的總體反應率達72%，cCR達47%(7/15)IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月GP方案三、四線化療可提高TNBC患者的PFS和OSKoshyN,etal.TheBreast2010;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)時間(月)非三陰性(n=19)

4.3月三陰性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213時間(月)100806040200PFS(%)非三陰性(n=19)

1.7月三陰性(n=17)

5.3月P=0.058藥物劑量/途徑給藥時間吉西他濱1000mg/m2iv.d1,d8/q3w或d1,d8,d15/q4w順鉑25mg/m2iv.主要終點：PFS次要終點：OS入組患者：至少接受過一個以上化療方案的轉移性乳腺癌患者單中心回顧性研究第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC

研究設計多中心隨機化Ⅲ期研究吉西他濱1000mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至GCI組

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他濱+卡鉑(GC*)q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉移灶存在之前接受過0-2次化療根據之前接受化療情況進行分層

一線

二/三線

主要終點：OS,PFS兩者之一達到即為陽性次要終點：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動力學疾病進展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月與GC組相比，GCI組不能顯著延長PFS和OS

(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月探索性分析：

二/三線ITT人群GCI組有潛在獲益O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結論根據預設標準，GC聯(lián)合Iniparib未能延長PFS或OS96%的GC組患者交叉至GCI組并接受了中位2個周期的治療

根據曾接受的治療進一步探索性分析PFS、OS表明二、三線人群的療效有潛在獲益

有待進一步研究確認GCI組安全性得到確認，不良反應與GC組相當O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進展我院的經驗總結第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅲ期試驗CBCSG006：GPvsGT主要終點：PFS次要終點：ORR

紫杉醇175mg/m2(3hr)吉西他濱1250mg/m2

GT組(每周期21天)

GP組(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他濱1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他濱1250mg/m2隨機均行常規(guī)紫杉醇的預處理ClinicalT:NCT01287624.18-70歲女性患者組織學確診為三陰性復發(fā)或轉移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個月1個可測量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預計超過12周既往無嚴重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進展或8個周期；每8周進行一次疾病評價第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月240例患者入組，236至少接受了一次化療GPvsGT療效ORR(67.9%vs.50.4%,P=0.008)PFS(median227vs.184days,P=0.015)OS(median672vs.556days,P=0.661)

不良反應GP更多惡心，嘔吐，納差，便秘，低鎂，低鉀，低血紅蛋白，低血小板GT更多脫發(fā)和外周神經毒性摘要第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月前期的II期試驗：GP單臂非盲，單中心，II期臨床研究主要終點：PFS計劃目標樣本量64例，基于以下假設：順鉑聯(lián)合吉西他濱PFS優(yōu)于單用順鉑次要終點：OS、毒性ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.2007.9-2010.6N=6418-75歲病理學確認為轉移性三陰性乳腺癌(ER-/PR-/HER-2-)無化療史局部復發(fā)且無法手術切除者肝、腎功能良好預計生存期≥3個月可評估/可測量病灶ECOGPS≤1順鉑(IV)25mg/m2，第1-3天+吉西他濱(IV)第1天和第8天21天為一周期，共治療8周期治療至疾病進展或出現不可耐受毒性第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月基線特征基線特征N=64中位年齡(范圍)(歲)49(29-74)≤40歲/>40歲(%)25.0/75.0絕經前或圍絕經期/絕經后(%)68.8/31.3ECOGPS:0/1(%)53.1/46.9浸潤性導管癌/髓樣癌/化生樣癌(%)96.9/1.6/1.6轉移的器官數:1/2/≥3(%)15.6/28.1/56.3轉移部位:肺/肝臟/骨/淋巴結/胸壁或皮膚/乳房/腦#(%)42.2/29.7/31.3/59.4/23.4/12.5/1.6內臟轉移/非內臟轉移(%)62.5/37.5從診斷到復發(fā)的時間：≤1年/>1年(%)46.9/53.1之前治療的類型：手術/新型輔助化療/輔助放療(%)93.8/90.6/45.3之前新型輔助化療：蒽環(huán)類療法/紫杉烷和蒽環(huán)類療法/環(huán)磷酰胺(%)82.8/28.1/90.6ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.#有肝肺轉移的無癥狀性腦轉移第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860時間(月)PFS中位PFS：7.2個月95%CI：5.6-8.9中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時間(月)：42(22-54)ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果：OS中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時間(月)：42(22-54)時間(月)OS中位OS：19.1月95%CI：12.4-25.81.00.80.60.40.20.001224364860ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果：腫瘤緩解情況總體療效，%N=64完全緩解15.6部分緩解46.9疾病穩(wěn)定26.6

疾病穩(wěn)定≥6個月15.6疾病進展10.9總緩解率，95%CI62.5(50.3~74.7)疾病控制率，95%CI78.1(65.9~90.3)中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時間(月)：42(22-54)ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月亞組分析預后分子亞型：納入37例(57.8%)有組織記錄的患者BLBC亞型非BLBC亞型P值患者數18/3719/37疾病進展15/1819/19死亡例數9/1516/19中位PFS(月)12.9(95%CI6.5-19.5)5.6(95%CI1.7-9.5)0.002中位OS(月)40.314.70.04在患者中未檢測到BRCA1/2基因突變，BRCA1/2狀態(tài)不納入后續(xù)的相關分析中ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月亞組分析結果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860BLBC亞型非BLBC亞型時間(月)PFSLog-rankP

＜0.01COXP

＜0.01ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月亞組分析結果：OS1.00.80.60.40.20.001224364860非BLBC亞型BLBC亞型時間(月)OSLog-rankP=0.04COXP=0.04ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月單變量分析單變量PFSOS因素患者數中位(月)95%CIP中位(月)95%CIP間期#≤1年/>1年30/345.7/8.43.8~7.7/5.5~11.20.0411.4/21.26.8~15.9/9.9~32.50.02年齡≤40歲/40歲16/484.6/8.24.2~5.0/7.0~9.20.0110.5/25.35.7~15.3/13.1~30.70.01是否有內臟轉移否/是24/408.3/6.45.5~11.1/3.5~9.20.1532.6/15.312.7~52.6/9.0~21.60.04CR/PR是/否40/248.3/4.45.4~11.2/3.0~5.8<0.0121.7/13.316.8~26.5/6.6~19.90.04BLBC*是/否18/1912.9/5.66.5~19.3/1.7~9.5<0.0140.3/14.716.1~64.4/3.1~27.30.04#從診斷到復發(fā)的間期*對37例(58%)有記錄患者的組織進行分析ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月多變量分析多變量PFSOS因素患者數HR95%CIPHR95%CIP間期#≤1年/>1年30/341.701.14~2.840.042.100.79~5.520.13年齡≤40歲/40歲16/481.100.43~2.590.911.600.35~2.260.79是否有內臟轉移否/是24/400.700.29~1.450.321.100.43~2.880.83CR/PR是/否40/240.170.08~0.45<0.010.310.12~0.790.02BLBC*是/否18/190.280.13~0.62<0.010.440.19~1.000.04#從診斷到復發(fā)的間期*對37例(58%)有記錄患者的組織進行分析BLBC亞型與達到緩解是PFS與OS獲益的獨立預測因素ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月常見不良事件事件(N=64)所有級別%3級(%)4級(%)血液病學中性粒細胞減少93.835.96.3血小板減少51.620.39.4貧血79.718.80粒細胞缺乏伴發(fā)熱03.10非血液病學惡心或嘔吐51.615.60厭食46.94.70乏力或虛弱28.114.10便秘23.43.10感覺神經病18.81.60禿發(fā)15.600骨痛14.11.60ALT/AST升高*14.100關節(jié)痛10.900皮疹10.900咳嗽4.700室性心律失常1.600研究結論：順鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療mTNBC患者，特別是BLBC亞型患者，療效顯著并且耐受性良好ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月Arm

AArm

BArm

A：多西紫杉醇+順鉑多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1Arm

B：多西紫杉醇+順鉑

+中劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1中劑量PPI160mg，D-3,-2,-1qwArm

C：多西紫杉醇+順鉑+高劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1高劑量PPI200mg，D-3,-2,-1qwArm

CTP聯(lián)合PPI的II期隨機試驗Clinicaltrialregistration

NCT01069081第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月A:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere9.7monthsand8.7monthsrespectively.(HR0.626,95%CI0.394-0.995,p=0.045).

B:Kaplan-MeiercurveforOverallsurvival(OS)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianOSinpatientswithorwithoutESOMwere29.9monthsand19.2monthsrespectively.(HR0.634,95%CI0.373-1.079,p=0.090).C:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inmetastaticTNBCpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere10.7monthsand5.8monthsrespectively.(HR0.020,95%CI0.048-0.772,p=0.011).

第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

ABX125mg/m2，30min，ivgtt，d1,8,15

DDP75mg/m2

，120min，ivgtt，d1（水化3天）

q28dABX聯(lián)合DDP治療MBC的II期臨床試驗第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

療效（n=73）/prs/app/template/Login.vmNCT01149798第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月阿帕替尼治療轉移性TNBC全國多中心II期研究

組長單位復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院參加單位02中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院03中國人民解放軍三〇七醫(yī)院04天津市腫瘤醫(yī)院05浙江省腫瘤醫(yī)院06中山大學附屬腫瘤醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院08江蘇省腫瘤醫(yī)院09安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院10汕頭大學醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpress.第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月小分子VEGFR抑制劑（1.1類新藥）PTK787的衍生化合物化學名：甲磺酸N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477甲磺酸阿帕替尼ZhangJ,etal.

Int

J

Cancer.

2014

inpre