藥品安全性回顧與典型案例的分析

關(guān)于藥品安全性回顧與典型案例的分析1第1頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三2

組成部分

一.有關(guān)藥品不良反應(yīng)和藥品不良事件的若干界定二.溫故知新，國內(nèi)外典型藥品安全性范例剖析三.近期藥品不良反應(yīng)的信息通報(bào)第2頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三3藥品的概述

凡事均具有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴(yán)重問題！對藥品要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數(shù)藥品均有或多或少的不良反應(yīng)。由于基因、性別、年齡、體質(zhì)、疾病的不同，個體對藥物的療效、不良反應(yīng)的表現(xiàn)都不相同。因此，人們須從本質(zhì)上認(rèn)識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時(shí)刻保持高度警惕,細(xì)微觀察，規(guī)避和減少藥品對人類的危害。第3頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三4

藥品的概述

藥物性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報(bào)道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；據(jù)我國ADR監(jiān)測中心2005年報(bào)告：我國每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。藥物性損害現(xiàn)已對人類健康構(gòu)成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國的公報(bào)，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序?yàn)?第4頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三5

全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數(shù)——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應(yīng)和不良事件201.02工傷110.03自殺101.0

4道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————第5頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三6另據(jù)中國新華社2005年數(shù)據(jù)顯示：全國因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.97萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反應(yīng)和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍

誰是最大的殺手？？？藥品安全性問題成為首慮！第6頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三7藥品不良反應(yīng)引起法律糾紛

依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2005年我國各級法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數(shù)的37%。第7頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三8一.藥品不良反應(yīng)和事件定義2004年3月4日由國家衛(wèi)生部與國家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)督管理辦法》明確界定：藥品不良反應(yīng)(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正常用法用量(適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)。第8頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三9藥品不良反應(yīng)定義根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發(fā)生率大于10％者為十分常見發(fā)生率在2％～10%％之間者為常見發(fā)生率在1％～2％間者為少見發(fā)生率在0.1％～1％間者為偶見發(fā)生率在0.01％～0.1％之間者為罕見發(fā)生率小于0.01％者為十分罕見第9頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三10

何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定義與ADR不盡相同。國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的定義為患者在用藥時(shí)出現(xiàn)的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系。

FDA的定義為患者在應(yīng)用任何劑量的藥物、醫(yī)療器械、特殊營養(yǎng)品時(shí)出現(xiàn)的可疑不良后果。

WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的定義是患者在用藥時(shí)所出現(xiàn)的不利臨床事件。第10頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三11藥品不良反應(yīng)與事件的關(guān)系表２．藥品不良反應(yīng)和不良事件的主要區(qū)別——————————————————————————

藥品不良事件藥品不良反應(yīng)

ADEADR——————————————————————————因果關(guān)系：未必一定有肯定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個體性質(zhì)：假劣藥、超適應(yīng)證、超劑量、療程潛在的、正常的影響：極大較小責(zé)任：有無可預(yù)知性可預(yù)警可防范——————————————————————————第11頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三12

藥品不良反應(yīng)報(bào)告

醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品使用單位，是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測ADR主要場所和ADR報(bào)告主要來源，醫(yī)藥護(hù)都有責(zé)任報(bào)告。衛(wèi)生部2004年頒布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中重申：對ADR實(shí)行逐級、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可越級報(bào)告。醫(yī)、護(hù)、藥等醫(yī)務(wù)人員一旦發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或相互作用應(yīng)立即報(bào)告。填寫《醫(yī)院藥品不良反應(yīng)速報(bào)表》并送醫(yī)院臨床藥學(xué)室，藥師在收到ADR速報(bào)表或電話后，在24小時(shí)內(nèi)前往相關(guān)病房或患者處調(diào)查、詳細(xì)記錄、分析因果關(guān)系、填寫“藥品不良反應(yīng)報(bào)告表”。第12頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三13建立藥品不良反應(yīng)賠償體系

藥品不良反應(yīng)造成的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失，該由誰來承擔(dān)責(zé)任？在目前這是一個被忽略的問題！每一個人在生病用藥的時(shí)候,一旦遭遇ADR，他們所遭受的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失,該由誰來埋單？又該向誰提出索賠？這是人們普遍關(guān)心的問題。目前，尚在法規(guī)上屬于空白。藥品不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別在哪里?先請看案例：

第13頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三14范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺返京的路途中，中途下車應(yīng)用慶大霉素8萬IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。我國7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股囟斐啥@者多達(dá)30萬例，占總體聾啞兒童比例高達(dá)30%～40%，而一些發(fā)達(dá)國家僅有0.9%。

2004年春晚，在轟動全球的著名舞蹈《千首觀音》中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。第14頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三15范例2唑類抗真菌藥引起肝損傷

北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引起糾紛。目前，已有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀的報(bào)告；灰黃霉素也有肝衰竭的報(bào)道。第15頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三16范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病

北京郵電大學(xué)校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發(fā)感染下開具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學(xué)而被索賠。目前，已有數(shù)百例導(dǎo)致精神異常的報(bào)道。西安交大第一醫(yī)院對老年糖尿病合并足感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當(dāng)?shù)稳?0ml時(shí)，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對抗過敏，2小時(shí)后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停止而死。氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。第16頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三17范例4靜滴萬古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征”和嚴(yán)重白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少

成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少量胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現(xiàn)高熱、畏寒、昏迷，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細(xì)胞集落刺激因子，經(jīng)3日治療后恢復(fù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.09×109/L。分析與藥物直接抑制骨髓有關(guān)。另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射有關(guān)的發(fā)紅由組胺釋放所引起的。第17頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三18范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫(yī)院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術(shù)期預(yù)防感染,術(shù)中應(yīng)用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認(rèn)為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無效死亡。頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導(dǎo)致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。第18頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三19藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)藥品不良反應(yīng)發(fā)生的前提條件是:(1)藥品必須是合格的；(2)藥品的使用(適應(yīng)證、用法、用量、療程、聯(lián)合用藥、無禁忌證)必須正確。(3)對潛在的、重要的ADR有所提示,簽署知情同意書。即是說在ADR發(fā)生時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)、醫(yī)院、藥店、醫(yī)師、藥師和藥品使用者各方都應(yīng)是無過錯的，不應(yīng)予賠償。但我國有關(guān)法規(guī)尚不健全，現(xiàn)行糾紛處理中依據(jù)公平、公正的原則有些是給予索賠的！第19頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三20藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)1.根據(jù)侵權(quán)法理論，對侵權(quán)行為的歸責(zé)往往存在兩種：過錯責(zé)任和無過錯責(zé)任原則。無過錯責(zé)任原則的法律適用必須以全國人大的立法為前提，而ADR案件的歸責(zé)原則在民法通則中找不到依據(jù)。2.我國現(xiàn)有的行政規(guī)章也是不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的。《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中規(guī)定，ADR反報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。第20頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三21藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)

3.ADR排除了產(chǎn)品質(zhì)量法的適用。由于ADR并非由藥品質(zhì)量不合格造成的，相反，發(fā)生ADR的藥品須是合格藥品，而產(chǎn)品質(zhì)量法調(diào)整的是存在缺陷的藥品，就是說生產(chǎn)經(jīng)營者只要無過錯，就不必承擔(dān)法律責(zé)任。

4.ADR也不適用醫(yī)療事故處理?xiàng)l例。醫(yī)療事故以過失為其主觀過錯要件，而ADR是各方無過錯的，所以不屬于醫(yī)療事故。并且醫(yī)療事故處理?xiàng)l例規(guī)定，“在醫(yī)療活動中由于患者病情異?；蛘呋颊唧w質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療以外的”和“在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下，發(fā)生無法預(yù)料或者不能防范的不良后果的”不是醫(yī)療事故。第21頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三22藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)

需要強(qiáng)調(diào)的是在實(shí)踐中，并非所有嚴(yán)重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員無關(guān)!我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過錯或低級錯誤，包括不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不當(dāng)或搶救不及時(shí)而致患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果的，則要承擔(dān)法律責(zé)任。這種過錯行為與前面幾種情況有著本質(zhì)的不同，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。第22頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三23范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實(shí)施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預(yù)防感染術(shù)前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用13日(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴(yán)重球、桿菌比例失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預(yù)防感染應(yīng)用大量、長期、超廣譜抗生素的證據(jù)，而敗訴被索賠。第23頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三24范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～25%

發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細(xì)菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機(jī)酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。

(2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。

(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素（毒素A）和細(xì)胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細(xì)胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。

(4)某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致吸收不良性腹瀉。第24頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三25范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應(yīng)用抗生素級別越高，AAD出現(xiàn)時(shí)間越早為老年人選用抗生素：①依據(jù)感染，能應(yīng)用窄譜低級盡量不用高級、超廣譜；②能不加β-內(nèi)酰胺酶不選加酶；③能單一用藥盡量不聯(lián)合用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時(shí)做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。

AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時(shí)合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長程用藥或聯(lián)合用藥時(shí)，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復(fù)，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發(fā)生。

吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2007,17(5):587.

周雪艷.中國微生態(tài)學(xué)雜志,2004,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

第25頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三26范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實(shí)施膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，行腰部穿刺麻醉，術(shù)后2日發(fā)生下肢截癱，檢查手術(shù)、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，反復(fù)分析由于術(shù)前1周為預(yù)防手術(shù)血栓而靜滴肝素鈉導(dǎo)致凝血機(jī)制異常而致。后由無法舉證術(shù)前應(yīng)用和說明書有提示謹(jǐn)慎應(yīng)用，鑒定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。美國FDA已于2006年12月提出警示。第26頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三27范例8濫用坦洛新引起糾紛

北京一著名三甲醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應(yīng)用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引起糾紛，說明書提示其適應(yīng)證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證而敗訴。坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的α1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗(yàn)開藥而出現(xiàn)失誤。第27頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三28案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應(yīng)用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴(yán)重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應(yīng)，經(jīng)搶救幸免致死。檢查原因發(fā)現(xiàn)在治療同時(shí)給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣”反應(yīng)。醫(yī)生對有害的相互作用不知曉。

第28頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三29案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)

進(jìn)入體內(nèi)的酒精需被代謝而排出，90%～98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應(yīng)”或“雙硫侖樣反應(yīng)”，多在酒后1小時(shí)出現(xiàn)癥狀第29頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三30案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)

屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品有許多：包括胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為避免雙硫侖樣反應(yīng)，宜告戒患者在應(yīng)用上述藥品時(shí)及停藥5日內(nèi)禁酒。同時(shí)對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應(yīng)用。第30頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三31案例10濫用脂肪乳導(dǎo)致死亡2006年6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改善營養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。導(dǎo)致脂肪代謝嚴(yán)重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提示：對嚴(yán)重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。

而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎的發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關(guān)，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標(biāo)下應(yīng)用，導(dǎo)致患者于術(shù)前死亡，被起訴。第31頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三32在法治社會里，國家和社會如何對無辜受害者提供救濟(jì)補(bǔ)償？

我國應(yīng)立法建立藥品不良反應(yīng)補(bǔ)償救濟(jì)制度，為降低ADR給當(dāng)事人帶來的經(jīng)濟(jì)損失或風(fēng)險(xiǎn)，我國亟待建立ADR研發(fā)與救濟(jì)機(jī)制。設(shè)立“中國藥品不良反應(yīng)研發(fā)和救濟(jì)基金會”，由政府、制藥企業(yè)、福利單位合理的交納一定比例，且通過人大立法來確立我國的ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度才是治本之策。ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度在迅速補(bǔ)償損害，降低各方無過錯當(dāng)事人的經(jīng)濟(jì)損失和風(fēng)險(xiǎn)。第32頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三33為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？1.在上市前的臨床研究中的病例太少由于時(shí)間、經(jīng)費(fèi)或試驗(yàn)樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見的低至1％以下，罕見的甚至低至0.01％以下，不良反應(yīng)在小量人群中不會被發(fā)現(xiàn)。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時(shí)間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無力的致死性橫紋肌溶解的不良反應(yīng)。美國已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報(bào)告中聯(lián)合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷售所有劑量產(chǎn)品。4.研究不規(guī)范，報(bào)喜不報(bào)憂！如美國抗抑郁藥的毒性第33頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三34為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？表３．欲發(fā)現(xiàn)1～3例ADR需觀察的病例數(shù)

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000——————————————————————第34頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三35為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？第35頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三36為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)－有致死的聯(lián)合用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復(fù)方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)

29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼第36頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三37發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)需要時(shí)間！需要代價(jià)！

藥品有遲發(fā)反應(yīng)，遲發(fā)反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月、數(shù)年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時(shí)間的應(yīng)用(幾十年)后，才會被報(bào)道或發(fā)現(xiàn)副作用和不良反應(yīng)，這種時(shí)滯現(xiàn)象是不足為奇的！非那西丁于1887年上市，至1959年才證實(shí)其有嚴(yán)重血液毒性，對其實(shí)施管制已在1974年，前后間隔87年之久；已烯雌酚可致女性陰道癌的危險(xiǎn)性也經(jīng)歷60年；苯丙醇胺(PPA)復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，時(shí)至2000年由美國耶魯大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)歷時(shí)5年有2千多例人群的大樣本、對照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)的幾率增加50％；對用來減肥者可患中風(fēng)危險(xiǎn)的幾率增加了316倍。第37頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三38為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)

基因組學(xué)為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學(xué)，可以解決醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域的重大問題。其中，遺傳因素、酶學(xué)、人類種族和個體差異對用藥有著重大的影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發(fā)生變異。人類基因組中30億堿基對存在著大量的變異體,這些變異體與藥物作用、療效和不良反應(yīng)密切相關(guān)!第38頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三39為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)第39頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三40為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)第40頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三41為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)

肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Geneticpolymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性,<1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。第41頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三42為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)第42頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三43為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴(yán)重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識障礙、甚至死亡。但國內(nèi)兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因?qū)ζ錈o鎮(zhèn)痛作用。第43頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三44為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)－基因多態(tài)第44頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三45二.重大藥品不良事件歷史回顧國外部分：美國磺胺-二甘醇制劑1937年美國田納西洲公司一私人藥廠應(yīng)用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當(dāng)年就有大量腎功能衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強(qiáng),具有強(qiáng)腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，導(dǎo)致358人發(fā)生腎功能衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。第45頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三46重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年

1957年德國梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應(yīng)?！?Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應(yīng)用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應(yīng)停”前，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計(jì)有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反應(yīng)?！笔录?。梅瑞公司在上市7個月后在美國FDA申請注冊，負(fù)責(zé)審評專家是凱爾西醫(yī)生，她認(rèn)為人為的證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但公司未做動物試驗(yàn)而未獲批準(zhǔn)。如在美國上市，據(jù)專家保守估計(jì)還會有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！第46頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三47

重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚1969年

1938年，英國Dodds公司合成了第一個非動物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間內(nèi)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀(jì)以來報(bào)道總數(shù)還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)現(xiàn)己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險(xiǎn)比空白組增加132倍，時(shí)間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。第47頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三48重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年

70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財(cái)富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25％。在1990～1994年,日本厚生省對小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認(rèn)可，并納入國家藥局方，出現(xiàn)百萬患者爭先應(yīng)用的盛況！但以后陸續(xù)有引起肺炎的報(bào)道，自1994年1月至1999年12月,總計(jì)報(bào)告發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產(chǎn)，2000年社長津村昭被判處有期徒刑３年。

第48頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三49

重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復(fù)。與四環(huán)素族抗生素導(dǎo)致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標(biāo)記。第49頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三50

重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年

20世紀(jì)70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報(bào)道20000多例，估計(jì)受害人數(shù)超過上百萬例，成為神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學(xué)研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。第50頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三51

重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉2002年可導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞抑制，潛伏期長，一般為3個月至15年，我國自1984年～1992年有相關(guān)性的白血病140例?；颊咭?0～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心第一期通報(bào)名單，2002年被停用。第51頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三52

重大藥品不良事件歷史回顧關(guān)木通2003年龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含有馬兜鈴酸,北京大學(xué)第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國內(nèi)第1例導(dǎo)致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。2003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導(dǎo)致尿毒癥”信息。4月SFDA取消關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)最早報(bào)道為1964年；1993年比利時(shí)發(fā)現(xiàn)首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸”后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引起有關(guān)部門的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。第52頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三53

重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素2005年

齊二藥公司在68年后重蹈美國人所犯的錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財(cái)害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。導(dǎo)致廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責(zé)任人被判處4～7年有期徒刑。第53頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三54

重大藥品不良事件歷史回顧第54頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三55

重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯2006年安徽華源制藥公司未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，導(dǎo)致染菌。導(dǎo)致生產(chǎn)出的不合格產(chǎn)品所致全國16個省市93例嚴(yán)重反應(yīng)和11例死亡的藥品不良事件;結(jié)果公司倒閉，400多人圍聚大院?！靶栏ナ录鄙婕叭珖?6個省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！第55頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三56

重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白2007年廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限公司和德國貝林格海姆公司生產(chǎn)的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個批次出問題，經(jīng)鑒定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。第56頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三57

重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤2007年6月

5月7日以來，對急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北的人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實(shí)生產(chǎn)線污染了長春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反應(yīng)消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射?。?！上海十二藥廠已被吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。第57頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三58

重大藥品不良事件歷史回顧

肝素鈉注射劑2008年3月

2月11日，國家藥監(jiān)局接到美國FDA通報(bào)，稱美國百特公司生產(chǎn)的“肝素鈉”引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限公司。據(jù)查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國人。常州凱普公司肝素鈉的生產(chǎn)工藝源于美國SPL公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按照美國藥典及美國百特公司要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國SPL公司，并由SPL公司提供給美國百特公司，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。美國FDA于2004年8月確認(rèn)常州凱普公司為美國SPL公司肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國百特公司生產(chǎn)肝素鈉注射液供應(yīng)原料。但目前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！第58頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三59重大藥品不良事件歷史回顧

據(jù)美國FDA統(tǒng)計(jì),自2007年12月至2008年2月,發(fā)生近期群體高發(fā)的過敏事件785例報(bào)告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關(guān)的死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。

FDA同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自2008年2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應(yīng)用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。美國檢測多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應(yīng)。第59頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三60重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑2008年6月

6月1日，江西南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院報(bào)告：稱江西博雅生物制藥有限公司(屬國泰君安集團(tuán))生產(chǎn)的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號20070514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應(yīng)用后發(fā)生６例死亡，多數(shù)未患有嚴(yán)重和危重疾病。經(jīng)查此批號總計(jì)有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國家藥監(jiān)局高度重視，目前，原因在調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)樣品異常,公安部正介入調(diào)查。第60頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三61重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑2008年10月

2008年10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，云南省紅河州6例患者使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的兩批刺五加注射液(批號：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠(黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份有限公司)生產(chǎn)的刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。第61頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三62

治病的藥品怎么了？近10年來藥源性事件不斷,引起公眾、新聞媒體極大關(guān)注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常

2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中風(fēng)

2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡

2001年馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件-腎毒性

2004年羅非昔布(萬絡(luò))事件-心血管事件

2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤

2006年加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病

2006年亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡

2006年魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應(yīng)

2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌

2006年鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性第62頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三63

治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓2007年培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風(fēng))2007年含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 2007年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏2007年胸腺肽注射液事件—過敏2008年美國百特公司肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2008年海南刺五加注射液事件—3例死亡2008年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn)

尚有N個未知ADE在威脅！第63頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三64

治病的藥品怎么了？主管部門不作為，藥物上市后的再評價(jià)工作薄弱,迄今沒有ADE預(yù)警機(jī)制，大規(guī)模、多中心臨床評價(jià)太少;新藥在我國上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫(yī)務(wù)人員對藥品不良反應(yīng)觀察不認(rèn)真,尤其是新藥;生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)及使用單位,對不良反應(yīng)認(rèn)識不足;某些單位還存在著壓制不報(bào)現(xiàn)象,尤對重大事件;

迄今,在國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中,缺乏新的或嚴(yán)重事例,故難以提出全球性的警示。第64頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三65

當(dāng)代藥品不良反應(yīng)事件的特點(diǎn)

發(fā)生率越來越多,

受害人越來越廣,

淘汰率越來越高,

機(jī)制越來越復(fù)雜,

損失越來越嚴(yán)重。第65頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三66

三.近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險(xiǎn)相關(guān)

美國FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報(bào)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結(jié)果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受4～6年的隨訪,主要終點(diǎn)是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。研究結(jié)果表明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發(fā)生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。第66頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三67

近期藥品不良事件通報(bào)

羅格列酮的安全性受到警告

2007年5月21日NEnglJMed在線發(fā)表了美國ClevelandClinic的Nissen教授等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險(xiǎn)性”Meta分析重要文章;共納入42個RCT15560例平均年齡56歲、隨訪至少24周口服羅格列酮的MD患者;對照組12283例服用安慰劑或其他口服降糖藥;

結(jié)果用藥組發(fā)生心梗86例,心源性死亡39例;對照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。第67頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三68

近期藥品不良事件通報(bào)

第三代口服避孕藥的致血栓危險(xiǎn)

美國消費(fèi)者協(xié)會呼吁美國FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計(jì)為1.5～2.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅2005,11～2006,10,就有750萬張?zhí)幏?;

消費(fèi)者協(xié)會另一警告性報(bào)告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險(xiǎn)性之比為14.9:1;

此外,含炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險(xiǎn),故也列入消協(xié)禁用名單。

第68頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三69

近期藥品不良事件通報(bào)

米非司酮引起生殖器官破裂

據(jù)美國FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》(2006年)報(bào)告，對收集4年607例應(yīng)用米非司酮所致的不良反應(yīng)進(jìn)行分析：包括出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引起的死亡，其他有嚴(yán)重出血、感染、流產(chǎn)失敗、流產(chǎn)失敗后出生的胎兒畸形等。

國內(nèi)《中國婦幼保健》(2005年)報(bào)告的185例ADR中，排序前3位的是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。其他的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。第69頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三70

近期藥品不良事件通報(bào)

米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最長時(shí)間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞或腦黏膜組織存在有關(guān)。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。最新的報(bào)告指出，使用米非司酮進(jìn)行藥物流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染的風(fēng)險(xiǎn)。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關(guān)，這是一種在分娩或藥物流產(chǎn)后極為罕見的可產(chǎn)生致命毒素的細(xì)菌。第70頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三71

近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場

最近加拿大衛(wèi)生部門也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報(bào)道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國BMS公司宣布停止生產(chǎn)，并從美國和加拿大撤市。一項(xiàng)研究在6年來，共收集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關(guān)血糖異常的報(bào)告568例，其中80％與使用加替沙星有關(guān)，而加替沙星的處方量僅為6.6％，即每1000萬張加替沙星的處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1000萬張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

第71頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三72

近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場

第2個報(bào)告共470例,平均77歲,服用加替沙星和其他抗菌藥物,療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖的調(diào)整后相對危險(xiǎn)性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的13～17倍。第72頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三73

近期藥品不良事件通報(bào)

氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂

部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。止于1998年，法國藥品監(jiān)察局已報(bào)道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。第73頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三74

近期藥品不良事件通報(bào)氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂

最近英國VanderLinden等以人群為基礎(chǔ)的病例對照方法研究1988～

1998年至少有18個月病史的、首次跟腱斷裂的患者,隨機(jī)對照5000例,結(jié)果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后的危險(xiǎn)性如下:

用藥時(shí)間:最近應(yīng)用者(0～1月)的OR為4.3(CI2.4～7.8);較近期用者(2～6月)OR為2.4(CI1.5～3.7);曾經(jīng)用過者OR為1.4(CI0.9～2.1);

年齡:患者組60～79歲OR為6.4(CI3.0～13.7);≥80歲OR為20.4(CI6～

90.1);<60歲OR為1.8(CI為1.0～3.5);

并用藥物:與同服皮質(zhì)激素并用者OR為17.5～18.4;

結(jié)論:60～79歲的人群危險(xiǎn)性為2.2%;≥80歲人群危險(xiǎn)性為6.3%ArchinternMed2003;163:1801~1807第74頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三75

近期藥品不良事件通報(bào)

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

2007年3月29日美國FDA發(fā)表公告：同意將美國禮萊公司的代理商Valant申請將培高利特撤市。截止于2006年12月31日，全球總計(jì)發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反應(yīng)公報(bào)2004年第4期報(bào)告，應(yīng)用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引起VHD。

培高利特是一種多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病的輔助藥。最近，臨床證據(jù)顯示，在應(yīng)用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33％)發(fā)生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無１例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時(shí)間為18個月。第75頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三76

近期藥品不良事件通報(bào)抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病趨勢分析發(fā)現(xiàn)：最常受累的瓣膜為二尖瓣，主動脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受累程度與累積用量相關(guān)。培高利特組病人的平均收縮期肺動脈壓亦顯著高于對照組(P=0.02)。相關(guān)性VHD主要表現(xiàn)為心臟瓣膜的纖維－限制性損害，致瓣膜反流。其實(shí)，早在1999年，比利時(shí)就曾有過VHD報(bào)道。相關(guān)性心瓣膜病和麥角衍生物(包括培高利特)相關(guān)性VHD，均歸因于５-羥色胺水平的增高。澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會(ADRAC)認(rèn)為，在應(yīng)用培高利特前應(yīng)告知病人存在致VHD的危險(xiǎn)，對病人進(jìn)行包括病史在內(nèi)的臨床心血管檢查。在用藥過程中，應(yīng)定期隨訪病人，若在心前區(qū)聞及雜音，應(yīng)行超聲心動。目前，世界各國對此反應(yīng)不一，我國、美國、韓國、以色列、巴林已經(jīng)撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國、歐盟審議中。第76頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三77

近期藥品不良事件通報(bào)促紅素致純紅再障

人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報(bào)道有所增加。需長期輸血維持。所以要警惕促紅素發(fā)生純紅再障的可能。

1993年報(bào)道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報(bào)道逐漸增加，2002年2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、路透社都對促紅素引起純紅再障情況進(jìn)行報(bào)道。從發(fā)生的地域來看，促紅素引起純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時(shí)間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報(bào)道506例。第77頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三78

近期藥品不良事件通報(bào)

導(dǎo)致PRCA的原因，可能與不同廠家生產(chǎn)的配方不同有關(guān)。不同的配方和儲存條件變化可能會改變促紅素二級結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致先前隱藏的抗原決定簇暴露或產(chǎn)生具有免疫原性的結(jié)構(gòu)，而使促紅素具有抗原性，使得一些促紅素制劑比較易刺激人體產(chǎn)生抗體，而出現(xiàn)PRCA。(1)盡量靜注。(2)以冷處儲存。(3)切勿震動。(4)適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑，可減少83%的發(fā)病率?？勾偌t素抗體對不同的促紅素有交叉免疫反應(yīng)性。如一種促紅素引起PRCA，那么病人會對其他種類的捉紅素也產(chǎn)生抵抗。因此，由促紅素引起的PRCA病人應(yīng)停用各種促紅素，而不應(yīng)只更換品種。第78頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三79

近期藥品不良事件通報(bào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致畸胎

2006年6月8日,NEnglJMed雜志發(fā)表的一篇研究結(jié)果顯示,與那些母親在妊娠初始3個月未暴露于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的嬰兒相比,母親在妊娠頭3個月使用ACEI的嬰兒,發(fā)生重要先天性畸形的危險(xiǎn)增加。根據(jù)FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準(zhǔn)在妊娠第2和第3個月。根據(jù)FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準(zhǔn)在妊娠第2和第3個3個月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現(xiàn)妊娠,盡可能停用ACEI。第79頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三80

近期藥品不良事件通報(bào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致畸胎

日前，美國FDA發(fā)布了關(guān)于ACEI的公共衛(wèi)生忠告:與那些母體未曾使用過任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在母體妊娠頭3個月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)升高。早期研究已發(fā)現(xiàn)，ACEI在妊娠后6個月可能影響胎兒發(fā)育。所有ACEI類藥品說明書都強(qiáng)調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個月應(yīng)盡可能避免胎兒暴露于ACEI下，否則可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常。因此，現(xiàn)有ACEI類藥品說明書在開頭部分都包含了一個黑框警告，警告可能對妊娠后6個月的胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級目錄中，后6個月使用ACEI被列入目錄D，頭3個月使用ACEI被列C。第80頁，講稿共90頁，2023年5月2日，星期三81

近期藥品不良事件通報(bào)替加色羅致心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)

2007年3月30日美國FDA宣布，由于患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時(shí)，可能存在嚴(yán)重的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)(心絞痛、心臟病、中風(fēng))，諾華制藥將暫停在美銷售。2002年7月替加色羅作為女性腸易激綜合征(便秘型)的短期治療處方藥