子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的診治進展課件

子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的診治進展張煒復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院EM與不孕5-10%的育齡期婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥25-40%的不孕女性患有子宮內(nèi)膜異位癥30-50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者出現(xiàn)不孕大約1/3原因不明的不孕通過腹腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位病灶即使在輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者自然妊娠率也會明顯下降(受孕率2-5%)EM的助孕結(jié)局內(nèi)異癥3年累積妊娠率明顯低于對照組（36-50%）內(nèi)異癥患者人工受精助孕的妊娠率低于對照組內(nèi)異癥患者生殖輔助技術(shù)（ART）助孕妊娠率低術(shù)后內(nèi)異癥妊娠率僅是輸卵管因素妊娠率的一半免疫功能紊亂內(nèi)膜容受性下降EM/AM導(dǎo)致不孕機制EM導(dǎo)致不孕的原因

解剖結(jié)構(gòu)改變

炎性物質(zhì)增多 黃體功能不足 細胞因子主要與以下因素有關(guān)：盆腔解剖結(jié)構(gòu)異常：卵巢、輸卵管周圍廣泛粘連，影響拾卵和對受精卵的運輸功能盆腔內(nèi)微環(huán)境改變：腹腔液中巨噬細胞被激活分泌干擾精卵受精的活性物質(zhì)免疫功能異常：產(chǎn)生抗子宮內(nèi)膜抗體及其他抗著床的抗體，直接干擾子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性卵巢功能異常：排卵障礙發(fā)病率增加（約為17-27%）黃體功能不足：黃體功能缺陷（25%-45%）；未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）內(nèi)膜容受性形成延遲或缺陷：整合素αγβ3↓EM致不孕原因FactorsassociatedwithreducedfecundityinwomenwithendometriosisMechanismsbywhichendometriosisaffectsapoptosissignalinginembryodevelopmentPotentialmechanismsofaberrantDNAmethylationinendometriosisEM分期與生殖能力的評估分類方法包括：–1921年Sampson首次提出的子宮內(nèi)膜異位癥分類–臨床分期法相繼有?Acosta(1973年)，Kistnet(1977年)，AFS(美國生育學(xué)會分期法，1978年)，r-AFS(修訂后美國生育會分期法，1985年)–近年來出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（endometriosisfertilityindex,EFI)、ENZIAN評分系統(tǒng)等新的分期方法對判斷不孕的預(yù)后、評定療效及指導(dǎo)治療有重要意義r-AFS分期法r-AFS分期法–目前臨床上使用最為廣泛的分類法–此法需經(jīng)腹腔鏡檢查或剖腹探查確診，根據(jù)內(nèi)膜異位病灶部位、數(shù)目、大小、深度和粘連程度進行評分–在1979年AFS分期法的基礎(chǔ)上摒棄了籠統(tǒng)的分期，細化了類別，將異位病灶按深淺區(qū)別，突出子宮直腸窩粘連程度和輸卵管病變對不育預(yù)后的關(guān)系r-AFS分期法病灶大小粘連范圍<1cm1-3cm>3cm<1/3包入1/3-2/3包入>2/3包入腹膜淺深122446卵巢右淺 深左淺

深1414216216420420薄膜1致密4薄膜1致密42828416416輸卵管416416右左直腸子宮陷凹封閉薄膜1致密4薄膜1致密4部分42828全部40注：若輸卵管全部包入應(yīng)改為16分I期（微型）1-5分；II期（輕型）6-15分；III期（中型）16-40分；IV期（重型）>40分r-AFS分期法缺點：–r-AFS分期仍有嚴重的局限性?此分期法與不孕的相關(guān)性較差?各分期中的病灶部位及類型不能準確預(yù)測妊娠的結(jié)局及受孕率?也無法準確預(yù)測治療效果r-AFS分期法與生育率-循征醫(yī)學(xué)證據(jù)研究：觀察了129例EMs不孕患者術(shù)后分期與受孕率的關(guān)系結(jié)果：–子宮內(nèi)膜異位癥患者的總?cè)焉锫蕿?5.6%–其中Ⅰ期患者妊娠率為68.0%–Ⅱ期患者妊娠率為56.0%–Ⅲ期患者的妊娠率為20.0%–而Ⅳ期患者的妊娠率僅為8.5%結(jié)論：–Ⅰ-Ⅱ期的患者1年內(nèi)懷孕機率高，Ⅲ-Ⅳ期自然懷孕率極低–分期越高，妊娠率越低沈丹.子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不孕患者129例分析.中國當代醫(yī)藥,2010，17(16),46-7.EM生育指數(shù)（EFI）Adamson與Pasta于2010年提出了一個全新的EMs的評分系統(tǒng)病史和術(shù)中所見是預(yù)測妊娠率的兩大因素–病史因素中主要包括：年齡、不孕時間及生育史，其中年齡按≤35歲、36-39

歲及≥40歲依次評為2、1及0分，不孕時間按≤3年及＞3年分別評為2分及0分，

既往是否生育分別評為1分及0分–術(shù)中探查雙側(cè)輸卵管管腔、傘端及卵巢的狀況決定了功能評分?0分代表缺失或無功能?1、2及3分依次代表輕度、中度及重度功能異常?4分表示在生殖過程中正常器官或結(jié)構(gòu)的功能（見下表）結(jié)構(gòu)功能異常描述輸卵管官腔輕度輸卵管漿膜層輕度損傷中度輸卵管漿膜層或肌層中度損傷；蠕動功能的中度減弱重度輸卵管纖維化或輕/中度輸卵管炎性包塊；蠕動功能嚴重受限無功能輸卵管完全阻塞、廣泛纖維化或輸卵管炎性包塊輸卵管傘端輕度傘端微小粘連形成中度傘端中度粘連形成，纖毛結(jié)構(gòu)的中度丟失或纖毛內(nèi)部的微小纖維化重度傘端嚴重粘連，纖毛結(jié)構(gòu)的嚴重丟失和纖毛內(nèi)部的中度纖維化無功能傘端廣泛粘連，纖毛結(jié)構(gòu)完全喪失，輸卵管完全阻塞或傘端嚴重損傷卵巢輕度卵巢大小正?；蚪咏?；卵巢漿膜極少或輕度受損中度卵巢大小減少1/3或更多；卵巢皮質(zhì)中度受損重度卵巢大小減少2/3或更多；卵巢皮質(zhì)嚴重受損無功能卵巢缺失或完全包裹粘連子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（EFI）手術(shù)干預(yù)后的最小功能描述注：0分代表缺失或無功能；1、2及3分依次代表輕度、中度及重度功能異常；4分表示在生殖過程中正常器官或結(jié)構(gòu)的功能。子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（EFI）最小功能評分是手術(shù)干預(yù)之后雙側(cè)最低評分的總和，范圍從0-10分EFI就是病史評分與手術(shù)最小功能評分的總和。根據(jù)EFI評分就可預(yù)測妊娠率根據(jù)EFI評分預(yù)測妊娠率的曲線圖EFI預(yù)測術(shù)后妊娠率回顧性分析：350例行腹腔鏡手術(shù)治療的內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者的病史及手術(shù)資料結(jié)果：–8-10分患者術(shù)后36個月的總累積妊娠率為71.8%。–5-7分患者為44.4%–0-4分患者例數(shù)較少（共33例），其中15例妊娠結(jié)論：–內(nèi)異癥生育指數(shù)與內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者腹腔鏡術(shù)后的妊娠率相關(guān)魏代敏,郁琦,孫愛軍等.子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)與相關(guān)不孕患者腹腔鏡術(shù)后妊娠的相關(guān)性.中華婦產(chǎn)科雜志.2011年第46卷第11期,806-8.EFI與術(shù)后妊娠率關(guān)系-循征醫(yī)學(xué)證據(jù)（1）HumReprod.2013May;28(5):1280-8

EFI與術(shù)后妊娠率關(guān)系-循征醫(yī)學(xué)證據(jù)（2）研究目的：觀察EFI評分系統(tǒng)預(yù)測EM患者術(shù)后非ART的生育力實驗設(shè)計：回顧性隊列研究研究對象：EM患者223例，EFI及rAFS評分研究結(jié)果：1.EFI評分與術(shù)后累積妊娠率高度相關(guān)(P=0.0004);2.術(shù)后12個月累積妊娠率：??EFI0-3,妊娠率16.67%，EFI9-10，妊娠率62.55%EFI每提高1分，累積妊娠率提高31%(A)按EFI評分的EM患者分布(B)K-M及CI方法評估EM累積受孕率的比較(C)根據(jù)EFI評分用K–M法評估患者術(shù)后累積妊娠率優(yōu)點–EFI可指導(dǎo)術(shù)后指導(dǎo)受孕提供依據(jù)–指導(dǎo)術(shù)后助孕方法選擇–對評分低的及時采取輔助生殖技術(shù)（ARTs)，避免浪費時間缺點–不能用于預(yù)測EMs相關(guān)疼痛–未考慮到子宮異常對預(yù)測妊娠的影響–具有一定的主觀性子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（EFI）內(nèi)異癥合并不孕治療目的去除或減少異位內(nèi)膜病灶恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)阻止病情進展和緩解疼痛不孕者助其妊娠治療選擇包括：期待/藥物/手術(shù)/輔助生育技術(shù)根據(jù)患者的具體情況選擇其中一種或幾種方案組合進行個體化治療期待療法沒有嚴重盆腔粘連的早期EM患者有自然妊娠機會，可實施期待療法對168名輕度EM患者進行多中心前瞻性觀察，每月妊娠率為2.52%，與另外263名不明原因不孕患者觀察結(jié)果相近。BERUBE,S.etal.1998.Fecundityofinfertilewomenwithminimalormildendometriosisandwomenwithunexplainedinfertility.Fertil.Steril.69:1034–41.藥物治療藥物治療–采用激素抑制卵巢功能造成低雌激素環(huán)境以抑制子宮內(nèi)膜生長，而促使內(nèi)膜萎縮。–常用藥物有：丹那唑、孕激素、口服避孕藥及GnRHa。–處于臨床試驗階段的：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性孕激素調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、GnRH拮抗劑、腫瘤壞死因子抑制劑、血管生成抑制劑、基質(zhì)金屬酶抑制劑。不推薦單獨藥物治療GnRH激動劑可用于生殖輔助治療前用藥（體外受精）（A級證據(jù)）藥物治療的循證包含24個隨即對照研究的系統(tǒng)綜述表明，傳統(tǒng)抑制排卵藥物治療與安慰劑和無治療組比較，并未改善妊娠率。而考慮到這些藥物會延遲生育及副作用，不建議在EM合并不孕的患者中使用。

HUGHES,E.etal.2007.Ovulationsuppressionforendometriosis.cochraneDatabaseSyst.RevCD000155.ESHRE診療指南：抑制排卵藥物不改善EM患者生育力，不應(yīng)用于單純治療不孕的患者（A級推薦，1a級證據(jù)）。

KENNEDY,S.etal.2005.ESHREguidelineforthediagnosisandtreatmentofendometriosis.Hum.Reprod.20:2698–2704.手術(shù)治療治療目標–清除不孕因子的腹腔液–破壞盆腹膜內(nèi)異病灶–切除卵巢表面病灶及剝除卵巢異位囊腫–分離粘連，恢復(fù)盆腔器官正常解剖關(guān)系手術(shù)途徑

–開腹手術(shù)–腹腔鏡手術(shù)包含442例患者的薈萃分析顯示：輕中度EM患者手術(shù)治療較期待或藥物治療后妊娠機會增加（OR=1.7）OLIVE,D.L.2002.Endometriosis:doessurgerymakeadifference?OBGManage.14:56–70.ESHRE診療指南：對于輕中度EM，異位病灶切除加粘連松解較單純腹腔鏡下診斷能改善生育力（A級推薦，1a級證據(jù)）。JACOBSON,T.Z.etal.2002.Laparoscopicsurgeryforsubfertilityassociatedwithendometriosis.CochraneDatabaseSyst.RevCD001398EM手術(shù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)手術(shù)治療手術(shù)治療相關(guān)文獻報道：缺少關(guān)于中重度內(nèi)異癥手術(shù)療效的隨機對照研究。非隨機研究提示嚴重的內(nèi)異癥術(shù)后妊娠率提高，不治療組妊娠率幾乎為零。III-IV期內(nèi)異癥患者術(shù)后妊娠率不理想。卵巢內(nèi)膜樣囊腫剝除術(shù)后，引起卵巢儲備功能下降，影響術(shù)后受孕率。循證醫(yī)學(xué)提示輕微內(nèi)異癥清除腹腔液及對內(nèi)異病灶的破壞與單純診斷性腹腔鏡相比可改善生育力（A級證據(jù)）。EM手術(shù)治療效果EM手術(shù)治療效果與EM嚴重程度相關(guān)與輸卵管通暢程度相關(guān)與患者年齡相關(guān)與不孕年限相關(guān)（＜4y，48.8%；4-8y，33.8%；＞8y，17.8%）手術(shù)+藥物多中心前瞻研究表明，手術(shù)前使用GnRH激動劑可減少炎性反應(yīng)，降低血管化，減少復(fù)發(fā)，改善手術(shù)效果。ESHRE診療指南：術(shù)后使用GnRH激動劑較期待療法并未改善EM相關(guān)的不孕患者生育力（A級推薦，1b級證據(jù)）促排卵治療多個隨機對照研究表明，沒有盆腔結(jié)構(gòu)異?；蚰蟹揭蛩氐腅M患者實施超促排卵可增加妊娠機會。EM患者使用C.C促排，月妊娠率較未促排者最高可增加1倍至7%，使用HMG則可達15%。

ADAMSON,G.D.1997.Treatmentofendometriosisassociatedinfertility.Semin.Reprod.Endocrinol.15:263–271.PREGNANCYRATESFOLLOWINGTREATMENTFORUNEXPLAINEDINFERTILITY方案ICIIUI促排+ICI促排+IUI妊娠率/月2%5%4%9%輕中度EM患者不同AIH治療方案妊娠結(jié)局比較ESHRE診療指南：輕中度EM患者促排卵+IUI可提高生育力，由于促排卵對病灶的不利作用，促排卵最多3-4次后就應(yīng)停止IUI，改為IVF（A級推薦，1b級證據(jù)）。GUZICK,D.S.1997.J.WomensHealth6:489–490.促排卵治療一般認為輕中度EM對IVF妊娠率沒有影響，但重度EM會影響卵巢反應(yīng)、受精和著床，其IVF的成功率也會有明顯降低。包含22個非隨機研究的薈萃分析表明，EM患者行IVF的妊娠率低于輸卵管因素患者，其中重度EM患者妊娠率明顯下降。BARNHART,K.etal.2002.Effectofendometriosis