腫瘤內(nèi)科基本原則現(xiàn)狀進(jìn)展

關(guān)于腫瘤內(nèi)科基本原則現(xiàn)狀進(jìn)展第1頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三局部治療：手術(shù)放射治療射頻消融、激光……全身治療：化療(細(xì)胞毒藥物)

內(nèi)分泌治療生物治療靶向治療中醫(yī)中藥治療

腫瘤治療無限生長新生血管形成侵襲和轉(zhuǎn)移無限增殖凋亡逃逸對生長抑制信號不敏感腫瘤細(xì)胞第2頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)5.TS

第3頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物

1.EGFR表皮生長因子受體

EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R

突變可以預(yù)測接受EGFR-TKI治療受益的情況，但是不能預(yù)測患者的生存預(yù)后這些突變見于近10-15%的白種人和30-40%的亞洲人。

IPASS研究顯示：19外顯子缺失，RR：90-100%TTP：12個月

OS：34個月21外顯子突變：RR：60%TTP：5個月

OS：20個月

第4頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物2.K-ras

1）攜帶K-ras突變的患者生存期短于K-ras野生型在Slebos及Mitsudomi等報告的兩組數(shù)據(jù)中均得以驗證

2）突變意味鉑類/長春瑞濱治療無效在加拿大輔助化療試驗（JBR10）中發(fā)現(xiàn)K-ras基因突變患者不能從鉑類/長春瑞濱輔助治療中獲益。

3）突變意味EGFR-TKI治療不受益幾項研究中顯示12,13密碼子突變患者EGFR-TKI治療不受益

第5頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物3.ERCC1（1）高表達(dá)患者生存更加但與治療無關(guān)

一項實驗結(jié)果表明ERCC1高表達(dá)非治療后患者中位生存期為55個月而低表達(dá)患者中位生存期為42個月。（2）高表達(dá)對含鉑化療無效多項轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)證明ERCC1高水平患者耐藥而低水平患者敏感，可見于國際肺癌輔助化療研究（IALT）的一項研究結(jié)果及Bepler等報導(dǎo)的一項結(jié)果。

第6頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物4.RRM1

（1)RRMImRNA高表預(yù)示生存結(jié)果更佳但與治療無關(guān)在一組I期患者（N=187）中獨立驗證，高表達(dá)者中位總生存超過120個月，而低表達(dá)這超過60.2個月。（2）RRMImRNA高表達(dá)預(yù)示吉西他濱為基礎(chǔ)的化療效果差該結(jié)果已在BepLer等報導(dǎo)的一項隨機III期臨床研究中得以證明，其水平高表達(dá)與吉西他濱為基礎(chǔ)的化療療效負(fù)相關(guān)。

第7頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

對影相學(xué)檢查的再認(rèn)識

第8頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第9頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第10頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第11頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第12頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第13頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第14頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第15頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第16頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測標(biāo)記物

1.表皮生長因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第17頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療在腫瘤治療中的應(yīng)用輔助治療新輔助治療根治性化療姑息性化療放化療同時進(jìn)行(同步化放療)生物化療化療+靶向治療第18頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

抗腫瘤藥物發(fā)展40s

氮芥50s環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、鉑類藥物80s紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑00s分子靶向治療20世紀(jì)下半葉:以細(xì)胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現(xiàn)20世紀(jì)末~21世紀(jì)

Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展新的分子靶點藥物(EGFRVEGF)

Biotherapy研究

GeneTherapy?第19頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對比

傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點細(xì)胞周期癌特異蛋白分子

DNA,RNA或蛋白質(zhì)核苷酸片斷信號傳導(dǎo)通路選擇特異性選擇性差特異性治療窗窄毒性毒性大低的非特異性毒性造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)易與內(nèi)分泌、生物品、器官化療、放療聯(lián)合治療治療療效姑息作用有可能通過檢測基因的突不能預(yù)測變和其它標(biāo)志物預(yù)測療效差別很大達(dá)到個體化治療

第20頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

腫瘤生物靶向治療使個體化治療成為可能辨靶施治

美羅華(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫賽汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表達(dá))

愛必妥(Cetuximab)結(jié)直腸癌(K-ras野生型)

格列衛(wèi)(Imatinib)CML、胃腸道間質(zhì)瘤(CD117)同病異治

乳腺癌(Her-2高表達(dá)與低表達(dá))

結(jié)直腸癌(K-ras野生型與突變型)

非小細(xì)胞肺癌(EGFR突變型與野生型)異病同治

Her-2高表達(dá)(乳腺癌、胃癌)Avastin—VEGF？(結(jié)直腸癌、非鱗癌不咳血NSCL、乳腺癌?腎癌、膠質(zhì)瘤)第21頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物第22頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

腫瘤細(xì)胞周期Tc(細(xì)胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成RNA，再翻譯合成蛋白質(zhì)M期：有絲分裂期，生成兩個含有全部遣傳信息的子細(xì)胞G1期：子細(xì)胞合成RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長大為S期合DNA作準(zhǔn)備第23頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

腫瘤細(xì)胞群的組成增殖部分：S期細(xì)胞對細(xì)胞周期特異性藥物敏感。M、G1、G2期細(xì)胞對細(xì)胞周期非特異性藥物及放療較敏感。非增殖部分：G0期細(xì)胞為延長的G1期，處在靜止?fàn)顟B(tài)對周期非特異性藥物部分敏感或不敏感，與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。C細(xì)胞為終末細(xì)胞，對化療無意義。第24頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療藥種類烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物類激素類其他(鉑類、亞硝脲類、PCB、HU)第25頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

常用的細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗腫瘤抗生素

ADMEPITHP-ADMMMCACD亞硝脲類

BCNUCCNUMe-CCNUACNU雜類

DDPCBPL-OHPDTICPCB第26頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

常用的細(xì)胞周期特異性藥物S期特異性藥物

Ara-C5-FUFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT-11VP-16VM26AlimtaM期特異性藥物

VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特異性藥物

L-ASP

腎上腺皮質(zhì)類固醇G2期特異性藥物

BLMPYM第27頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(1)

細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性

骨髓抑制：粒細(xì)胞缺乏，感染血小板減少，出血免疫抑制：感染粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐，腹瀉，便血脫發(fā)

第28頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

器官毒性

ADR：心臟毒性BLM：肺纖維化DDP：腎毒性L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性BCNU：肝毒性

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(2)第29頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

常用細(xì)胞毒化療藥近期毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮膚紅斑、皮疹、過敏反應(yīng)、發(fā)熱、腹痛、腹瀉近期毒性：骨髓抑制、肝損傷、腎損傷、心臟毒性、肺纖維化、粘膜炎、口炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)、藥物性膀胱炎、中樞及耳、周圍神經(jīng)毒性、第30頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

細(xì)胞毒化療藥可能引起的遠(yuǎn)期毒性器官特異性：

心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功衰竭)，腎(腎功表衰竭)，神經(jīng)病變，性腺(不育癥、乳房女性化)全身性：

免疫功能障礙致畸腫瘤(包括白血病)第31頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療適應(yīng)癥化療敏感腫瘤綜合治療的重要組成部分不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者癌性積液、腔內(nèi)化療姑息治療、減輕癥狀第32頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

聯(lián)合化療方案藥物選擇原則單藥有效不同的作用機制，有增效或協(xié)同作用不同的劑量限制性毒性，聯(lián)合時可全量或幾乎全量應(yīng)使用藥物最合適的劑量和方案給藥間期及無治療期盡可能短至敏感組織的恢復(fù)不同的耐藥模式，最小的交叉耐藥第33頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療禁忌癥一般情況差、KPS<60分、惡液質(zhì)、年老體弱者造血功能低下、骨髓轉(zhuǎn)移肝腎功能異常嚴(yán)重心血管、肺動能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全多程化療、大面積放療后嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥第34頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療并發(fā)癥感染出血穿孔尿酸結(jié)晶第35頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療藥給藥途徑口服肌肉注射靜脈注射腔內(nèi)注射動脈插管腫瘤內(nèi)注射局部外敷第36頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

化療注意事項確診明確化療的目的制定化療方案停藥指征觀察指標(biāo)、評價近期療效采取相應(yīng)預(yù)防藥物毒性措施監(jiān)測血象、肝、腎功能變化隨訪評價遠(yuǎn)期療效第37頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物第38頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三效/副比理想的新型藥物

靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)第39頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三人類基因圖譜有10多萬基因,其中3萬多與腫瘤有關(guān):形成網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控尤其是細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控,細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控是腫瘤增殖.分化.轉(zhuǎn)移.血管形成.調(diào)亡及和化/放療療效有關(guān)。人體有518個蛋白激酶,其中100個為酪氨酸激酶,>50%酪氨酸激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展.酪氨酸酶活化需磷酸化針對酪氨酸酪酶的小分子化合物或針對單個基因的單抗靶向治療不能解決全部腫瘤的治療問題。

靶向藥物治療的挑戰(zhàn)第40頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三？第41頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

靶向治療的目標(biāo)

阻斷生長：化療是以非特異性的細(xì)胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細(xì)胞，但癌細(xì)胞的抑制和/或破壞伴隨著正常細(xì)胞的抑制和/或破壞；阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止，免除正常細(xì)胞受損。靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個受體。阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長和進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時，血管生成被停止，腫瘤細(xì)胞不再能夠獲得生長所需的足夠氧氣和營養(yǎng)成分。(mAb可通過阻斷特異性生長因子或生長因子受體，小分子TKI可抑制受體酪氨酸激酶活性而中斷血管生成信號)第42頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三EGFR

表皮生長因子受體

胞外區(qū)：在氮端，為配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)：氨基酸殘基構(gòu)成的疏水區(qū)胞內(nèi)區(qū)：由近膜區(qū)、酪氨酸激酶（TK）區(qū)、碳-末端三個亞區(qū)構(gòu)成。C端配體結(jié)合區(qū)酪氨酸激酶區(qū)胞外區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)N端TK是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物跨膜糖蛋白，分子量為170KD第43頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

EGFR與正常組織和腫瘤組織EGFR廣泛分布于正常的哺乳動物細(xì)胞上皮細(xì)胞表面，除造血系統(tǒng)的細(xì)胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達(dá)，平均每個細(xì)胞受體個數(shù)為5-10萬個。EGFR及其配體在細(xì)胞周期、血管生成及細(xì)胞的增殖、分化和存活方面發(fā)揮重要的作用通過放射性配體結(jié)合法證明，多種腫瘤細(xì)胞可過度表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等，其細(xì)胞表面受體數(shù)量可達(dá)100-300萬個。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進(jìn)因素，EGFR過度表達(dá)者預(yù)后差。第44頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

腫瘤細(xì)胞特異性傳導(dǎo)系統(tǒng)圖抑制配體和受體結(jié)合

配體

配體結(jié)合位點

受體受體垮膜區(qū)

細(xì)胞膜酪氨酸激酶區(qū)細(xì)胞核ATP結(jié)合位點ATPDNA

增殖

遷移血管生成

生長因子腫瘤的發(fā)生、發(fā)展取決于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)生的遺傳突變，阻斷癌細(xì)胞中特異性增殖的依賴性信號可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止。靶向癌癥治療就是通過作用于控制腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而抑制腫瘤生長。第45頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

EGFRoverexpressingintumors

Tumortype

Percentageoftumors(%)

Bladder

31–48

Breast

14–91

Cervix/uterus

90Colon

25–77

Esophagael

43–89

Gastric

4–33

Headandneck

80–100

Ovarian

35–70

Pancreatic

30–89

Prostate

40–80

Renalcell

50–90

NSCL

40–80

ndocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708?

第46頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

表皮生長因子受體抑制劑單克隆抗體：愛必妥泰欣生赫賽汀小分子酪氨酸酶抑制劑:

易瑞沙，特羅凱，lapatinib

第47頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

表皮生長因子受體抑制劑的作用機制單克隆抗體抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制

1.細(xì)胞外結(jié)合

2.受體抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)攝取

3.抑制表皮生長受體因子信號傳道

4.可能促進(jìn)免疫反應(yīng)小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制：

1.細(xì)胞內(nèi)結(jié)合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生長受體因子信號傳導(dǎo)JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799第48頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

抗EGFR的Kls與MabsKIs可口服,MAbs需靜脈注射.KIs是小分子化合物,體內(nèi)分布迅速可較MAbs完全KIs能與其它激酶交叉反應(yīng)而MAbs具有特異性KIs缺乏MAbs介導(dǎo)的免疫反應(yīng)KIs顯示MAbs所沒有看到的全身劑量限制性毒性KIs無下調(diào)EGFR,MAbs可下調(diào)EGFR.第49頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

惡性腫瘤的發(fā)生和增長必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”第50頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

VEGF:血管生成的關(guān)鍵因子VEGF=vascularendothelialgrowthfactor;IGF=insulin-likegrowthfactorPDGF=platelet-derivedgrowthfactor;EGF=epidermalgrowthfactor第51頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

抗VEGF治療作用1.腫瘤微血管退變3.抑制新生血管形成2.腫瘤血管正?；缙谧饔美^續(xù)作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995第52頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑單克隆抗體：安維汀

小分子酪氨酸酶抑制劑:

多吉美索坦

第53頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

FDA已批準(zhǔn)上市的小分子TKI藥物

伊馬替尼（imatinib）格列衛(wèi)（Glivec，Gleevec）

CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC厄羅替尼

(erlotinib)

特羅凱(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉非尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

腎癌,肝癌舒尼替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

腎癌,GIST范得他尼（vandetanib）

Zactima

甲狀腺癌拉帕替尼(lapatinib)Tykerb乳腺癌第54頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib愛必妥Erbitux特羅凱Tarceva羅氏諾華阿斯利康默克拜爾輝瑞2008

索坦Sunitinib

泰欣生

Nimotuzumab百泰恩度Endostar先聲20092010

安維汀Avastin第55頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

在中國上市靶向藥物用法用量靶向藥物適應(yīng)癥用法用量美羅華(MabThera)B細(xì)胞淋巴瘤單用:375mg/m2iv1/w與化療聯(lián)合:375mg/m2iv1/3w赫賽汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列衛(wèi)(Glivec)CML急變期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mg~600mgpo1/d,可增至400mg2/d易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d愛必妥(Erbitux)大腸癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特羅凱(Tarceva)NSCLC150mgpo1/d多吉美

(Sorafinib)腎癌

400mgpo2/d索坦

(Sunitinib)腎癌

GIST37,5mg-50mgpo1/d4w/6w泰欣生(Nimotuzumab)NPC與放療聯(lián)合:100-200mgtiv1/w安維汀(Avastin)CRC5mg/kg/2w第56頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

在中國上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

易瑞沙

皮疹、痤瘡、皮膚干燥、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、乏力和體重下降間質(zhì)性肺病特羅凱

皮疹、瘙癢、皮膚干燥、腹瀉、食欲減退、乏力、惡心、嘔吐、口腔炎、結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎、腹痛。角膜潰瘍多吉美皮疹、手足皮膚反應(yīng)、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血壓、惡心、腹瀉、血液學(xué)毒性高血壓第57頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

在中國上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

發(fā)燒、腹瀉、感染、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭

愛必妥痤瘡疹、乏力/不適、惡心、發(fā)熱、便秘、腹痛、頭痛、腹瀉。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)（支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、蕁麻疹、低血壓)格列衛(wèi)水腫、惡心、腹瀉、腹痛、肌肉痛性痙攣、疲勞和皮疹。肺水腫、胸膜腔積液、充血性心力衰竭美羅華發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎、過敏免疫抑制誘發(fā)病毒性肝炎赫賽汀安維汀高血壓、蛋白尿、出血、皿栓穿孔、傷口愈合不良動脈血栓、腫瘤出血第58頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

手足皮膚反應(yīng)影響到手足的一系列癥狀(通常是雙側(cè)的)癥狀常常同時或相繼發(fā)生手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重常見于多靶點的抗血管生成靶向藥物但與通常的細(xì)胞毒化療引起的手足綜合癥不同第59頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

手足皮膚反應(yīng)的癥狀皮膚觸痛與感覺異常

(大多發(fā)生在其它癥狀出現(xiàn)之前)紅斑水皰過度角化皮膚干裂硬結(jié)下大水皰

(通常水皰中無水)脫屑,脫皮第60頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

手足皮膚反應(yīng)第61頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

常發(fā)生在受力區(qū)第62頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

過度角化水皰脫皮第63頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

全身皮膚斑丘疹第64頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展第65頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

乳腺癌術(shù)后輔助化療的發(fā)展1976s非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療

CMF,CMFVP1980s蒽環(huán)類聯(lián)合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF

續(xù)貫和替代(MilanA&B)1990s紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)

續(xù)貫:ATCorACT

聯(lián)合:TA,TAC

劑量強度,劑量密度,HDCT2000s靶向治療（Herceptin）與化療策略結(jié)合第66頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

乳腺癌危險風(fēng)險低危:淋巴結(jié)陰性+如下所有各項

1.pT≤2cm2.病理組織學(xué)分級I級

3.沒有血管淋巴管侵及

4.HER-2低表達(dá)

5.年齡≥35中危:淋巴結(jié)陰性+如下其中1項

1.pT>2cm2.病理組織學(xué)分級II/III級

3.有血管淋巴管侵及

4.HER-2高表達(dá)

5.年齡<35

淋巴結(jié)1~3個陽性+HER-2低表達(dá)高危:淋巴結(jié)1~3個陽性+HER-2高表達(dá)淋巴結(jié)≥4個陽性

第67頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

TreatmentModalities

RiskEndocrineEndocrineResponseEndocrine

ResponsiveUncertainNonresponsiveLowET

ETNotapplicableIntermediateETaloneorCT→ETCTCT→ETHighCT→ETCT→ETCT

CT-chemotherapyET-endocrinetherapy

乳腺癌術(shù)后輔助治療指南第68頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三CMFAC/ECFAC/FECA/E→CMFAC/EC→PTACFEC→TAC/EC→PA→P→C(Q2W)

NCCN推薦乳腺癌術(shù)后輔助化療方案第69頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

早期乳腺癌輔助治療Relativeriskreductionofrecurrence(%)01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsAC

Henderson2003CTHerceptinvsCTPiccart2005TamoxifenvsplaceboFisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-CT+HerceptinvsCT

Romond20055052%HER2+第70頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

Herceptin輔助治療的結(jié)果

HEARNSABPB31+BCIRG006FinnishNCCTGN9831

ObT×1yrConT×1yrAC→DAC→D+TDCb+TCONT×9wsN=1693169416791672115116No.ofEventsfor

DFSAllets22012726113314777982611Distant1548519396135267NANAHRforDFS0.540.480.490.610.4695%CI0.43-0.570.39-0.590.37-0.650.47-0.79P

<0.0001<0.0001<0.00010.00020.0078Etsfor

OS37299262362028614HRforOS0.740.67NA0.4395%CI0.47-1.230.48-0.93NAP0.260.015NA0.08MFollow-up1yr2yrs≈2yrs38M

第71頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

晚期乳腺癌的化療

RR（CR)1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50%（10％）70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％(10％）1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）1990’s紫杉類聯(lián)合方案，60％～80％（15％）化療＋治療

第72頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

MBC的治療選擇

細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類紫杉類卡培他濱長春瑞濱吉西他濱

新的激素藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH類似物生物靶向治療曲妥株單抗LapatinibBevacizumab

T-DM1?Pertuzumab?Sutinib?Sorafenib?Iressa?Tarciva?雙磷酸鹽類支持與姑息治療第73頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三Martyetal.2005紫杉醇+健擇紫杉醇+赫賽汀多西紫杉醇+健擇

紫杉類各種治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RR多西紫杉醇+赫賽汀單藥多西紫杉醇多西紫杉醇＋希羅達(dá)Slamonetal.2001Melemedetal.2007E21002007紫杉醇+貝伐Jonesetal.2005Melemedetal.2007E21002007Slamonetal.2001Jonesetal.2005Martyetal.2005O’Shaughnessyetal.2002O’Shaughnessyetal.2002Chanetal.2005Chanetal.2005*********僅包括有可測量病灶的患者SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–92;O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:5542–51;MartyM,

etal.JClinOncol2005;23:4265–74;ChanS,etal.JClinOncol2005;23

(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics客觀緩解率(%)單藥紫杉醇

0 10 20 30 40 50 60 70第74頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

各種方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFSDocetaxel

Chan1999Doxorubicin

Chan1999Paclitaxel

Seidman2004Vinorelbine

Muhoz2006Doxorubicin+paclitaxel

Jassem2001Capecitabine+docetaxel

O’Shaughnessy2002Gemcitabine+paclitaxel

Albain2004Fluorouracil+epirubicin

Zielinski2005Gemcitabine+vinorelbine

Mu?oz2006Epirubicin+taxane

Pacilio2006Avastin+paclitaxel

E21002005Paclitaxel

E210020050 2 4 6 8 10 12 14MonthsMonotherapyCombination

chemotherapyAnti-angiogenictherapy

+chemotherapyMedianPFS/TTP9monthsEMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007第75頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

Herceptin在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.<0.00017.4vs.<0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line)

ASCO2006June2-6

第76頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三Lapatinib+Xeloda治療難治轉(zhuǎn)移性乳腺癌

(EGF100151研究)Lap+希羅達(dá)N=160希羅達(dá)N=161病人數(shù)160161進(jìn)展或死亡60(38%)78(48%)中位PFS(月)8.44.4

HazardRatio(95%CI)0.49(0.34-0.71)

P值(log-rank,1-side)

<0.001蒽環(huán)、紫彬、赫賽汀治療失敗患者ORR(95%CI)28.8%(21.9-36.4)16.1%(10.8-22.8)p值(Fisher,sexact,2-sided)0.017第77頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三貝伐單抗和一線化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個隨機臨床試驗的薈萃分析AVADO多西紫杉醇E2100紫杉醇RIBBON1,2卡培他濱，紫杉類或蒽環(huán)類隨機入組僅化療化療+貝伐單抗直至進(jìn)展選擇性二線治療：化療+貝伐單抗（AVADO和RIBBON-1）初治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第78頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三O’ShaughnessyJ,etal.ASCO2010.Abstract1005.貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個隨機臨床試驗的薈萃分析OutcomeChemotherapy+Bevacizumab(n=1439)ChemotherapyAlone(n=1008)MedianPFS,mos9.26.7HR(95%CI)0.64(0.57-0.71)ORR,*%4932MedianOS,mos26.726.4HR(95%CI)0.97(0.86-1.08)1-yrOS,%8277*Assessedinpatientswithmeasurablediseaseatbaseline:n=1105forchemotherapyplusbevacizumab;n=788forchemotherapyalone.第79頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三貝伐單抗薈萃分析：PFS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第80頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三貝伐單抗薈萃分析：OS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第81頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展第82頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

IV期NSCLC隨機臨床試驗

治療方案RR(%)MST(m)1ysr(%)

支持治療5~61590年代前DDP15~206~825聯(lián)合化療新藥單藥化療15~208~925DDP+NVB/PTX//GEMCarbo+PTX25~309~1035~40(2ysr10~15%)第83頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy

No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate(mos)SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%第84頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三第85頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三第86頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三第87頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三▼▼▼▼▼＊▼第88頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三E4599試驗:CP+/-Bevacizumab治療

NSCLCIII期臨床試驗PreviouslyuntreatedstageIIIb/IVnon-squamousNSCLC(n=878)CP6(n=444)Bevacizumab(15mg/kg)every3weeks+CP6(n=434)Primaryendpoint:overallsurvivalBevacizumab15mg/kgi.v.administeredevery3weeksCarboplatini.v.toAUC6mg/mLandpaclitaxel200mg/m2i.v.every3weeksPD*PD*NocrossoverpermittedPD=progressionofdisease;i.v.=intravenous;AUC=areaunderthecurveBevacizumabevery

3weeksuntilprogressionSandler,etal.NEJM2006第89頁，講稿共134頁，2023年5月2日，星期三

E4599臨床研究:PFS1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30Time(months)Pro