糖尿病微血管病變基礎用藥芪明顆粒

關于糖尿病微血管病變基礎用藥芪明顆粒第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三糖尿病：中國公共健康危機NationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003；WenyingYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.*只篩查空腹血糖第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三中國糖尿病并發(fā)癥為何居高不下？糖尿病腎病導致終末期腎病的主要原因心血管疾病中風導致非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因糖尿病視網(wǎng)膜病變導致壯年失明的主要原因糖尿病神經(jīng)病變NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatistics–ComplicationsofDiabetes./health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三中國糖尿病患者HbA1c達標率僅有25%中國糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個地區(qū)49家市級中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國糖尿病健康管理調(diào)查2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者2779例達標率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達標率%25%35%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%40%DiabCareStudy2006,Dataonfile潘長玉等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20:420-424.平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三UKPDS：由于代謝記憶的存在，后期強化血糖控制，并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高1NEnglJMed2008，359(15):1577

2010年美國糖尿病學會（ADA）數(shù)據(jù)統(tǒng)計第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三糖尿病微血管病變治療現(xiàn)狀西醫(yī)治療控制血糖、降壓、降脂、抗凝等治療;單純的改善微循環(huán)及對癥治療；中藥治療單純的改善患者三多一少癥狀；單純的活血化瘀治療忽視了糖尿病是全身代謝性疾病，局部結合整體辨證治療的效果。造成了目前藥物治療效果不佳第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三理論創(chuàng)新處方原創(chuàng)研究現(xiàn)代制藥技術醇水雙提技術國家九五科技攻關計劃國家十五科技攻關計劃國家十一五科技支撐計劃國家財政部行業(yè)專項研究計劃2010年發(fā)改委重點產(chǎn)業(yè)化項目芪明顆粒＋臨床研究13年，上市3年，年應用人數(shù) 100萬，深入的基礎研究，廣泛的應用基礎。載入10版《糖尿病中醫(yī)防治指南》載入高等院校本科教材《中西醫(yī)結合眼科學》載入10版研究生教材《中醫(yī)眼科臨床研究》國家重大創(chuàng)新產(chǎn)品—芪明顆粒第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三上市二年入選三本大學教材書、入選河北省市醫(yī)保第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三現(xiàn)代中醫(yī)對糖尿病微血管并發(fā)癥的認識消渴的主要病因：飲食不節(jié)精神刺激素體陰虛，虛火上炎消渴的病機主要演變過程：陰虛燥熱－氣陰兩虛－陰損及陽－陰陽兩虛消渴目病等并發(fā)癥的病機：消渴本病病機為基礎：氣陰虧虛、肝腎不足糖尿病微血管病變主要病機：氣陰虧虛、肝腎不足、淤血阻絡

第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三黃芪葛根枸杞子地黃決明子茺蔚子蒲黃水蛭標本兼治----芪明顆粒第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三標本兼治——提高生活質量，改善微血管癥狀黃芪、葛根、地黃、枸杞子益氣生津滋養(yǎng)肝腎決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭活血化瘀通絡治標治本鄧常青，葛金文，王群等.比較黃茂和活血方對兔腦再灌注損傷血栓素AZ前列環(huán)素和環(huán)核普酸的影響.中國中西醫(yī)結合雜志，1995，(3):165申竹芳.葛根素與阿司匹林的降糖作用.藥學學報，1985，20(!I):863楊新波，黃正明，曹文斌等.構祀多糖對正常小鼠及四氧嗜陡糖尿病小鼠血糖的影響.中國藥理學通報，1996，12(6):505張梅，鄭海燕.葛根素腦梗塞患者紅細胞變形性的影響.安徽中醫(yī)學院學報，19%，15(5):12陳博宇.芪明顆粒及其主藥OM大鼠視網(wǎng)膜藥效作用的研究.成都中醫(yī)藥大學碩士學位論文，2000針對糖尿病病機：氣陰虧虛，肝腎不足針對糖尿病微血管病變：脈絡瘀滯第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三現(xiàn)代藥理研究黃芪：改善微循環(huán)；葛根：擴張微血管，抑制血小板聚集；枸杞子：抗氧化、保護神經(jīng)；地黃：止血、抗氧化；蒲黃：活血止血雙向調(diào)節(jié)作用；水蛭：溶栓、抗凝、擴張微血管、改善微循環(huán)茺蔚子：改善微循環(huán)、促進出血吸收；決明子：明目、活血第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒處方簡介藥品名稱：芪明顆粒成分：黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭適應癥:益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡明目。

中醫(yī)辨證屬氣陰虧虛、肝腎不足、目絡瘀滯;

臨床癥出見手腳麻木、視物昏花、目睛干澀、神疲乏力、五心煩熱、自汗盜汗、口渴喜飲、便秘、腰膝酸軟、頭暈、耳鳴等。規(guī)格：每袋4.5g每盒15袋用法用量：一次1袋、每日三次。療程3-6個月不良反應：個別患者出現(xiàn)胃部不適國藥準字：Z20090036第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三“芪明顆粒防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究”

國家九五科技攻關計劃項目：96-906-09-06

從整體-細胞-分子水平初步探索芪明顆粒治療微血管病變的機制整體改善DM全身高粘凝聚狀態(tài)對血糖控制有良性作用改善糖尿病全身癥狀:口干、眼干、便秘、失眠、腰膝酸軟。細胞減少周細胞的喪失抑制神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡促進體外周細胞的生長抑制多元醇通路分子阻止微血管組織VEGF的釋放降低血清IGF-1含量促進視網(wǎng)膜凋亡抑制基因的蛋白表達降低微血管基底膜IV型膠原的表達阻止DR視網(wǎng)膜組織PKC激活第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三臨床研究目標臨床研究進程糖網(wǎng)病、肝腎不足、氣陰兩虛目絡淤滯”芪明顆粒有效III期臨床試驗芪明顆粒視功能下降全身癥狀微循環(huán)障礙血管損傷循證醫(yī)學原則隨機對照試驗大規(guī)模臨床試驗顯示其有效性按照EBM和GCP原則，采用多中心、大樣本、隨機雙盲方法與導升明對照，客觀評價芪明顆粒治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效創(chuàng)新組方680例樣本數(shù)，全國13家三甲以上綜合性醫(yī)院“糖尿病微血管并發(fā)癥多中心臨床療效平價研究”國家十五攻關課題2001BA701A13a第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三15個研究中心，計劃入選病例2000例，目前已完成1300例糖尿病性視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)損傷的中醫(yī)藥治療研究

國家十一五支撐計劃重點項目2006BA104A04第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三“糖尿病微血管眼腎損害中醫(yī)綜合治療研究”2011年中醫(yī)藥行業(yè)科研專項臨床研究：240例；基層醫(yī)院臨床研究：560例；社區(qū)推廣：1600例四家中心：成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院上海交通大學第六附屬醫(yī)院、第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三糖尿病微血管并發(fā)癥是多環(huán)節(jié)多因素共同影響的結果DrugsoftheFuture.2006;31:503-511PKC-β酶↑血管內(nèi)皮細胞生長因子內(nèi)皮型NO合酶↓內(nèi)皮素-1↑血管緊張素II↑↑轉化生長因子β↑膠原↑纖維粘連蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性提高新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘眼病腎病神經(jīng)病變視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭足病：潰瘍/截肢、高血糖

氧化應激第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究芪明顆粒對全身血液流變學的改善資料來源：國家“九五”科技攻關計劃第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究

組別n葡萄糖山梨醇果糖

正常對照組104.63±0.610.33±0.061.42±0.29

陰性對照組1010.42±1.262.45±0.376.69±1.22

芪明顆粒組105.07±0.96▲▲0.88±0.30▲▲2.03±0.64▲▲“▲▲”P<0.01，與陰性對照組比較資料來源：1、國家“九五”科技攻關計劃2、葉河江芪明顆粒對實驗性糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織多元醇通路的影響中醫(yī)眼耳鼻喉雜志2011.1:8-12芪明顆粒抑制多元醇通路異?；钴S第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究資料來源：1、國家九五科技攻關計劃

2、劉愛琴芪明顆粒在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜抗氧化反應中的作用中國中醫(yī)眼科雜志2003.18.3:128-130增強微血管抗氧化能力減輕氧化損傷第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究資料來源：1、GorinY.BlockK,HemandezJ,ETAL.Nox4NAD(P)Hoxidase.me-diateshypertrophyandfibronedtinexpressioninthediabetickidney.JBidchen,2005,280(47):39616-396262、國家“九五”科技攻關計劃▲P<0.05，與陰性對照組比較2阻止PKC激活,減少血管舒縮功能障礙1第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究資料來源：國家“九五”科技攻關計劃▲▲”P<0.01，與陰性對照組比較降低STZ糖尿病大鼠血清IGF-1水平，阻止DR微血管病變第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三促進視網(wǎng)膜bcl-2的表達，阻止視網(wǎng)膜細胞發(fā)生凋亡資料來源：國家“九五”科技攻關計劃▲▲”P<0.01，與陰性對照組比較芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三促進周細胞的生長，增強微血流的調(diào)控作用1二周后大部份周細胞貼璧，并逐漸形成集落生長三周后，周細胞鋪滿，致密排列，重疊多層2資料來源：1.Shepro.D.Morel.NM.Pericytephysiology[J].Faseb.J,1993,7(11):1031-10382、國家“九五”科技攻關計劃芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒可明顯降低基底膜的增厚，減少血管高通透性

芪明劑量組RCBM(PASM,10×40)造模六月大鼠視網(wǎng)膜毛細血管基底膜，C示基底膜，B示內(nèi)皮細胞（PASM，10×40)

資料來源：國家“九五”科技攻關計劃芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆?？梢砸种莆⒀芑啄V型膠原表達，

減少血管高通透性增加資料來源：國家“九五”科技攻關計劃▲P<0.05，與陰性對照組比較2芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒對神經(jīng)具有保護作用資料來源：國家“九五”科技攻關計劃▲▲”P<0.01，與陰性對照組比較芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三穩(wěn)定糖化血紅蛋白，減少微血管并發(fā)癥發(fā)生、

發(fā)展，改善糖尿病患者生活質量國家“十五”科技攻關項目：芪明顆粒2、3期臨床研究段俊國;廖品正;吳烈;李毓敏;余楊桂;邱波;李傳課;;中藥復方芪明顆粒治療糖尿病視網(wǎng)膜病變雙盲雙模擬隨機對照多中心臨床研究[J];成都中醫(yī)藥大學學報;2006年02期芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三降低糖尿病患者UAER，保護腎臟微血管，降低尿蛋白宋劍濤;芪明顆粒治療糖尿病視網(wǎng)膜病變隨機、陽性藥對照、多中心臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學;2004年與治療前比較有顯著性差異(P＜0.05)UAER<20μg／min病例數(shù)（%）芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三糖尿病患者的全身癥狀有明顯改善作用國家“十五”科技攻關項目：段俊國;廖品正;吳烈;李毓敏;余楊桂;邱波;李傳課;;中藥復方芪明顆粒治療糖尿病視網(wǎng)膜病變雙盲雙模擬隨機對照多中心臨床研究[J];成都中醫(yī)藥大學學報;2006年02期與治療前比較有顯著性差異(P＜0.05)芪明顆粒多靶點干預微血管病變的基礎研究第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆?！喟悬c協(xié)同作用，療效更確切DrugsoftheFuture.2006;31:503-511

↑PKCβ血管內(nèi)皮細胞生長因子↓內(nèi)皮型NO合酶↑內(nèi)皮素-1↑血管緊張素II↑轉化生長因子β↑膠原↑纖維粘連蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘

眼病

腎病

神經(jīng)病變視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭手腳麻木、足?。簼?截肢、高血糖

氧化應激有效穩(wěn)定血糖抑制PKC的活化阻止毛細血管基底膜IV型膠原的表達抑制VEGF的生成和釋放降低血清IGF-1含量抗氧化、抑制多元醇通路抑制神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡降低血管的高通透性降低血管的高通透性抑制新生血管的形成促進微血管凋亡抑制基因的蛋白表達第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三視網(wǎng)膜-糖尿病微血管病變觀察的最佳窗口★糖尿病微血管病變（眼、腎、神經(jīng)病變）有著共同的致病機制，而且是平行發(fā)生的?！镆暰W(wǎng)膜血管是活體能直接觀察的人體終末血管，是觀察糖尿病微血管的最佳窗口組織?！镆暰W(wǎng)膜血管病變代表了全身微血管病變的發(fā)展程度。第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三治療前治療后芪明顆粒有效率、全身癥狀改善及不良反應

均優(yōu)于西藥羥苯磺酸鈣（導升明）總有效率82.6全身癥狀改善不良反應67.172.5610.563.53臨床研究參照SFDA《新藥研究指導原則》芪明顆粒羥苯磺酸鈣國家十五攻關課題2001BA701A13a多靶點協(xié)同作用，療效更確切第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

明顯縮短臂視網(wǎng)膜循環(huán)時間，

有效改善全身血液粘稠度國家1、“十五”科技攻關項目：芪明顆粒2、3期臨床研究2、羅向霞以眼底熒光血管造影評價芪明顆粒對糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療作用成都中醫(yī)藥大學學報2005.11

第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三多靶點、多途徑、標本兼治，有效預防和治療糖尿病患者微血管病變。有效穩(wěn)定血糖。有效改善糖尿病全身癥狀：口干、眼干、便秘、失眠、無力、腰膝酸軟等。

【適用于】5年以上糖尿病病程，患者視物不清、有微量尿蛋白或手腳麻木，尤其適用于伴有明顯糖尿病全身癥狀的患者

糖尿病微血管病變基礎用藥——芪明顆粒第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芪明顆粒長期服用是安全的急性毒性試驗：芪明顆粒的LD50無法測出，測定小鼠的最大耐受量（MTD）為166.4g生藥/kg，即相當于臨床每日劑量的222倍，給藥后七日內(nèi)未見小鼠有明顯的毒性