神經(jīng)病學(xué)帕金森病

關(guān)于神經(jīng)病學(xué)帕金森病第1頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病第2頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行病學(xué)資料患病率：15-328/十萬(wàn)；>65歲，1700/十萬(wàn)發(fā)病率：10-21/十萬(wàn)/年流行特征：男>女；白種人>黃種人>黑人年齡：40-50歲—~40/十萬(wàn)；50-59歲—~100/十萬(wàn)；60-69歲—~250-500/十萬(wàn)；>70歲—~700/十萬(wàn)第3頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三病因本病病因迄今未明，可能與下列因素有關(guān)：第4頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三病因1．環(huán)境因素（1）除草劑、農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑（2）80年代初美國(guó)加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)易出現(xiàn)PD樣癥狀。給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。推測(cè)：MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一

第5頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三病因2．遺傳因素

（1）

PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象：約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳（2）細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.

（3）基因突變：PD患者可檢測(cè)到多種基因突變，如a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因等第6頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三病因3．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

第7頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡

遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀

生理老化氧化應(yīng)激線粒體功能衰竭鈣超載免疫反應(yīng)

細(xì)胞凋亡蛋白酶體功能障礙興奮性細(xì)胞毒性病因4.目前認(rèn)為PD是多因素交互作用下發(fā)病第8頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三帕金森病的病理黑質(zhì)含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失（50－70％）以及膠質(zhì)細(xì)胞增生，殘存的神經(jīng)細(xì)胞變性，色素減少。藍(lán)斑核、迷走神經(jīng)背核、下丘腦、交感神經(jīng)節(jié)也可見(jiàn)類似改變。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)圓形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量a-突觸核蛋白紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比第9頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三帕金森病病理第10頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第11頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第12頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三生化改變

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三個(gè)得主之一他的研究使人們認(rèn)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動(dòng)了該病治療藥物的研制

第13頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DAACh生化改變第14頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第15頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三生化改變-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡(jiǎn)圖DA神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用第16頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三生化改變-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放第17頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三A.聯(lián)結(jié)基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層的神經(jīng)回路；B.直接通路和間接通路：黑質(zhì)多巴胺投射系統(tǒng)可作用于新紋狀體的D1受體而增強(qiáng)直接通路的活動(dòng)，也可作用于其D2受體而抑制間接通路的活動(dòng)，DA：多巴胺，GABA：g-氨基丁酸，GLU：谷氨酸，（+）：興奮性作用，（-）：抑制性作用，新紋狀體內(nèi)以g-氨基丁酸和乙酰膽堿為遞質(zhì)的中間神經(jīng)元未標(biāo)出第18頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三當(dāng)黑質(zhì)致密部的多巴胺能細(xì)胞死亡后：直接通道：紋狀體D1的興奮減少——釋放的GABA減少———降低對(duì)蒼白球內(nèi)核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部的抑制——興奮加強(qiáng)。間接通道：紋狀體D2較少被抑制（釋放的GABA增加）——抑制蒼白球外核（釋放的GABA減少）——底丘腦核被興奮（釋放的谷氨酸增多）——蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部興奮加強(qiáng)。因此黑質(zhì)致密部多巴胺能細(xì)胞的死亡總體上會(huì)使蒼白球內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部過(guò)度興奮，從而大大抑制了丘腦的活動(dòng)，使后者減少了對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性輸入，從而造成人行動(dòng)遲緩和肢體僵直。提高降低第19頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三中腦—邊緣系統(tǒng)、中腦—皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺水平的顯著降低，導(dǎo)致智能、情感障礙。第20頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

第21頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)--一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者主要臨床癥狀：震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇第22頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三帕金森病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀第23頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)一、運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)障礙

初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)第24頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀的一般特點(diǎn)癥狀常自一側(cè)上肢開(kāi)始---波及同側(cè)下肢--對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開(kāi)始，兩側(cè)下肢同時(shí)開(kāi)始者極少見(jiàn)下頜、唇、舌及頭部最后受累。第25頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

（一）靜止性震顫(statictremor)

震顫為靜止性震顫。最多見(jiàn)的初發(fā)癥狀，見(jiàn)于90%的病例。常從一側(cè)上肢開(kāi)始，以手為顯著，典型者拇指與食指呈規(guī)律性的“搓丸”狀動(dòng)作，每秒4～6次，逐漸波及同側(cè)下肢、對(duì)側(cè)肢體、下頜和頸部。隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，睡眠時(shí)消失，情緒緊張時(shí)加重。

第26頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢(shì)性震顫第27頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

（二）肌強(qiáng)直(rigidity)從一側(cè)開(kāi)始，逐漸到對(duì)側(cè)和全身。肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺(jué)在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致第28頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

肌強(qiáng)直(rigidity)

屈曲體姿：全身肌張力增高引起第29頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三屈曲體姿第30頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

（三）運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)

隨意運(yùn)動(dòng)減少，動(dòng)作緩慢、笨拙。第31頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)早期精細(xì)動(dòng)作障礙，如書寫不靈，寫字過(guò)小，逐漸發(fā)展成全面性隨意運(yùn)動(dòng)減少。咀嚼困難、流涎、吞咽嗆咳、語(yǔ)速慢、語(yǔ)音低沉等。晚期起床、翻身困難；第32頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)第33頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)因面肌強(qiáng)直，缺乏表情，瞬目減少，好似“面具臉”。第34頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動(dòng)作困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難第35頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

（四）姿勢(shì)障礙

早期：行走時(shí)患側(cè)上肢擺臂幅度小，下肢拖曳。進(jìn)展：步伐變小變慢，啟動(dòng)、轉(zhuǎn)彎困難凍結(jié)現(xiàn)象慌張步態(tài)第36頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

姿勢(shì)障礙

早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙第37頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀

姿勢(shì)障礙

轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難第38頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三非運(yùn)動(dòng)癥狀感覺(jué)障礙：早期嗅覺(jué)減退或睡眠障礙；中、晚期常有肢體麻木、疼痛，有時(shí)靜坐不能,不寧腿綜合征精神障礙：抑郁、焦慮；注意力下降；人格改變（依賴性增加、恐懼、猶豫不決、被動(dòng)）；認(rèn)知損害、癡呆；幻覺(jué)自主神經(jīng)功能異常：皮脂分泌亢進(jìn)、口干、浮腫、便秘等，后期有性功能減退、尿頻、體位性低血壓。第39頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三Myerson征:反復(fù)叩擊眉弓上緣→持續(xù)眨眼反應(yīng)(正常人不持續(xù))

其他體征

瞼陣攣:閉合的眼瞼輕顫動(dòng)

瞼痙攣:眼瞼不自主閉合第40頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三輔助檢查血、CSF常規(guī)無(wú)異常，CT、MRI無(wú)特征所見(jiàn)高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF、尿多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸HVA降低DNA印跡技術(shù)(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能顯著降低第41頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.中老年發(fā)病，

2.單側(cè)起病，

3.緩慢進(jìn)展性病程，

4.必備運(yùn)動(dòng)遲緩，偏側(cè)起病。加以下之一。靜止性震顫肌強(qiáng)直姿勢(shì)平衡障礙

5.結(jié)合對(duì)左旋多巴治療敏感，

6.排除其他原因?qū)е碌呐两鹕C合征。診斷第42頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第43頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床分級(jí)改良Hoehn-Yahr分級(jí)量表第44頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三必須排除非帕金森病(1)反復(fù)的腦卒中發(fā)作史伴帕金森癥狀的階梯狀進(jìn)展；(2)反復(fù)腦損傷史；(3)明確的腦炎史和（或）非藥物所致的動(dòng)眼危象；(4)在癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)用抗精神病類藥物和（或）多巴胺耗竭藥；(5)一個(gè)以上的親屬發(fā)病；(6)CT掃描可見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水；(7)接觸已知的神經(jīng)毒類藥物；(8)病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速；(9)用大劑量左旋多巴治療無(wú)效（除外吸收障礙）；(10)發(fā)病三年后仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累；(11)出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，如垂直性凝視麻痹、共濟(jì)失調(diào)，早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累，早期即有嚴(yán)重的癡呆，病理征等。鑒別診斷第45頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三帕金森病與帕金森綜合征分類鑒別診斷第46頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類第47頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三繼發(fā)性帕金森綜合征：其共同特點(diǎn)是有明確病因可尋，如感染、外傷、腦血管病、藥物、中毒等，相關(guān)病史是鑒別診斷的關(guān)鍵；而且帕金森綜合征的表現(xiàn)和原發(fā)PD不同：①老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起血管性帕金森綜合征，患者有高血壓、動(dòng)脈硬化及卒中史，步態(tài)障礙明顯，震顫少見(jiàn)，常伴錐體束征、假性球麻痹等。②抗精神病藥物、利血平、止吐藥及鈣拮抗劑等可引起藥物性帕金森綜合征，患者有明確的服藥史，常雙側(cè)起病，一般及時(shí)停藥可逐漸恢復(fù)。

③腦炎后帕金森綜合征發(fā)病和進(jìn)展較原發(fā)性PD快，常見(jiàn)動(dòng)眼危象，目前已罕見(jiàn)。④拳擊手中偶見(jiàn)頭部外傷引起的帕金森綜合征，有明確的職業(yè)特征。鑒別診斷第48頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三其他神經(jīng)變性疾病導(dǎo)致的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征：其共性為除程度不一的帕金森癥狀外，還有其他癥狀體征；另外，所伴發(fā)的帕金森癥狀，常以強(qiáng)直、少動(dòng)為主，靜止性震顫少見(jiàn)，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差。①進(jìn)行性核上性麻痹軸性肌張力障礙突出，患者傾向于向后跌倒，可出現(xiàn)垂直性眼球運(yùn)動(dòng)障礙及錐體束征。②路易體癡呆在疾病早期就出現(xiàn)智力減退，且視幻覺(jué)明顯。③多系統(tǒng)萎縮癥狀常雙側(cè)對(duì)稱性發(fā)生，早期出現(xiàn)嚴(yán)重的植物神經(jīng)障礙（Shy-Drager綜合征）、共濟(jì)失調(diào)（橄欖腦橋小腦萎縮），可有錐體束征。④肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡輕，常有角膜色素環(huán)、精神癥狀、肝功能異常。⑤皮質(zhì)基底節(jié)變性常有明顯的失用、皮質(zhì)復(fù)合感覺(jué)缺失和錐體束征。鑒別診斷第49頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝豆?fàn)詈俗冃约易迨烦Ｓ衅渌愋筒蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加鑒別診斷第50頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三血管性帕金森綜合征老年人基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死可引起患者有高血壓、動(dòng)脈硬化及卒中史步態(tài)障礙明顯，震顫少見(jiàn)常伴錐體束征、假性球麻痹等鑒別診斷提示帕金森病的臨床特征包括：癥狀/體征不對(duì)稱、靜止性震顫、對(duì)多巴胺替代治療敏感第51頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.發(fā)病年齡早,姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫,常影響頭部引起點(diǎn)頭或搖晃,無(wú)肌強(qiáng)直&運(yùn)動(dòng)遲緩2.飲酒&服心得安震顫顯著減輕3.約1/3的患者有家族史特發(fā)性震顫鑒別診斷第52頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三Hoehn-Yahr分

期0期＝無(wú)癥狀1期＝單側(cè)受累1.5期

＝單側(cè)＋軀干受累2期＝雙側(cè)受累，無(wú)平衡障礙2.5期

＝輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)

可恢復(fù)

3期＝輕～中度雙側(cè)受累，某種姿勢(shì)不穩(wěn)，獨(dú)立生活4期

＝嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走

或站立5期＝無(wú)幫助時(shí)只能坐輪或臥床早期中期晚期第53頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

抑郁癥1可伴表情貧乏\言語(yǔ)單調(diào)\自主運(yùn)動(dòng)減少,與PD相似,二者常在同一患者并存2無(wú)肌強(qiáng)直&震顫3抗抑郁藥試驗(yàn)治療有效鑒別診斷第54頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.綜合治療：對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀采取綜合治療，包括藥物、手術(shù)、康復(fù)、心理治療及護(hù)理。藥物治療是首選，且是主要的治療手段，手術(shù)治療是藥物治療的補(bǔ)充。目前的治療手段只能改善癥狀，不能有效的阻止病情發(fā)展，更無(wú)法治愈。2.用藥原則：以達(dá)到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)。堅(jiān)持劑量滴定，盡量以最小劑量取得較滿意療效，同時(shí)考慮患者的年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)條件等因素。盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥。治療原則第55頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三癥狀性治療何時(shí)開(kāi)始治療早期如不影響患者的生活和工作能力，暫緩癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開(kāi)始治療，爭(zhēng)取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對(duì)今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間更長(zhǎng)而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。第56頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三癥狀性治療首選藥物原則1．早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類DR激動(dòng)劑；②MAO-B抑制劑；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案第57頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三2．晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作用。第58頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、保護(hù)性治療目的：延緩疾病進(jìn)展，改善癥狀一旦確診及早使用。單胺氧化酶B型抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、輔酶Q10藥物治療第59頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三原理：恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。增加多巴胺或減少乙酰膽堿帕金森癥狀藥物治療第60頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三左旋多巴代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptor左旋酪氨酸左旋多巴VMT單胺氧化酶

SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑多巴脫羧酶

司來(lái)吉蘭脫羧酶抑制劑3，4-雙羥苯乙酸高香草酸司來(lái)吉蘭兒茶酚胺氧位甲基移位酶抑制劑

3-甲氧酪胺

第61頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物治療策略多巴胺神經(jīng)元死亡

多巴胺遞質(zhì)的減少

多巴胺受體刺激的減少神經(jīng)保護(hù)等外源性補(bǔ)充內(nèi)源性增多外源性受體激動(dòng)劑第62頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三阻滯乙酰膽堿受體和突觸對(duì)DA的再攝取。適用于震顫明顯、年齡較輕患者，對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。（70歲以下無(wú)認(rèn)知障礙的患者），對(duì)無(wú)震顫的患者一般不用。安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服，老年人不宜超過(guò)4mg/d。緩慢停藥。副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺(jué)、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用抗膽堿能藥物第63頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三可加強(qiáng)突觸前膜合成和釋放多巴胺，減輕癥狀如強(qiáng)直、震顫、少動(dòng)。50-100mg，2次/d口服，最后一次應(yīng)在下午4時(shí)前，避免失眠。緩慢停藥。副作用：失眠、意識(shí)模糊、幻覺(jué)、下肢出現(xiàn)網(wǎng)狀紅斑和踝部水腫。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用；老年患者慎用。金剛烷胺第64頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物——“金標(biāo)準(zhǔn)”流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期左旋多巴治療顯著延長(zhǎng)PD患者的壽命期望值，自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年)。左旋多巴制劑第65頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫稍差。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧飯前或后1小時(shí)服用原則是先使用標(biāo)準(zhǔn)片，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)副作用時(shí)再改用控釋片。水溶劑起效快，適用于晨僵、餐后“關(guān)閉”狀態(tài)、吞咽困難患者。標(biāo)準(zhǔn)片有效劑量為300～600mg/日（指左旋多巴量），使用控釋片時(shí)要達(dá)到同樣效果需增加30%的左旋多巴量。應(yīng)從小劑量開(kāi)始（1/4片，1天3次），盡量以最小的劑量達(dá)最佳療效，并長(zhǎng)期維持。

左旋多巴制劑第66頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三副作用：周圍性1.胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、納差；2.心血管系統(tǒng)位置性低血壓、心律失常中樞性副作用1.幻覺(jué)、焦慮、錯(cuò)亂2.運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象）、異動(dòng)癥等）、睡眠障礙和精神癥狀。一般用藥2～5年后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。

左旋多巴制劑第67頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥效并發(fā)癥病程

5年劑未現(xiàn)象開(kāi)關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第68頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥PD患者腦中殘存的多巴胺(DA)能神經(jīng)元越來(lái)越少，對(duì)DA的存貯能力不斷下降，使腦內(nèi)的DA濃度完全和外周左旋多巴的血漿濃度波動(dòng)一致，導(dǎo)致對(duì)突觸后的DA受體的脈沖式刺激，從而導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)療效減退、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥等“長(zhǎng)期左旋多巴衰竭綜合征”。

第69頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的機(jī)制時(shí)間

疾病晚期療效不持續(xù)

時(shí)間

疾病早期，療效持續(xù)

時(shí)間

增加服藥次數(shù)，以獲得持續(xù)療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度第70頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

處理增加每日服藥次數(shù)增加每次服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥①療效減退(wearing-off)或劑末惡化（endofdosedeterioration）1癥狀波動(dòng)(motorfluctuation)

表現(xiàn)每次用藥有效時(shí)間↓運(yùn)動(dòng)功能下降隨血藥濃度降低而發(fā)生規(guī)律波動(dòng)用藥后又改善左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第71頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三②“開(kāi)-關(guān)”(on-off)現(xiàn)象

表現(xiàn):

突發(fā)的運(yùn)動(dòng)不能(關(guān))與運(yùn)動(dòng)改善(開(kāi))交替出現(xiàn)開(kāi)期常伴異動(dòng)癥關(guān)期可僵住(freezing)

與服藥時(shí)間\血藥濃度無(wú)關(guān)

機(jī)制不明，處理困難，可試用

DA受體激動(dòng)劑控釋型息寧1)癥狀波動(dòng)(motorfluctuation)

左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第72頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

表現(xiàn):

血藥濃度高峰期

(用藥1~2h)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多與用藥過(guò)量&DA受體超敏有關(guān)①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙(peak-dosedyskinesia)

處理:

減少?gòu)?fù)方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA

受體激動(dòng)劑2異動(dòng)癥(dyskinesia)左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥表現(xiàn)：頭面部、肢體類舞蹈癥、手足徐動(dòng)等不自主運(yùn)動(dòng)或肌張力障礙第73頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

表現(xiàn):

劑初&劑末期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙

(onset&end-of-dosedyskinesia)

機(jī)制不清,治療困難②雙相運(yùn)動(dòng)障礙(biphasicdyskinesia)處理:

用彌散型美多芭增加服藥次數(shù)加用DA受體激動(dòng)劑2異動(dòng)癥(dyskinesia)左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第74頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

表現(xiàn):

足\小腿痛性痙攣多發(fā)于清晨服藥前清晨肌張力障礙

(early-morningdystonia)③肌張力障礙(dystonia)2)異動(dòng)癥(dyskinesia)處理:

睡前用控釋片或長(zhǎng)效

DA受體激動(dòng)劑起床前服彌散型美多芭或標(biāo)準(zhǔn)劑根據(jù)劑峰\劑末運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生時(shí)間增減復(fù)方

L-Dopa用量左旋多巴遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第75頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三胃腸道反應(yīng)：左旋多巴及多巴胺受體激動(dòng)劑等常引起胃腸道不適，可加用多潘立酮。植物神經(jīng)功能障礙：對(duì)伴有直立性低血壓者，應(yīng)查明其原因，是否與左旋多巴等有關(guān)，可給予α-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君。便秘：停用抗膽堿能藥，加用緩瀉劑。非運(yùn)動(dòng)癥狀治療第76頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三睡眠障礙：失眠若與夜間的帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或多巴胺受體激動(dòng)劑或COMT-I。若伴有不安腿綜合征者，睡前加用多巴胺受體激動(dòng)劑，或復(fù)方左旋多巴控釋片。如睡眠障礙是異動(dòng)癥引起的，需將睡前服用的抗帕金森病藥物減量；如正在服用思來(lái)吉蘭或金剛烷胺，考慮減量或停用；如無(wú)原因，可選用短小的鎮(zhèn)靜安眠藥。非運(yùn)動(dòng)癥狀治療第77頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三精神癥狀若出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀并認(rèn)為與服藥有關(guān)，撤藥原則是：抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭、多巴胺受體激動(dòng)劑，最后為COMT-I。若采取以上措施后癥狀仍存在，則將復(fù)方左旋多巴逐步減量。如上述調(diào)藥效果不理想或必須以加重帕金森癥狀為代價(jià)，可給予對(duì)癥藥物：抑郁：可給予SSRI。易激惹：可加用安定類。認(rèn)知障礙和癡呆：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑?；糜X(jué)、譫妄：非典型抗精神病藥如奧氮平、奎硫平等。非運(yùn)動(dòng)癥狀治療第78頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三麥角類溴隱亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)

非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)）普拉克索(pramipexole，森福羅）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹(shù)膠透皮貼劑多巴胺受體激動(dòng)劑作用特點(diǎn)：直接激動(dòng)多巴胺D1或D2受體，在紋狀體的半衰期＞左旋多巴，神經(jīng)元保護(hù)第79頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三多巴胺受體激動(dòng)劑目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物。

因?yàn)檫@類長(zhǎng)半衰期制劑能夠避免對(duì)紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴類似，但波動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低，直立性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高常用藥：溴隱亭、吡貝地爾緩釋片、普拉克索第80頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三麥角類溴隱亭：初始劑量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效劑量3.75-15.00mg/d,分3次口服α-二氫麥角隱亭：初始劑量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效劑量30-50mg/d,分3次口服非麥角類普拉克索(森福羅）：初始劑量0.125mg，每日3次，（個(gè)別易產(chǎn)生不良反應(yīng)患者可改為1-2次）；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效劑量0.50-0.75mg/d，分3次口服，最大劑量4.5mg/d。吡貝地爾緩釋劑(泰舒達(dá)）：初始劑量50mg，每日1次，(易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改為25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效劑量150mg/d，分3次口服，最大劑量250mg/d。

第81頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用延緩左旋多巴在外周的降解，使血漿左旋多巴濃度相對(duì)穩(wěn)定，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動(dòng)）。隨左旋多巴服用，單獨(dú)使用無(wú)效。藥物：恩托卡朋（Entacapone，珂丹），每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時(shí)給予珂丹200mg（1片），最大劑量1600mg/d。可從半片用起，為防止多巴胺劑量過(guò)高導(dǎo)致的副反應(yīng)，開(kāi)始使用時(shí)多巴胺可適當(dāng)減量（10%-30%）。副作