早期胃癌篩查

早期(zǎoqī)胃癌篩查上海長海醫(yī)院(yīyuàn)杜奕奇第一頁，共七十三頁。整理課件

胃泌素-17與胃癌(wèiái)一二三

胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原與胃癌

內鏡精查四早期胃癌(wèiái)篩查策略主要內容第二頁，共七十三頁。整理課件GLOBOCAN2012/中國(zhōnɡɡuó)衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒2010我國胃癌的發(fā)病(fābìng)情況我國是“胃病大國”，胃病患者總數(shù)超過3億，社會和經濟負擔巨大我國胃癌每年新發(fā)34萬例（22.7/10萬，僅次于肺癌(fèiái)），死亡率達17.9/10萬，是惡性腫瘤死亡率第3位胃癌起病隱匿，近半數(shù)患者無特異或報警癥狀胃的普檢和篩檢沒有大力推行，人群認知度和接受度低我國早診、早治水平低于發(fā)達國家第三頁，共七十三頁。我國經濟發(fā)展不平衡，大部分欠發(fā)達地區(qū)的胃癌發(fā)病率要遠高于城市我國胃癌早期診斷率低，發(fā)現(xiàn)時85%患者(huànzhě)喪失手術機會2008年人均(rénjūn)GDP分布圖我國胃癌(wèiái)發(fā)病率和病死率處于世界高位！我國胃癌的發(fā)病情況第四頁，共七十三頁。整理課件我國胃癌(wèiái)的發(fā)病情況早期胃癌總體(zǒngtǐ)復發(fā)率為10%左右,治療后5年生存率可達90%進展期胃癌總體復發(fā)率為50-70%,治療后5年生存率仍不到20%。早期胃癌(wèiái)的發(fā)現(xiàn)與預后相關第五頁，共七十三頁。

胃癌(wèiái)預后與診治時機密切相關IsobeY.GastricCancer2011早檢出、早診斷、早治療可以(kěyǐ)有效降低胃癌死亡率第六頁，共七十三頁。整理課件

我國胃癌(wèiái)早期診斷率低原因：缺少有效(yǒuxiào)篩查手段、內鏡精查不夠第七頁，共七十三頁。整理課件亞洲消化道腫瘤發(fā)病(fābìng)趨勢GLOBOCAN2012食道癌胃癌(wèiái)結腸癌第八頁，共七十三頁。診斷臨床診斷影像學診斷內鏡診斷分子生物學診斷其他(qítā)診斷方法早期發(fā)現(xiàn)是腫瘤防治(fángzhì)的關鍵第九頁，共七十三頁。普通胃鏡放大(fàngdà)內鏡色素內鏡超聲內鏡…….內鏡診斷(zhěnduàn)大多數(shù)早期胃癌能通過(tōngguò)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)第十頁，共七十三頁。在發(fā)展成胃癌的整個過程中，均伴隨著胃蛋白酶原（PG）的變化，利用血清PG的測定，進行胃癌早期診斷的普查和胃癌的預防(yùfáng)干預計劃已經在日本、芬蘭、挪威等國家實行。

胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原分子生物學診斷(zhěnduàn)第十一頁，共七十三頁。日本是通過血清PG普查篩選早期胃癌最成功的國家，其使胃癌的早診率提高到90%通過檢測血清PG、再進行胃黏膜活檢，成為目前篩檢胃癌的優(yōu)化方案，可提高檢出率，降低總醫(yī)療費用還需大樣本進一步比較分析我國診斷(zhěnduàn)胃癌的最佳界值、敏感性及特異性，以便提高胃癌的篩查和早期診斷(zhěnduàn)胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原分子生物學診斷(zhěnduàn)第十二頁，共七十三頁。中國(zhōnɡɡuó)早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014年，長沙).中華消化內鏡雜志2014,31(7):361第十三頁，共七十三頁。整理課件CorreaP,PiazueloMB.Thegastricprecancerouscascade.JDigDis2012;13(1):2-9.胃癌(wèiái)發(fā)生的“Correa模型”EINEarlycancerAdvancedcancer第十四頁，共七十三頁。整理課件慢性(mànxìng)胃炎的轉歸慢性胃炎人群中慢性萎縮性胃炎的比例在不同國家和地區(qū)之間存在較大差異，一般與胃癌的發(fā)病率呈正相關萎縮性胃炎伴腸化或異型增生者發(fā)生胃癌的危險性增加萎縮性胃炎每年的癌變(áibiàn)率約為0.5%～1%有證據(jù)表明慢性萎縮性胃炎的發(fā)生是H.pylori感染、環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果。中國慢性胃炎共識(ɡònɡshí)意見全國第二屆慢性胃炎共識(ɡònɡshí)會議第十五頁，共七十三頁。整理課件

血清學檢查(jiǎnchá)LeungWK.LancetOncol2008;YuanY.CancerBiolMed2013高效(ɡāoxiào)、低廉、依從性好、簡便易行適合大規(guī)模胃癌篩查第十六頁，共七十三頁。整理課件

一、胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原與胃癌RieckenB.PrevMed,2002胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原（pepsinogen，PG）PGⅠ：由胃底腺的主細胞和頸粘液細胞分泌PGⅡ：除了胃底腺，胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺也能分泌PGR：PGⅠ/PGⅡPG法用于胃癌篩查，已被多部共識意見推薦缺點(quēdiǎn)：陽性預測值較低反映胃體萎縮PGIPGRFockKM.JGastroenterolHepatol2008;中華消化內鏡雜志2014第十七頁，共七十三頁。整理課件隨著胃病的發(fā)展，血清中PGI先升高再降低、PGII升高后維持(wéichí)較高水平（如圖），這樣PGI、PGII、PGI/PGII比值的異常會提示不同的胃病，所以PG是淺表性胃炎、糜爛性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等胃部疾病的初篩選指標和治療的監(jiān)控指標。胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原生物學功能第十八頁，共七十三頁。整理課件日本一項針對5567例志愿者研究發(fā)現(xiàn)，PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0方案篩選(shāixuǎn)早期胃癌方案陽性預測值1.4%。一、胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原與胃癌第十九頁，共七十三頁。整理課件010203從1991年起，日本(rìběn)開始應用血清胃蛋白酶原檢測法對無癥狀中年人群進行長期的胃癌早篩胃蛋白酶(wèidànbáiméi)原檢測人數(shù)：101,892實際接受內鏡檢查(jiǎnchá)人數(shù)：13,789檢出罹患胃癌患者：1250480％處于胃癌早期建議進行后續(xù)內鏡檢查：20%日本運用胃蛋白酶原PG的實例1991年到2005年(15年期間)第二十頁，共七十三頁。整理課件Hp和日本血吸蟲共感染對Hp所致萎縮

（胃蛋白酶原比值(bǐzhí)）的影響H.pylori

陰性(yīnxìng)H.pylori

陽性(yángxìng)44333934n=RatioofPepsinogenI/II20051015

S.j

感染

S.j非感染p<0.05p<0.001DuYetal.Microbesinfect2006,8:52-60第二十一頁，共七十三頁。整理課件血吸蟲感染改變機體(jītǐ)對Hp的免疫狀態(tài)H.pyloritotalIgGunits220200180160140120100806040200RatioofpepsinogenI/II20151050S.j–ve(n=33)S.j+ve(n=44)r=-0.534p<0.01

r=-0.345p<0.05

DuYetal.Microbesinfect2006,8:52-60第二十二頁，共七十三頁。整理課件

胃竇G細胞分泌，刺激胃酸分泌、促進(cùjìn)細胞增殖分泌水平受胃內pH值和胃竇G細胞數(shù)量影響胃竇萎縮時，S-G-17降低V??n?nen.EurJGastroenterolHepatol2003胃泌素-17（gastrin，G-17）GI7反映(fǎnyìng)胃竇萎縮二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十三頁，共七十三頁。整理課件胃泌素（gastrins）研究歷史1905年，英國劍橋大學的生理學家Edkins發(fā)現(xiàn)

1964年，Gregory和Tracy-功能與結構合成與分泌(fēnmì)分泌部位：胃竇G細胞DNA片段：17號染色體g區(qū)，4.1kb，編碼101個氨基酸二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十四頁，共七十三頁。整理課件翻譯(fānyì)后加工過程：

前胃泌素原（

preprogastrin）

前胃泌素（progastrin）

甘氨酸延伸型胃泌素（glycineextendedgastrin，G-Gly）：G-Gly34和G-Gly17

成熟胃泌素（amidatedgastrin）：G-34和G-17（80-90%）二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十五頁，共七十三頁。整理課件胃泌素的生理功能刺激胃酸分泌營養(yǎng)胃腸道上皮細胞、促進細胞增殖(zēngzhí)與分化迷走神經(mízǒu-shéngjīng)胃泌素釋放肽（GRP）+二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十六頁，共七十三頁。整理課件血清胃泌素的檢測方式空腹S-G17fast：測定條件為受試者前晚禁食、禁水、禁煙，次晨空腹采血，可以反映G細胞(xìbāo)分泌胃泌素的基礎水平餐后S-G17prand：服用蛋白飲品（將20g或10g蛋白質粉溶解于150ml開水中）20min后的測定值，反映G-17進食刺激后分泌水平二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十七頁，共七十三頁。整理課件胃泌素在胃粘膜的癌變機制中起關鍵作用，涉及腫瘤細胞增殖、調節(jié)凋亡、血管形成和浸潤(jìnrùn)侵襲等方面Watson.NatRevCancer,2006,6(12)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十八頁，共七十三頁。整理課件促進細胞(xìbāo)增殖激活REG基因→促進干細胞增殖。在ECL細胞中表達和胃癌細胞中都能表達，促進細胞增殖促進細胞周期蛋白cyclinD1：通過β-catenin（wnt通路）/CREB通路促進EGFR、EGF表達下調SHH基因→調節(jié)細胞增殖和凋亡，與胃粘膜萎縮與腸化有關Pradeep,etal.Oncogene,2004,23(20):3689-99

二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第二十九頁，共七十三頁。整理課件促進血管生成

激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血癥患者(huànzhě)的腫瘤邊緣的微血管密度較高CancerRes.2006Apr1;66(7):3504-12.二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十頁，共七十三頁。整理課件經典的轉基因鼠試驗：HG（成熟胃泌素）與腺癌INS-GAS轉基因鼠HGHP8mon，11/13粘膜內癌在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁細胞數(shù)量增加，胃酸分泌增多，5個月后壁細胞數(shù)量開始下降(xiàjiàng)，進而發(fā)生萎縮、腸化、上皮內瘤變，20個月后6/8只轉基因鼠發(fā)展成胃體癌Wang.etal.Gastroenterology,2000,118（1）二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十一頁，共七十三頁。整理課件轉基因鼠試驗(shìyàn)：阻斷胃泌素受體INS-GAS轉基因鼠YF476無CAG、GC用YF476阻斷CCK-2受體，可以抑制INS-GAS轉基因鼠胃粘膜發(fā)生萎縮、癌變，進一步證明了胃泌素及其受體在胃粘膜萎縮和癌變過程中的作用Takaishi,etal.Gastroenterology,2005,128(7)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十二頁，共七十三頁。整理課件低胃泌素血癥（Hypogastrinemia）與胃癌(wèiái)的關系

機制不同：低胃泌素→低胃酸→細菌繁殖1y

腸化胃竇癌（6/10）

Zavros,etal.Oncogene,2005,24（14）

knockoutFriis-Hansen,etal.Gastroenterology.2006,131(1)

二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十三頁，共七十三頁。整理課件胃癌(wèiái)組織可以分泌胃泌素及其受體CCK-B胃癌細胞株：MGLVA1，ST16，MKN45，RD19，AGS

McWilliams,etal.Gut.1998Jun;42(6):795-8.二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十四頁，共七十三頁。整理課件人類胃癌及癌前病變(bìngbiàn)組織存在胃泌素及受體CCK-2Henwood,etal.BrJSurg,2001,88（4）

胃竇胃體腸化胃癌(wèiái)胃泌素及其受體在癌前病變時就開始起作用(zuòyòng)，且各病變組織存在自分泌現(xiàn)象279例胃癌病理標本，免疫組化分析胃泌素表達陽性率：47.7%（133/279）受體CCK-B表達陽性率：56.5%（158/279）Hur,etal.JCancerResClinOncol.2006Feb;132(2):85-91.二、胃泌素-17與胃癌第三十五頁，共七十三頁。整理課件血清胃泌素檢測對胃癌診斷和篩查價值胃癌患者的血清胃泌素水平有升高趨勢，特別是胃底癌、胃體癌和胃角癌等近端胃癌血清胃泌素水平較高

各研究因納入的胃癌病例數(shù)、癌變部位比較，其診斷界限值和診斷價值差別(chābié)較大G-17測定有助于判斷萎縮是否存在及其分布部位和程度胃體萎縮者，泌酸腺減少，胃內呈現(xiàn)低胃酸狀態(tài)，導致血清胃泌素G17水平升高胃竇萎縮者，G細胞的數(shù)量減少，血清胃泌素G-17水平下降全胃萎縮者（多灶萎縮）則G-17降低多數(shù)學者認為，空腹血清G-17小于1pmol/L可作為胃竇萎縮性胃炎的界值Hansen,etal.Gut,2007,56(7)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十六頁，共七十三頁。整理課件V??n?nen.EurJGastroenterolHepatol2003;ShiotaniA.IntJCancer2005可以全面(quánmiàn)評估胃粘膜萎縮情況可以提高胃癌診斷與篩查的準確性血清(xuèqīng)PG聯(lián)合G-17法GI7反映(fǎnyìng)胃竇萎縮反映胃體萎縮PGI二、胃泌素-17與胃癌第三十七頁，共七十三頁。整理課件德國病例對照研究：胃癌組337例對照組337例

檢測(jiǎncè)S-G、CagA、IL-8等

結果：cut-off值（S-G）=38.88pmol/L胃癌組74例對照組77例，檢測G、pro-Gcut-off值（S-G）=32PM；cut-off值（S-G）=122pmol/L丹麥Stanislaw的一項病例對照研究中，其診斷界限值為32pmol/LKonturek,etal.ScandJGastroenterol.2002,37(8)

Konturek,etal.Digestion.2003,68(4)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十八頁，共七十三頁。整理課件我國病例對照研究：458例，胃癌組141例，對照組77例

結果(jiēguǒ):胃癌組的血清G-17水平遠高于對照組G-17cut-off值=14.61PM，SE=75.2%，SP=71.3%PGⅠ和PGRcut-off值分別為57.15μg/L和2.99三者的敏感度和特異度均在70%以上

Cao,etal.JDigDis.2007,8(1)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第三十九頁，共七十三頁。整理課件埃及病例對照研究胃癌組20例胃炎組20例對照組20例

檢測S-G-17、E-cadherin等

結果：胃癌組的胃泌素水平遠高于對照組和胃炎組，cut-off值=26PM，SE=80%，SP=100%韓國(hánɡuó)病例對照研究1006例，其中胃癌組380例，對照組228例

結果：胃癌組的血清G水平遠低于對照組，但無差異可能和胃癌組成有關（彌散型胃癌較多）

Anwar,etal.EastMediterrHealthJ.2012,18(5)Kang,etal.Helicobacter.2008,13(2)二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第四十頁，共七十三頁。整理課件用于評估癌變風險1970年，對101601病例檢測S-G、PGI、PGR等，平均隨訪11.9年，最終230例發(fā)生胃癌結論(jiélùn)：高胃泌素血癥、PGR低值是非賁門胃癌的高危因素Hansen,etal.Gut,2007,56(7)PGI/IIG-17二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第四十一頁，共七十三頁。整理課件日本病例對照(duìzhào)研究：

早癌組：114例，對照組：178例

血清學胃體萎縮：PGI＜70ng/ml和PGR＜3

血清學胃竇萎縮：G-17＜1PM

結果：血清學全胃萎縮的癌變風險最大，OR值為26.9Kikuchi,etal.TohokuJExp

Med.2011,223(1)

全胃萎縮(wěisuō)胃竇萎縮(wěisuō)二、胃泌素-17與胃癌第四十二頁，共七十三頁。整理課件中國(zhōnɡɡuó)遼寧莊河病例對照研究：1997-2011，2039例ORs：PGI、PGII、Hp升高≥50%vs下降≥50%1.67

(CI,1.22-2.28)，1.80

(CI,1.40-2.33)，1.93

(CI,1.48-2.52)OR：PGI/II下降≥50%vs升高≥50%1.40

(CI,1.08-1.81)OR：PGII、Hp升高≥50%vs下降≥50%3.18

(CI,2.05-4.93)G-17與進展無關?TuH,etal.

IntJCancer.2015Jan15;136(2):425-34胃竇胃體二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第四十三頁，共七十三頁。整理課件V??n?nen.EurJGastroenterolHepatol2003A組B組C組D組G-17-+-+PG--++血清(xuèqīng)PG聯(lián)合G-17G-17(+)：G-17≤1pmol/L或G-17≥15pmol/LPG（+）：PGⅠ≤70ng/ml且PGR≤7.0胃癌風險(fēngxiǎn)遞增二、胃泌素-17與胃癌(wèiái)第四十四頁，共七十三頁。整理課件三、內鏡精查普通白光內鏡不易(bùyì)發(fā)現(xiàn)早期胃癌，必須結合染色或放大技術內鏡精查的必要性第四十五頁，共七十三頁。整理課件早期(zǎoqī)胃癌與進展期表現(xiàn)完全不同第四十六頁，共七十三頁。整理課件化學(huàxué)染色內鏡靛胭脂：早期胃癌正常胃小區(qū)(xiǎoqū)結構消失，黏膜表面呈顆粒樣或結節(jié)樣凹凸異常，顏色發(fā)紅或褪色亞甲藍（美藍）：0.3％～0.5％，不被正常胃黏膜吸收著色，而腸化、內瘤變及胃癌可吸收亞甲藍而被染成藍色醋酸：1.5％的醋酸噴灑于胃黏膜表面可使早期胃癌黏膜發(fā)白，持續(xù)時間短腎上腺素：噴灑0.05ｇ/Ｌ腎上腺素后，非癌黏膜從粉紅色變?yōu)榘咨?，而癌組織黏膜仍為粉紅色中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(yìjiàn)（2014，長沙）.中華消化雜志2014,34(7):433第四十七頁，共七十三頁。整理課件靛胭脂(yānzhi)染色第四十八頁，共七十三頁。整理課件第四十九頁，共七十三頁。整理課件電子染色內鏡

窄帶成像技術（NBI）疑似病變(bìngbiàn)用NBI結合放大內鏡對病灶進行鑒別智能電子分光技術（FICE）可以方便地提供清晰的血管(xuèguǎn)圖像智能電子染色內鏡（I-SCAN）強調(qiángdiào)微血管形態(tài)和黏膜腺管形態(tài)中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014，長沙）.中華消化雜志2014,34(7):433第五十頁，共七十三頁。整理課件放大(fàngdà)內鏡第五十一頁，共七十三頁。整理課件正常(zhèngcháng)胃體粘膜第五十二頁，共七十三頁。整理課件正常(zhèngcháng)胃竇粘膜第五十三頁，共七十三頁。整理課件放大內鏡下的早期(zǎoqī)胃癌病變區(qū)域(qūyù)出現(xiàn)了不規(guī)則的微血管結構及分界線第五十四頁，共七十三頁。整理課件放大內鏡下的早期(zǎoqī)胃癌第五十五頁，共七十三頁。整理課件激光(jīguāng)共聚焦內鏡第五十六頁，共七十三頁。整理課件早期(zǎoqī)胃癌的內鏡分型（巴黎分型，2005）Ⅰ：隆起型（息肉型）Ⅱ型：平坦(píngtǎn)型Ⅱa：表面隆起型Ⅱb：表面平坦型Ⅱc：淺凹陷型Ⅲ型：深凹陷型混合型中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(yìjiàn)（2014，長沙）.中華消化雜志2014,34(7):433早期胃癌：病變僅侵及黏膜層或黏膜下層，不論大小、有無淋巴結轉移進展期胃癌：病變深度超過黏膜下層（Borrmann分型）第五十七頁，共七十三頁。整理課件早期胃癌(wèiái)病理分型根據(jù)浸潤的層次(céngcì)又可細分為黏膜內癌（MC）和黏膜下癌（SMC）中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014，長沙(chánɡshā)）.中華消化雜志2014,34(7):433第五十八頁，共七十三頁。整理課件胃黏膜上皮內瘤變國際癌癥(áizhènɡ)研究機構（IARC）于2000年將上皮內瘤變概念引入胃腸道癌前病變和早期癌上皮內瘤變：一種形態(tài)學上以細胞學和結構學異常，遺傳學上以基因克隆性改變，生物學行為上以易進展為有侵襲和轉移能力的浸潤性癌為特征的癌前病變分為二級：低級別上皮內瘤變（LGIN）、高級別上皮內瘤變（HGIN）LGIN=輕度、中度異型增生HGIN=重度異型增生、原位癌中國早期(zǎoqī)胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014，長沙）.中華消化雜志2014,34(7):433HGIN腺癌(xiànái)第五十九頁，共七十三頁。整理課件胃ESD標本(biāoběn)層次結構識別上皮層淋巴細胞聚集固有層固有腺黏膜肌層黏膜下層黏膜下層擴張的血管黏膜下層血管固有層血管正常的腺體異常的腺體第六十頁，共七十三頁。整理課件

四、早期(zǎoqī)胃癌篩查策略胃癌(wèiái)高危人群血清學篩查A組（正常(zhèngcháng)）B組（可疑）C組（異常）胃鏡精查“ABC法”+內鏡篩查隨訪早期胃癌進展期胃癌第六十一頁，共七十三頁。整理課件

胃癌(wèiái)高危人群定義年齡40~79，且有下列之一者：胃癌高發(fā)區(qū)人群(rénqún)既往幽門螺桿菌感染者：血清抗Hp-IgG（+）/C13呼氣試驗（+）/病理（+）既往有慢性萎縮性胃炎、胃息肉、惡性貧血等癌前疾病，胃粘膜中度腸上皮化生、上皮內瘤變等癌前病變胃癌患者一級親屬（包括父母，兄弟姐妹等）高鹽飲食（平均鹽攝入量大于20克/天）喜食腌熏煎烤炸食品（平均3頓/周）吸煙（平均吸煙量大于200年支）重度飲酒（平均折合酒精量50克/天）第六十二頁，共七十三頁。整理課件

胃癌(wèiái)高發(fā)區(qū)江蘇臨朐、福建長樂、河北涉縣、河南林州、新疆新源、甘肅武威(wǔ