變更控制管理程序

文件名變更控制管理程序文件編號**/MAP*N017—05起草人時間審核人時間批準人時間發(fā)布日期2013-**-**實施日期2013-**-**共**頁責任部門質(zhì)量檢驗部門關聯(lián)部門董事會辦公室、生產(chǎn)部門、質(zhì)量檢驗部門、工程部門、人事部門、供應部門、儲運部門、營銷中心、中藥制劑工程中心、財務部門、動力維修車間、前處理車間、提取車間、制劑車間、崆峒分公司分發(fā)部門總經(jīng)理（1份）、生產(chǎn)副總（1份）、質(zhì)量副總（1份）、財務副總（1份）、營銷副總（1份）、董辦（檔案室1份）、生產(chǎn)部門（1份）、質(zhì)量檢驗部門（共2份）、工程部門（1份）、人事部門（1份）、供應部門（1份）、儲運部門（1份）、營銷中心（1份）、中藥技術工程中心（1份）、財務部門（1份）、動力維修車間（1份）、前處理車間（1份）、提取車間（1份）、制劑車間（1份）、崆峒分公司（2份）發(fā)放部門質(zhì)量檢驗部門發(fā)放份數(shù)共22份主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程中公司所有涉及包裝材料、原輔料、成品、設施和設備、工藝，以及用于生產(chǎn)和控制的公用系統(tǒng)變更的基本要求。本程序適用于公司所有涉及包裝材料、原輔料、成品、設施和設備、工藝，以及用于生產(chǎn)和控制的公用系統(tǒng)變更。目的建立一個變更控制系統(tǒng)，確保公司所有變更活動均可按標準程序進行實施，使所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都得到評估和管理。引用標準SFDA《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP》（2010年）SFDA《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令第14號）（2004年）SFDA《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）（2007年）參照EU-GMP（2008年修訂）參照TGA-GMP（2008年修訂）參照SFDA《已上市中藥變更研究技術指導原則》（討論稿）術語和定義變更控制是由適當學科的專業(yè)人員對提議的變更進行評估的正式系統(tǒng)，這類變更可能影響設施、系統(tǒng)、設備或工藝的已驗證狀態(tài)。變更控制的目的是確定將系統(tǒng)保持在已驗證狀態(tài)應采取的措施，并做好與此相關的文件記錄。職責總體職責：5.1.1生產(chǎn)工藝變更由生產(chǎn)技術部提出；5.1.2廠房、設施和設備的變更由工程部提出；5.1.3檢驗方法的變更由質(zhì)檢部提出；5.1.4質(zhì)量標準的變更、在藥品監(jiān)管部門注冊、備案的技術文件的變更由中藥制劑工程中心提出。各職能部門職責：5.2.1中藥制劑工程中心、生產(chǎn)技術部和生產(chǎn)車間負責提出對生產(chǎn)工藝的變更。5.2.2工程設備部、倉管、生產(chǎn)技術部和生產(chǎn)車間負責提出對廠房、設施與設備的變更。5.2.3質(zhì)量檢驗部QC負責提出對分析方法等的變更，以及提供變更數(shù)據(jù)分析的支持依據(jù)。5.2.4供應部、儲運部、生產(chǎn)技術部和生產(chǎn)車間負責提出對物料供應商的變更。5.2.5質(zhì)量檢驗部QA負責審核工藝、原輔料、包材、包裝和標簽、設備設施、廠房等與產(chǎn)品質(zhì)量有關的變更。5.2.6公司質(zhì)量受權人負責審批所有的變更。5.2.7銷售部負責向產(chǎn)品銷售客戶提供變更的有關信息。5.2.8中藥制劑工程中心負責向SFDA、GDDA或其他藥監(jiān)注冊部門提供相關的變更信息。具體職責5.3.1變更申請部門的職責：a） 向主管部門或分管系統(tǒng)的公司副總經(jīng)理提出變更申請；b） 負責提供變更申請所需的支持性材料，如：數(shù)據(jù)和信息的收集；^變更批準后，實施變更前配合組織培訓及執(zhí)行具體的變更；小變更實施后跟蹤信息的整理；e）收集相關的數(shù)據(jù)并送質(zhì)量檢驗部歸檔。5.3.2變更所屬主管部門的職責：a）組織相關部門人員實施變更前的對比性試驗及評估變更可行性；b） 撰寫評價報告；c） 負責變更項目的審核；小變更批準后，監(jiān)督執(zhí)行部門實施變更工作;e）組織變更實施后的再評價。5.3.3質(zhì)量檢驗部（QA）的職責：a） 審核評定變更申請的類型（分級為：微小變更、一般變更、重大變更）；b） 參與變更的評估；c） 審核變更項目；d） 監(jiān)督變更的實施過程及部分變更后的跟蹤確認；。）變更相關資料的歸檔保存。5.3.4質(zhì)量、技術、生產(chǎn)、設備等部門主任的職責：a） 參與變更的評估；b） 實施所分管系統(tǒng)的變更審核；c） 批準對藥品質(zhì)量無影響的微小變更的實施。5.3.5公司總經(jīng)理、質(zhì)量受權人、公司生產(chǎn)負責人、公司質(zhì)量負責人：a） 參與重大變更的評估；b） 公司生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人審核所分管系統(tǒng)中對藥品質(zhì)量有影響的微小變更、一般變更及重大變更的實施計劃；c） 質(zhì)量受權人批準對藥品質(zhì)量有影響的微小變更及一般變更的實施；d） 質(zhì)量受權人審核重大變更的實施計劃；e） 公司總經(jīng)理批準重大變更的最終實施。變更分級根據(jù)變更對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（含中間產(chǎn)品）的影響程度，變更劃分為三級，即微小變更、一般變更和重大變更。6.1微小變更：指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響的變更，可用確認或驗證的結果支持的變更，微小變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：a） 生產(chǎn)工藝過程中增加檢測項目；b） 由于藥品藥典或國家標準升級改版而進行的更改；c） 修改非關鍵原料的分析方法；d） 修訂參數(shù)限度；e） 實驗過程微小的變更；f） 設備備件結構、功能等的變更；g） 質(zhì)量保證體系等同或升級的變更；h） 其他生產(chǎn)過程中可控范圍的參數(shù)或質(zhì)量內(nèi)控標準的輕微調(diào)整。6.2一般變更：指對產(chǎn)品質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。一般變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：a）關鍵工序變更同類型或相似的設備；^非關鍵工藝條件和參數(shù)的變更，如原輔料、溶媒的調(diào)整、設備拆裝順序以及加料順序的改變等；c） 工藝控制參數(shù)變更至更嚴格的范圍或采用新的標準更高的中間體檢驗方法；d） 產(chǎn)品外包材的變更；e） 標簽的變更；f） 生產(chǎn)輔助設備（動力設施、計量器具）的變更；g） 生產(chǎn)及質(zhì)量管理使用計算機軟件的變更；h） 產(chǎn)品的倉儲條件及運送方法等的變更；。非關鍵物料供應商的改變；j） 原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；k） T房或生產(chǎn)地址的變更（生產(chǎn)工藝不發(fā)生變化）；l） 批產(chǎn)量超過原設備產(chǎn)能計算范圍的增加或減少（僅限于減小或擴大生產(chǎn)的變更，如使用不同產(chǎn)量的設備）；m） 物料質(zhì)量標準中新增加檢驗參數(shù)，及變更或替代所增加檢驗項目的檢驗方法；n） 生產(chǎn)工藝中一般變更引起的雜質(zhì)或產(chǎn)品理化性質(zhì)方面的變更；o） 其他對產(chǎn)品質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術水平產(chǎn)生一般影響的變更。6.3重大變更：對中間體或成品質(zhì)量有較大影響的變更，對質(zhì)量影響分為降低、等同、提高；一般包括下列內(nèi)容：a） 關鍵工序工藝改變或原料、輔料成份（原輔料配比）的改變；b） 使用的起始物料和關鍵原料的改變（包括關鍵供應商和變更）；c） 生產(chǎn)設施和設備的改變；d） 產(chǎn)品內(nèi)包材的變更；e） 關鍵工藝條件和參數(shù)的改變；f） 產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更；g） 產(chǎn)品有效期的變更。變更控制管理的基本要求7.1關鍵崗位人員變更管理：7.1.1公司所設置的職能部門生產(chǎn)技術部門、質(zhì)量管理部門負責人，在聘用配備和變更時，應選聘具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)大學本科學歷，具有藥品生產(chǎn)管理和從事藥品質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗的人員擔任。生產(chǎn)管理負責人應有三年從事藥品生產(chǎn)實踐經(jīng)驗、一年以上藥品生產(chǎn)管理實踐經(jīng)驗培訓；質(zhì)量管理部門負責人應有五年藥品質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗、從事過藥品定性、定量分析檢驗、藥品質(zhì)量保證相關檢查、一年質(zhì)量管理實踐培訓。根據(jù)企業(yè)需要，當公司法人代表、企業(yè)負責人、主管質(zhì)量負責人、主管生產(chǎn)負責人以及生產(chǎn)技術管理部門、質(zhì)量管理部門負責人變更時，在符合選聘條件的要求，按GMP要求，按上級藥品監(jiān)督管理部門申請變更規(guī)定的程序申請變更，上報備案。在變更前，應由人力資源部門填寫變更人信息和相關資質(zhì)復印件和培訓記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報公司批準，實施變更。7.1.2公司質(zhì)量控制實驗室檢驗人員，在聘用配備和變更時，應選聘具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，經(jīng)過一定時限檢驗操作相關實踐培訓和通過培訓考核；選聘中藥材鑒別人員應具有藥學專業(yè)或相關專業(yè)大專以上學歷，具有八年以上實際工作經(jīng)驗擔任；在變更時，應由人力資源部門填寫變更人信息和相關資質(zhì)復印件和培訓記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報公司批準，實施變更。7.1.3公司關鍵崗位從事藥品生產(chǎn)操作人員，應保持相對固定，變更轉崗時，由所在車間提出變更轉崗申請記錄表，報人力資源部門審核，經(jīng)主管負責人批準后，方可變更轉崗。對調(diào)入或變更轉崗人員應經(jīng)過對應崗位以及相關程序的培訓與考核，培訓考核合格上崗。7.2廠房設施變更管理7.2.1根據(jù)企業(yè)需要，非潔凈廠房的車間設施需要變更，應由工程部門負責組織，對廠房設施進行環(huán)境質(zhì)量分析評估，經(jīng)驗證確認工藝布局符合要求，不對藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，環(huán)境條件符合藥品生產(chǎn)要求，經(jīng)生產(chǎn)技術部門、質(zhì)量管理部門審核后，批準變更。對潔凈廠房的車間設施需要變更，應組織生產(chǎn)技術部門、質(zhì)量管理部門對環(huán)境質(zhì)量進行分析評估，對工藝布局進行評估，檢測空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等，同時對空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等開展驗證，收集數(shù)據(jù)，考察環(huán)境質(zhì)量的穩(wěn)定性，經(jīng)過評估和驗證確認符合要求后，進行變更。7.2.2根據(jù)企業(yè)需要，在制劑生產(chǎn)過程中，按照生產(chǎn)產(chǎn)品制劑劑型生產(chǎn)品種所使用的生產(chǎn)線應保持相對固定，在生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的廠房、車間內(nèi)部，相同劑型不同生產(chǎn)線需要進行變更時，由生產(chǎn)車間提出生產(chǎn)線變更申請，報生產(chǎn)技術部門審核,并由生產(chǎn)技術部門組織，對變更的廠房、車間生產(chǎn)線以及相關生產(chǎn)設備等，針對生產(chǎn)產(chǎn)品劑型，組織3批產(chǎn)品進行小試驗，對系統(tǒng)性進行分析評估，并對產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)設備等進行驗證，收集數(shù)據(jù)，考察工藝和質(zhì)量穩(wěn)定性，經(jīng)過驗證確認符合要求后，進行變更生產(chǎn)。7.2.3當產(chǎn)品生產(chǎn)變更為異地生產(chǎn)，應選擇取得藥品GMP認證的廠房、車間生產(chǎn)線，由生產(chǎn)方生產(chǎn)技術部門組織，對廠房、車間生產(chǎn)線以及相關生產(chǎn)設備、環(huán)境等,進行系統(tǒng)性分析評估和工藝、設備、環(huán)境等進行驗證，經(jīng)過驗證確認符合要求后,按規(guī)定程序向上級藥品監(jiān)督管理部門申請，經(jīng)批準后，方可進行異地生產(chǎn)。生產(chǎn)設備和檢測儀器變更管理：7.3.1當藥品生產(chǎn)過程中所使用的關鍵設備發(fā)生變更時，由工程部門負責組織生產(chǎn)技術部門、質(zhì)量管理部門，對所生產(chǎn)的產(chǎn)品，同批次產(chǎn)品分三批小樣進行同步驗證，收集數(shù)據(jù)，對設備性能、工藝技術參數(shù)、質(zhì)量穩(wěn)定性進行質(zhì)量分析評估，經(jīng)過確認符合要求后，方可變更使用。7.3.2對新增加的生產(chǎn)設備，由工程部門負責組織生產(chǎn)技術部門、質(zhì)量管理部門，應按設備管理規(guī)定的程序要求，對設備進行安裝確認，運行確認，同品種同批次進行同步驗證，收集數(shù)據(jù)，分析設備性能、工藝參數(shù)和質(zhì)量穩(wěn)定性評估，符合要求方可進行使用，同時對新增設備向上級藥品監(jiān)督管理部門備案。7.3.3檢測儀器發(fā)生變更時，由質(zhì)量管理部門負責組織，對儀器進行再驗證或進行檢定，確認檢測儀器的穩(wěn)定性，選擇三批不同產(chǎn)品進行檢測儀器再驗證，收集數(shù)據(jù)，分析和評估檢測儀器設備的穩(wěn)定性，經(jīng)確認符合要求后，方可變更使用。同時要對新增儀器設備，送法定部門進行檢定和校正，取得合格證后方可使用。物料變更控制管理：7.4.1在藥品生產(chǎn)制造過程中，國家法定標準或合同下委托加工產(chǎn)品中所規(guī)定的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料要求變更時，應按國家統(tǒng)一的規(guī)定進行變更，由質(zhì)量管理部門負責，按規(guī)定修訂物料質(zhì)量內(nèi)控標準和產(chǎn)品工藝規(guī)程，并嚴格執(zhí)行；7.4.2當產(chǎn)品所使用的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料供應商發(fā)生變更時，由質(zhì)量管理部門負責組織，按規(guī)定對供應商有效資質(zhì)和質(zhì)量體系進行評審，并對首次供應物料檢驗三批，經(jīng)過各項評審和檢驗符合要求，方可確定為合格的供應商。7.4.3對產(chǎn)品所使用的外包裝的標示內(nèi)容發(fā)生變更時，如變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、修改說明書，補充說明書內(nèi)容，標簽內(nèi)容，有效期等，應按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門提交申請變更和備案，經(jīng)備案后方可進行變更。工藝變更管理：7.5.1變更生產(chǎn)工藝，包括變更生產(chǎn)設備，變更生產(chǎn)工藝流程、工藝方法、工藝技術參數(shù)以及質(zhì)量標準等，所涉及到生產(chǎn)過程中的前處理工藝全過程、凈料提取全過程和制劑全過程，其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及上述多個環(huán)節(jié)，同時在工藝中增加或刪除工序或某環(huán)節(jié)，也屬于生產(chǎn)工藝的變更。生產(chǎn)工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，對藥品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于一般變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，需要通過相應的研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行全面的研究工作證明其變更對藥品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。a）I類變更如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進行以下研究驗證工作：變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。涉及質(zhì)量標準改變的，需提供變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究及相關圖譜等。變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。b） II類變更此類變更對其藥用物質(zhì)基礎有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作：變更的原因、變更前后的比較研究，說明變更的必要性、合理性。變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細研究、工藝驗證，必要時，需包括變更前后的物質(zhì)基礎的研究等。變更前后質(zhì)量標準及其相關研究，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究。變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。臨床試驗比較研究資料。c） m類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述進行I類變更相關工作外，尚需進行相關的藥理毒理試驗研究。d） 變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求生產(chǎn)部門提出藥品生產(chǎn)工藝的變更申請。藥品生產(chǎn)工藝的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進行藥品生產(chǎn)工藝的變更標準復核。生產(chǎn)技術部負責對變更后生產(chǎn)工藝（或設備）進行驗證研究，收集資料及數(shù)據(jù)，對擬變更生產(chǎn)工藝（或設備）批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料的整理，負責提供有關變更藥品生產(chǎn)工藝相關的生產(chǎn)樣品，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)。質(zhì)量檢驗部對變更前后藥品進行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎是否發(fā)生變化的研究資料及相關圖譜，考察變更前后藥品質(zhì)控指標的差異。對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供變更后連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標準對不少于3批產(chǎn)品進行長期留樣考察，有關技術要求依據(jù)本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序》進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。依據(jù)藥品長期留樣考察結果，由公司質(zhì)量檢驗部提出相關藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。中藥制劑工程中心對質(zhì)量標準進行必要的研究和修訂，提供質(zhì)量標準研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關圖譜等。依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補充規(guī)定》中有關變更藥品生產(chǎn)工藝申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量檢驗部配合共同完成擬變更藥品生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。國家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。變更工作結束后，所有相關上報資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.5.2在藥品生產(chǎn)過程中，不改變標準工藝規(guī)定的前提下，只對過程中的個別工藝進行變更，而不對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，沒有質(zhì)的變化，如變更原料提取溶媒量，原料提取方法，工藝控制參數(shù)等，應對產(chǎn)品需要變更的工藝方法進行安全性、有效性評估，確認對產(chǎn)品質(zhì)量安全性、有效性無顯著影響，對產(chǎn)品進行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定進行現(xiàn)場檢查，原始數(shù)據(jù)資料審核，經(jīng)批準后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標準和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)批準后進行變更。7.5.3當藥品生產(chǎn)過程中藥用輔料發(fā)生變更時，對需要變更使用的藥用輔料進行安全性、有效性評估，確認對產(chǎn)品質(zhì)量安全性無影響后，對產(chǎn)品進行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定接受上級藥品監(jiān)督管理部門進行的現(xiàn)場檢查和原始數(shù)據(jù)資料的審核，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門進行注冊，經(jīng)批準后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標準和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)審核批準后進行變更。若變更的藥用輔料對產(chǎn)品質(zhì)量安全性有影響后，還需要補充臨床研究資料、毒理試驗等資料，經(jīng)上報藥品監(jiān)督管理部門注冊批準后，才可進行變更。7.6藥品質(zhì)量標準變更7.6.1藥品質(zhì)量標準主要變更內(nèi)容包括對已建立的原中間體和成品質(zhì)量標準、分析方法，如性狀、鑒別、限量檢查、含量測定、溶出度、釋發(fā)度及需控制的殘留物、添加物等作重大的增補、刪除或修改。質(zhì)量標準變更需對質(zhì)量標準進行必要的研究和試驗，提供質(zhì)量標準研究工作的試驗及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。在起草藥品質(zhì)量標準時，分析方法需經(jīng)驗證；對質(zhì)量標準原分析方法進行修訂時，質(zhì)量標準分析方法也需進行驗證。方法驗證過程和結果均應記載在藥品標準起草或修訂說明中。a） 分析方法驗證項目、試驗方法及數(shù)據(jù)要求：鑒別試驗，雜質(zhì)定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分（如降解產(chǎn)物、防腐劑等）的測定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測試方法也應作必要驗證。b） 驗證內(nèi)容有：準確度、精密度（包括重復性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。應視具體方法擬訂驗證的內(nèi)容。試驗方法及數(shù)據(jù)要求詳見《中國藥典》2005年版附錄X伽A中藥質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則。7.6.2變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a） 任何一個技術部門都可提出藥品質(zhì)量標準變更申請，如中藥制劑工程中心、質(zhì)量檢驗部、生產(chǎn)技術部等。b） 藥品質(zhì)量標準的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進行標準復核。c） 生產(chǎn)技術部負責提供有關對擬變更藥品質(zhì)量標準相關的生產(chǎn)樣品，批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；d） 中藥制劑工程中心對擬變更藥品質(zhì)量標準進行必要的研究和試驗及對質(zhì)量標準分析方法驗證，提供質(zhì)量標準研究工作的試驗及文獻資料、及起草說明。e） 質(zhì)量檢驗部對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。f） 中藥制劑工程中心依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補充規(guī)定》中有關變更藥品注冊標準注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。g） 國家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。^變更工作結束后，所有相關上報資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。按《藥品注冊管理辦法》要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量檢驗部配合共同完成藥品標準的復驗工作。i）資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.6.3檢測控制方法變更控制：在藥品生產(chǎn)全過程中，當提升產(chǎn)品質(zhì)量標準，增加檢測控制方法和變更時，應對10批產(chǎn)品按變更的檢測控制方法進行檢驗，收集檢測數(shù)據(jù)，分析和評價質(zhì)量穩(wěn)定性和檢測控制方法的穩(wěn)定性，對變更的檢測控制方法確認后，提供3批產(chǎn)品檢驗記錄和檢驗報告，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門申報注冊，經(jīng)批準后，修訂產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢驗標準操作程序，按變更的檢測控制方法執(zhí)行。藥品有效期和貯藏條件變更管理：7.7.1變更藥品有效期和貯藏條件的試驗研究項目，需根據(jù)變更內(nèi)容并依據(jù)《藥品注冊管理辦法》進行研究，包括特殊環(huán)境因素影響試驗、加速穩(wěn)定性試驗研究及長期穩(wěn)定性試驗研究。7.7.2為確定變更有效期而進行的藥品穩(wěn)定性試驗研究，考察的方法、試驗條件及相關技術要求參照本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序》進行相關試驗。并應根據(jù)藥品穩(wěn)定性試驗研究過程中的實際情況進行相應條件的考察，包括對藥品包裝材料的考察，從而為變更藥品有效期和貯藏條件提供客觀的、真實的試驗依據(jù)。7.7.3變更的藥品有效期和/或貯藏條件的確定應綜合加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗的結果，并根據(jù)實際長期穩(wěn)定性試驗考查結果進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析，最終以該藥品在市銷包裝狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性試驗研究結果為變更確定依據(jù)。7.7.4考察標準依據(jù)為該藥品的國家已批準的藥品質(zhì)量標準；新藥、仿制藥則以該藥品的質(zhì)量標準草案為考察標準依據(jù)。7.7.5有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗研究結果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察。延長藥品有效期應不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間。_7.7.6變更驗證依據(jù)國家批準的該產(chǎn)品質(zhì)量標準，考察變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、等同性。7.7.7變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a） 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補充申請，由省SFDA批準，國家SFDA備案。b） 生產(chǎn)技術部負責有關對擬變更產(chǎn)品長期留樣批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料的整理，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；質(zhì)量檢驗部依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標準對不少于3批產(chǎn)品進行長期留樣考察，有關技術要求依據(jù)本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序》進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。c） 依據(jù)藥品長期留樣考察結果，由公司質(zhì)量檢驗部提出相關藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d） 中藥制劑工程中心，以質(zhì)量檢驗部、生產(chǎn)技術部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關技術資料為基礎，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補充規(guī)定》有關變更藥品有效期和貯藏條件注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。e） 按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量檢驗部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。f） 省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。^變更工作結束后，所有相關上報資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。h）資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.7.8變更產(chǎn)品有效期期標示：a） 擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號的產(chǎn)品，對有效期變更，必須根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，辦理相應的補充申請手續(xù)，待國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局批準后，方可依照批準的標準變更相應的管理文件和包裝材料。b） 委托加工產(chǎn)品的有效期變更：國內(nèi)委托加工產(chǎn)品的有效期變更：由委托方提供國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局有關藥品有效期變更的批準證明文件，根據(jù)批準證明文件，委托雙方及時對委托合同的相關內(nèi)容進行補充完善。中國境外委托加工產(chǎn)品的有效期變更：由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據(jù)委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時修訂相應的文件。如果委托方的產(chǎn)品在該國按照藥品管理，則受托方必須及時辦理向國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局進行變更后的備案手續(xù)。8變更流程8.1變更申請企業(yè)所有員工均可就其認為有必要進行變更、改善或改進的項目，按本流程提出變更申請。8.1.1變更申請人須填寫《變更申請計劃表》，詳細說明變更的理由或需求，由其直屬部門負責人批準后交全質(zhì)量檢驗部的變更控制專人處。8.2變更申請的編號質(zhì)量檢驗部（QA）在接到變更申請后，應由指定的變更控制專人在3個工作日內(nèi)對申請的變更類型、級別進行界定，并給出變更編號。變更編號的編碼原則見8.12.1“變更項目的編號管理”。變更申請的評估和審核8.3.1變更控制專人將編號、分類完畢的《變更申請計劃表》交回變更申請發(fā)起部門的負責人。8.3.2對產(chǎn)品質(zhì)量無影響的微小變更由提出變更申請的部門自行評估、審核、實施，變更完成后報質(zhì)量管理部門備案。8.3.3對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變更應由提出變更申請的部門在5個工作日內(nèi)召集相關的各部門負責人，組成評估小組，進行評估、審核，質(zhì)量檢驗部（QA）必須參變更控制管理序與評估和審核。8.3.4評估、審核的內(nèi)容應包括但不限于下述內(nèi)容：或對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請及理由；b） 因實施該變更而產(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低；c） 開發(fā)部門應特別注意啟用前是否需要藥品監(jiān)管部門備案或批準；小各部門的實施計劃；e）是否需要進行現(xiàn)場對比實驗、是否需要驗證、是否需要增加產(chǎn)品的質(zhì)量檢查項、是否需要進行穩(wěn)定性實驗；8.3.5必要時應組織相關專家對變更項目的必要性和可能導致的風險、效果進行評估。8.3.6評估小組成員將各自意見、理由及實施計劃寫入評估報告，作為《變更申請計劃表》的附件，在5個工作日內(nèi)交由變更控制專人整理匯總后交全質(zhì)量檢驗部（QA）。變更申請的批準質(zhì)量檢驗部（QA）根據(jù)各部門意見給出審核評估意見。8.4.1對無異議的變更申請在3個工作日內(nèi)作出評估意見；8.4.2對有異議的變更申請應綜合評估，有必要時可再次召開評估、審核會議，最終由質(zhì)量檢驗部作出結論。申請變更部門應將變更實施計劃匯總整理，作為《變更申請計劃表》的附件，一并遞交全質(zhì)量檢驗部（QA）。變更計劃的備案和批準8.6.1質(zhì)量檢驗部（QA）應根據(jù)評估小組的意見及變更實施計劃對是否實施變更意見進行匯總。8.6.2對藥品質(zhì)量無影響的微小變更經(jīng)質(zhì)量檢驗部（QA）審核后，由部門負責人批準變更申請及變更實施計劃；8.6.3對藥品質(zhì)量有影響的微小變更及一般變更經(jīng)質(zhì)量檢驗部審核后由質(zhì)量受權人批準變更申請及變更實施計劃；8.6.4重大變更應經(jīng)質(zhì)量受權人審核通過，由公司總經(jīng)理批準變更申請及變更實施計劃；8.6.5不批準的變更申請及變更實施計劃由變更控制專人歸檔，同時在5個工作日內(nèi)將意見反饋給變更申請人。8.6.6變更計劃批準后，應由變更控制專人，將變更實施計劃轉發(fā)至各變更計劃的實施部門，并知會相關人員和單位，如供應商、客戶等。變更計劃的執(zhí)行、跟蹤和評價8.7.1變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進行追蹤；8.7.2變更計劃的實施部門應根據(jù)經(jīng)批準的變更實施計劃將實施情況，記錄于《變更控制處理記錄》中，并于變更計劃實施完成后3個工作日內(nèi)整理、報送質(zhì)量檢驗部；8.7.3質(zhì)量檢驗部（QA）應在5個工作日內(nèi)組織相關部門對變更計劃是否達到預期效果及對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系是否存在影響進行評價，并形成文字，記錄于《變更實施情況和效果評價》及《變更審批與實施報告》記錄中；8.7.4評價可能包括以下內(nèi)容：a） 進行至少連續(xù)三批的對比試驗，由實施部門起草方案，匯總試驗數(shù)據(jù)并寫出報告，內(nèi)容至少包括變更前后的操作方法，收率、質(zhì)量對比分析，必要時提供產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，試驗的資料作為最終批準變更的支持性數(shù)據(jù)；b） 進行確認或驗證，按《驗證管理規(guī)程》及驗證相關標準操作規(guī)程實施，驗證的結果形成驗證報告作為最終批準變更的支持性數(shù)據(jù)；c） 進行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究和長期穩(wěn)定性考察，與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性進行比較；d） 相關文件的制定或修訂情況；e） 相關人員的培訓情況。8.7.5對未達到預期效果的變更，質(zhì)量檢驗部應重新組織評估，并做出處理意見。變更的實施8.8.1不需到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的變更，質(zhì)量受權人可根據(jù)《變更審批與實施報告》，批準或否決變更，在得到質(zhì)量受權人批準后，方可實施變更；8.8.2對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的變更，應在藥品監(jiān)督管理部門備案完成或取得批準后，報質(zhì)量檢驗部備案，并經(jīng)質(zhì)量受權人確認后，方可實施變更；8.8.3變更批準后，應由變更控制專人，通知相關部門和相關單位，如供應商、客戶等；8.8.4變更發(fā)起部門和質(zhì)量檢驗部（QA）應記錄第一次實施變更的時間或批次；如有必要應增加監(jiān)控或檢查項目。8.9變更效果的回顧和評估8.9.1變更控制專人應對變更效果進行回顧和評估，評估方式可能包括：a）回顧周期內(nèi)有無因此變更而導致的偏差或OOS；b）對比變更實際成本與變更后的收效;c）回顧變更中有哪些待改進的地方。8.10各類變更的具體管理程序8.10.1重大變更重大變更的管理包含上述變更控制的所有內(nèi)容，一般按照下述流程進行：變更申請部門起草變更申請計劃一提交變更申請計劃一申請計劃審批一變更試驗（試驗、驗證）申請及實施一變更試驗（驗證）結果評價及審批一通知相關方一新編制、修改文件一變更前培訓一變更的實施一變更實施后的再評價。8.10.2一般變更一般變更原則上按照下述流程進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃一提交變更申請計劃一申請計劃的審批一通知相關方一新編制、修改文件一變更前培訓一變更的實施一變更實施后的再評價。對于一般變更對質(zhì)量可能產(chǎn)生較大影響的情況，質(zhì)量管理部門（QA）決定是否進行現(xiàn)場對比試驗（驗證）、穩(wěn)定性試驗等項目，確需進行上述試驗的一般變更則按照重大變更管理的程序進行管理。8.10.3微小變更該類變更按照下述程序進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃一提交變更申請計劃一申請計劃審批一通知相關方一新編、修改文件一變更前培訓一變更的實施。微小變更采取年度統(tǒng)一報告的方式通知相關方，即每年的12月份，將一年內(nèi)發(fā)生的微小變更進行匯總，一起提交給相關方。8.11變更的歸檔所有被批準實施的變更或被否決的變更文件，以及相關資料均由變更控制專人歸檔。8.12其他相關管理8.12.1變更項目的編號管理：提出變更的申請部門填寫《變更申請計劃表》，質(zhì)量檢驗部按照申請變更的先后順序對變更進行編號，規(guī)則：年份-流水號，其中年份用四位數(shù)表示，流水號從001開始，如：“2013-001”表示：2013年實施的第一個（001）變更。8.12.2變更登記臺帳：變更實施部門、質(zhì)量檢驗部均需建立相應的《變更登記臺帳》，便于對變更進行統(tǒng)計、分析以及其他的查證管理。8.12.3期限管理：所有活動于期限內(nèi)未完成的，應向質(zhì)量檢驗部書面申請延期，伸延期限原則上不應超過規(guī)定期限。

文件修訂記錄版本號修訂日期修訂原因批準人生效日期9附表：(附件二按每次變更的成套資料歸檔保存)變更管理程序流程圖 附件一變更控制處理記錄 附件二 **/REC-MAP/W001(01)-05變更登記臺帳 附件三 **/REC-MAP/W001(02)-05變更控制管理序附件一變更管理程序流程圖有異議微小變更是】，向相部門備備案或報批受權人批準執(zhí)行變更變更預期效果評價接受" 變更是否涉及注冊記錄第一次實施變更時間

或批號通知