特發(fā)性矮身材的診斷與治療

關(guān)于特發(fā)性矮身材的診斷與治療第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS定義身高：低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即-2SD)GH激發(fā)試驗(yàn)：正常（峰值≥10ng/ml）--

GHD出生時(shí)身高、體重處于同胎齡兒的正常范圍--SGA排除：系統(tǒng)性疾病

內(nèi)分泌疾病

營(yíng)養(yǎng)性疾病

染色體異常

心理情感障礙等NEnglJMed2006;354:2576-82JClinEndocrinolMetab.2008,93(11):4210–4217第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS是病因未明的導(dǎo)致身材矮小疾病的總稱排除了GHD、小于胎齡兒等其它內(nèi)分泌疾病，以及其它確定的因素導(dǎo)致的矮小還包括體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材等ISS的發(fā)病率為2.1%ISS在所有矮小癥中所占比例在70%左右基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三小兒內(nèi)分泌學(xué)第2版顏純、王慕逖主編病因未明的身材矮小家族性身材矮小有矮身材家族史，生長(zhǎng)速率正常，生長(zhǎng)曲線與正常兒童平行年齡與骨齡一致。青春發(fā)育按正常年齡出現(xiàn)體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩骨齡、促性腺激素和性激素水平均低于同年齡的正常值第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS發(fā)病機(jī)制1.WilliamstextbookofEndocrinology12thedition2.基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的機(jī)制包括下面2個(gè)方面：下丘腦垂體前葉肝長(zhǎng)骨GHRIGF-1RGH-IGF1軸相關(guān)基因異常1GHR基因突變1GHBP水平低1SHOX基因缺陷2其它GH信號(hào)途徑遺傳缺陷等1GH-IGF1軸外異常2例如，一個(gè)未表征的軟骨發(fā)育障礙1第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS的診斷排他性診斷病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查特殊檢查第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病史

---出生及母孕期情況出生時(shí)的身長(zhǎng)、體重；胎齡---SGA，比例是否勻稱母孕期情況宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩---SGA宮內(nèi)感染---影響胎兒生長(zhǎng)臀位產(chǎn)，黃疸時(shí)間延長(zhǎng)---垂體功能障礙J.M.Witetal.GrowthHormone&IGFReserch18（2008）89-110第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病史

---發(fā)育情況既往生長(zhǎng)資料---生長(zhǎng)曲線有助于正確評(píng)價(jià)是否存在生長(zhǎng)異常性發(fā)育開始的時(shí)間及進(jìn)程---CPP快進(jìn)展型青春期營(yíng)養(yǎng)情況---營(yíng)養(yǎng)不良，情感障礙，神經(jīng)性厭食智力落后---綜合征、染色體疾病、代謝病第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病史

---既往史既往疾病或手術(shù)史顱咽管瘤術(shù)后、中樞腫瘤放療史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史慢性肝腎疾病、先天性心臟病、肺結(jié)核、糖尿病等藥物史如糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期應(yīng)用

第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病史近親---遺傳代謝病父母身高---家族性矮身材母親初潮年齡；父親陰毛出現(xiàn)時(shí)間、生長(zhǎng)加速的年齡、生長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間家族史---自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、生長(zhǎng)異常、骨骼疾病、內(nèi)分泌疾病第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、尿常規(guī)---感染、貧血生化檢測(cè)---肝腎疾病、鈣磷代謝障礙、吸收障礙血?dú)夥治?--腎小管酸中毒甲狀腺功能

第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三骨齡（BA）是評(píng)估發(fā)育情況的良好指標(biāo)左手腕、掌、指骨正位X線片目前國(guó)內(nèi)外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常

第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三特殊檢查GH-IGF1軸功能測(cè)定IGF1、IGFBP3測(cè)定其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查染色體核型分析

第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS的內(nèi)分泌特征---GHGH激發(fā)試驗(yàn)：GH峰值>10ng/mlGH自主分泌輕度降低與正常兒童相比：基礎(chǔ)GH水平-0.48SDSGH峰值-0.36SDS總的GH分泌-0.76SDS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS的內(nèi)分泌特征---IGF-1IGF-1正常低限或降低GHBP相對(duì)正?；蚪档虸GF生成試驗(yàn)：IGF-1和IGFBP3降低

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS的遺傳特征GHR：有GHR基因突變的報(bào)道，<5%大多數(shù)ISS患者的GHR編碼區(qū)無突變發(fā)生STAT5bALS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ISS治療首要目標(biāo):達(dá)到正常的成年身高第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三對(duì)特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識(shí)聲明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-4217治療方法治療目的rhGH改善身高IGF-1對(duì)GH治療無效的少數(shù)ISS患兒可選用IGF-1以改善身高GnRH擬似物(GnRHa)與GH聯(lián)用延緩骨齡進(jìn)展以改善身高芳香化酶抑制劑與GH聯(lián)用延緩骨齡進(jìn)展以改善身高蛋白同化激素改善體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲男童的身高心理咨詢幫助患兒適應(yīng)其矮小身材，加強(qiáng)應(yīng)對(duì)壓力的能力ISS發(fā)病機(jī)制不同，治療方法和目的也有所不同第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三生長(zhǎng)激素為什么可以促進(jìn)ISS兒童生長(zhǎng)？/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html通過給予超生理劑量的外源性rhGH促進(jìn)生長(zhǎng)下丘腦垂體前葉肝長(zhǎng)骨rhGH的間接作用：通過促進(jìn)肝臟IGF-1合成而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖rhGHrhGH直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS的指征身高<-2SD出生時(shí)身長(zhǎng)、體重正常排除其他導(dǎo)致身材矮小的原因GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值≥10μg/L基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS的方案1.對(duì)特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識(shí)聲明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-42172.基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療劑量依賴效應(yīng)207例ISSGH劑量(1)0.24mg/kg/w(0.1U/kg/d)(2)0.24mg/kg/w第一年；此后0.37mg/kg/w(3)0.37mg/kg/w(0.158U/kg/d)平均治療時(shí)間：6.5years終身高SDS分別增加1.52,1.55,1.85終身高-基線預(yù)測(cè)身高7.2cmfor0.37mg/kg/w5.4cmfor0.24mg/kg/wJPediatr2005:146:45-53第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療起始年齡與療程N(yùn)CGS數(shù)據(jù)庫中，對(duì)最長(zhǎng)GH治療7年的ISS的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)分為三組：組1（n=2520）ISS患者，基線年齡大于5歲且青春期前組2（n=283）ISS患者，基線年齡小于5歲組3（n=940）ISS患者，基線進(jìn)入青春期（Tanner2-5期）JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS的療效

NCGS數(shù)據(jù):rhGH治療使ISS的患兒的生長(zhǎng)速率持續(xù)增加JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.GH治療使ISS的患兒的生長(zhǎng)速率持續(xù)增加，HtSDS增加顯著。治療時(shí)間最長(zhǎng)為7年，或治療直到骨骺閉合身高SDS基線1年7年7年5年第一年生長(zhǎng)速率的增加(cm)生長(zhǎng)速率的增加第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三影響rhGH治療的因素rhGH劑量---合適治療時(shí)的年齡---早rhGH療程---長(zhǎng)療程治療的依從性GH受體的效能受體后信號(hào)途徑IGF-1轉(zhuǎn)錄和翻譯的有效性骨骺的反應(yīng)性HormRes2009:71(suppl1):70-74第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三評(píng)判GH治療第一年治療有效的指標(biāo)身高SDS增加0.3~0.5以上生長(zhǎng)速度增加>3cm/年或身高增速SDS>1HormRes2009:71(suppl1):70-74第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療的安全性骨齡糖代謝IGF-1腫瘤第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH長(zhǎng)期治療ISS未加快骨成熟

---兩組骨齡變化無差異

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH長(zhǎng)期治療ISS血糖無升高

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004

第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療對(duì)非GHD糖代謝的長(zhǎng)期影響一項(xiàng)30例非GHD（其中15例為ISS、8例SGA）長(zhǎng)期（GH治療期4-11年）的研究顯示GH治療期間，由短期胰島素釋放試驗(yàn)來評(píng)價(jià)的胰島素敏感性較正常對(duì)照組顯著降低。但停止治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均保持正常。結(jié)論：對(duì)非GHD患兒，長(zhǎng)期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。BareillePetal.ClinEndocrinol1999:51:347第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療中對(duì)糖代謝的監(jiān)測(cè)GH治療中需密切監(jiān)測(cè)用藥患兒的糖代謝相關(guān)指標(biāo)治療前篩查空腹血糖、胰島素及HbA1c對(duì)篩查異常者進(jìn)行OGTT治療起始階段每3月監(jiān)測(cè)糖代謝指標(biāo)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，治療前行OGTT第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH治療中糖代謝異常的處理處理原則輕度血糖或胰島素升高，增加隨訪率，密切觀察，暫不停藥血糖明顯升高時(shí)，GH停用觀察，必要時(shí)OGTT對(duì)有糖尿病高危因素的患兒應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥來權(quán)衡利弊，在充分知情同意的前提下決定是否進(jìn)行GH治療第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三GH長(zhǎng)期治療后IGF-1的變化

治療組與對(duì)照組一樣，大部分受試者的IGF-1處于±2SDSIGF-1>+2SDS的例數(shù)兩組相近

JClinEndocrinolMetab90:5188-5196,2005第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)治療前詳細(xì)詢問病史、規(guī)范診治、完善輔助檢查有腫瘤既往史兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，慎用GH顱咽管瘤術(shù)后2年，方可考慮GH治療無腫瘤既往史兒童

了解有無腫瘤家族史，尤其是有遺傳傾向的腫瘤家族史如消化道腫瘤如必要可行實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)（如CEA、AFP、CA199等）

第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)常規(guī)檢查垂體MRI首診后未即刻用藥的患兒，或停藥后再次用藥的患兒，如果間隔一年以上，需復(fù)查垂體MRI治療中嚴(yán)密隨訪采用GH治療的兒童每3~6月應(yīng)接受專業(yè)人員檢查一次如視野、視力改變，顱內(nèi)壓升高癥狀等

第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS的安全性

NCGS：接受rhGH治療的ISS患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最低所有NCGSIGHDOGHDTSCRIISS其它n54,99623,3938,3515,1271,7789,7786,569AE(%)6.24.412.07.610.93.67.3SAE(%)2.41.26.81.96.50.73.1死亡(%)0.30.11.00.11.20.00.5惡性腫瘤(%)0.10.00.10.00.00.00.0顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)(%)0.30.01.80.00.10.00.0白血病

(%)0.00.00.00.00.00.00.0二次腫瘤(%)0.10.00.50.00.10.00.0AI(%)0.00.00.10.00.00.00.0糖尿病(%)0.10.00.10.20.20.10.2顱內(nèi)高壓(%)0.10.10.20.20.30.00.1SCFE(%)0.10.10.40.20.30.00.1脊柱側(cè)彎(%)0.40.20.50.70.10.20.6胰腺炎(%)0.00.00.00.10.00.00.0IGHD:特發(fā)性GHD;OGHD:器質(zhì)性GHD;TS:特納綜合征;CRI:慢性腎功能不全;AI:腎上腺皮質(zhì)功能不全;SCFE:股骨頭骨骺滑脫;JClinEndocrinolMetab,2010,95(1):0000–0000

第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS的安全性

NCGS數(shù)據(jù):長(zhǎng)期使用rhGH治療ISS患兒是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.在NCGS收錄的8018例ISS患者中這些嚴(yán)重不良事件都與GH的用藥無關(guān)嚴(yán)重不良事件

53例次(0.7%)：死亡2例

Burkitt淋巴瘤1例抑郁自殺1例第37頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三NCGS數(shù)據(jù)庫8018例ISS患者中，未觀察到特殊的與安全性相關(guān)的新的信息某些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與相關(guān)普通人群流調(diào)結(jié)果進(jìn)行了比較：rhGH治療ISS的安全性

NCGS數(shù)據(jù):長(zhǎng)期使用rhGH治療ISS患兒是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.=嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與死亡風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期使用GH的ISS普通人群長(zhǎng)期使用GH的ISS患者不良事件譜與GH缺乏癥患者類似第38頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三rhGH治療ISS過程中定期