抗高血壓和利尿藥

藥物(yàowù)化學(xué)第一頁，共一百二十四頁。精選ppt第十章抗高血壓藥和利尿藥

antihypertensivedrugsanddiuretics第二頁，共一百二十四頁。精選ppt掌握抗高血壓藥和利尿藥的分類、結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、代謝(dàixiè)特點(diǎn)及各類代表藥物；鹽酸可樂定、卡托普利、馬來酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、鹽酸維拉帕米、鹽酸地爾硫、呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝(dàixiè)和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的結(jié)構(gòu)和用途。熟悉利血平、福辛普利、纈沙坦、厄貝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理特點(diǎn)。了解莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、阿米洛利的化學(xué)結(jié)構(gòu)及用途。

學(xué)習(xí)(xuéxí)目標(biāo)第三頁，共一百二十四頁。精選ppt高血壓病(ɡāoxuèyābìnɡ)（hypertensiondistance

）指成人血壓調(diào)控障礙使機(jī)體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)升高（收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg）的臨床綜合征，可簡稱為高血壓（hypertension）這是對人類健康威脅最大的一種最常見慢性疾病之一系腦卒中、心力衰竭、腎衰竭等的主要危險(xiǎn)因素第一節(jié)抗高血壓藥

第四頁，共一百二十四頁。精選ppt知識(zhīshi)鏈接——血壓的影響人體的血壓生理調(diào)節(jié)極為復(fù)雜血壓值的高低取決于心輸出量（每搏輸出量，心率(xīnlǜ)）、循環(huán)血量和外周血管阻力主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)高血壓的危險(xiǎn)因素有三：一是遺傳因素；二是環(huán)境因素，主要有飲食、精神應(yīng)激等；三是體重、避孕藥和吸煙等其他因素。合理應(yīng)用抗高血壓藥物的作用有四：一是控制血壓；二是推遲動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展；三是減少腦、心、腎等并發(fā)癥；四是降低死亡率、延長壽命。第五頁，共一百二十四頁。精選ppt根據(jù)血壓(xuèyā)，高血壓(xuèyā)的分類高血壓的標(biāo)準(zhǔn)141~159/91~94mmHg臨界高血壓的高限值130~139/85~89mmHg輕度高血壓（血壓為140~159/90~99mmHg，為Ⅰ期高血壓，此期機(jī)體無任何器質(zhì)性病變，只是單純高血壓）中度高血壓（血壓為160~179/100~109mmHg，為Ⅱ期高血壓，此期有左心室肥厚、心腦腎損害等器質(zhì)性病變，但功能還在代償狀態(tài)）重度高血壓（180/110mmHg以上，為Ⅲ期高血壓，此期有腦出血、心力衰竭(xīnlìshuāijié)、腎功能衰竭等病變，已進(jìn)入失代償期，隨時(shí)可能發(fā)生生命的危險(xiǎn)）第六頁，共一百二十四頁。精選ppt一是原發(fā)性高血壓（essentialhypertension），占95%以上，基本上病因不明，但可以通過合理使用抗高血壓藥物控制血壓，減小腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起心力衰竭、腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。二是繼發(fā)性高血壓（secondaryhypertension），一般系腎臟或內(nèi)分泌疾病(jíbìng)的癥狀之一，或因藥物所致，也可稱為癥狀性高血壓。根據(jù)病因(bìngyīn)，高血壓的分類第七頁，共一百二十四頁。精選ppt一、交感神經(jīng)藥物二、血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣通道阻滯劑五、血管擴(kuò)張藥物六、利尿藥物（第二節(jié)中討論）抗高血壓藥物(yàowù)分類（六類）第八頁，共一百二十四頁。精選ppt高血壓發(fā)病機(jī)制(jīzhì)與常見抗高血壓藥物的作用部位第九頁，共一百二十四頁。精選ppt知識鏈接——高血壓的治療方式(fāngshì)與原則高血壓治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，主要有兩種方式：一是非藥物治療，即改善患者的生活方式，控制危險(xiǎn)因素，例如戒煙（這是預(yù)防心血管疾病最有效的方式）、減輕體重、節(jié)制飲酒、限制鈉鹽（飲食中鈉鹽總量應(yīng)低于6g/d）、增加體力活動(dòng)(huódòng)、避免心理因素和環(huán)境壓力；二是藥物治療，近十多年來主張采用個(gè)體化的治療方案，以降壓藥物為主，這需要終身服藥治療選用抗高血壓藥物的原則，應(yīng)考慮患者的年齡、性別、種族，以及患有其他疾病等情況，治療的個(gè)體化，使患者得到最佳的藥物治療，以防止動(dòng)脈粥樣?；?，控制上述危險(xiǎn)因子，盡量逆轉(zhuǎn)靶器官的損傷，改善和維持患者的生活水平和質(zhì)量，降低心血管的發(fā)病率及死亡率等，并注意抗高血壓藥物的相關(guān)副作用第十頁，共一百二十四頁。精選ppt一、交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)類藥物（一）中樞類抗高血壓藥物（二）神經(jīng)節(jié)阻斷類藥物（三）交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)末梢阻斷類藥物第十一頁，共一百二十四頁。精選ppt（一）中樞(zhōngshū)類抗高血壓藥物

類型藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)吸收/半衰期/蛋白結(jié)合率/代謝/排泄受體及作用選擇性α1受體哌唑嗪prazosin約100%，2~3小時(shí)，97%，肝臟/糞便α1（拮抗）本品用于輕、中度高血壓，及心功能不全特拉唑嗪terazosin約100%，12小時(shí)，90%~94%，40%經(jīng)尿/60%經(jīng)糞便α1（拮抗）本品用于治療高血壓及良性前列腺增生癥多沙唑嗪doxazosin95％，19～22小時(shí)，98%～99%，肝臟/糞便α1（拮抗）本品用于治療高血壓。選擇性α2受體可樂定clonidine70%~/80%，12.7（6~

23）小時(shí)，20%~40%，肝臟/腎/肝腸循環(huán)α2（激動(dòng)）本品主要用于治療中、重度高血壓，伴有青光眼的高血壓甲基多巴methyldopa50%，1.7小時(shí)，3.6小時(shí)(無尿)，20%，70%原形從尿排出α2（激動(dòng)）本品用于治療高血壓莫索尼定moxonidine90%，2小時(shí)，7.9%，大部分尿原形α2（激動(dòng)）本品用于輕、中度原發(fā)性高血壓利美尼定rilmenidine吸收完全，8小時(shí),（無），以原形由腎排泄α2（激動(dòng)）本品作用類似可樂定，但不良反應(yīng)較少第十二頁，共一百二十四頁。精選ppt（一）中樞(zhōngshū)類抗高血壓藥物

類型藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)吸收/半衰期/蛋白結(jié)合率/代謝/排泄受體及作用非選擇性β受體普萘洛爾propranolol90%，3~5小時(shí)，90%，肝臟/1%尿原形β1β2（拮抗）本品用于高血壓一線用藥，單獨(dú)或與其他藥物合用選擇性β1受體美托洛爾metoprolol95%，3~7小時(shí)，12%，肝臟，＜5%尿原形β1（拮抗）本品用于高血壓（對伴有哮喘發(fā)作患者療效更好）比索洛爾bisoprolol＞0，9~12小時(shí)，30%，50%尿原形β1（拮抗）本品用于治療高血壓阿替洛爾atenolol50%，6~9小時(shí)，5%~16%，原形尿糞排出β1（拮抗）本品用于治療高血壓非典型β受體拉貝洛爾normodyne約100%，5~8小時(shí)，50%，50%~60%結(jié)合/尿原形α1β（拮抗）本品適用于治療輕度至重度高血壓和心絞痛；靜注能治療高血壓危象卡維地洛carvedilol＞90%，7~10小時(shí)，98%，肝臟/腎臟α1β（拮抗）本品用于輕度及中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者第十三頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)可樂定（clonidinehydrochloride）

化學(xué)名為2,6-二氯-N-(2-咪唑-2-基)苯胺鹽酸鹽2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)anilinehydrochloride其游離堿又名可樂寧、氯壓定、催壓降本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿(lǜfǎnɡ)，幾乎不溶于乙醚第十四頁，共一百二十四頁。精選ppt本品直接激動(dòng)延髓心血管中樞神經(jīng)元突觸后膜α2受體和延髓嘴端腹外側(cè)核咪唑啉受體I1亞型減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)，降低血壓由于腎血流和腎小球?yàn)V過率基本保持不變，很少發(fā)生體位性低血壓本品還通過激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔?，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力(zǔlì)，減慢心率，降低血壓鹽酸(yánsuān)可樂定——藥理作用

第十五頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收70%~80%能快速分布于各器官能通過血腦屏障蓄積于腦組織組織(zǔzhī)內(nèi)藥物濃度比血漿中高與蛋白結(jié)合率20%~40%0.5~1小時(shí)發(fā)揮降壓作用3~5小時(shí)達(dá)峰值持續(xù)時(shí)間6~8小時(shí)半衰期為12.7（6~23）小時(shí)腎功能不全時(shí)延長肝臟代謝吸收量的50%腎24小時(shí)內(nèi)排泄40%~60%的原藥約20%經(jīng)腸肝循環(huán)由膽汁排出鹽酸可樂定——體內(nèi)(tǐnèi)代謝第十六頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療中、重度高血壓，有青光眼的高血壓患者，但不作一線用藥，常與其他降壓藥配合作為第二、第三線治療用藥；亦可用于高血壓急癥本品過量的癥狀和體征包括低血壓、心動(dòng)過緩、嗜睡、煩躁、乏力、困倦、反射減低或喪失、惡心、嘔吐和通氣不足。過大劑量可引起可逆性心臟傳導(dǎo)障礙或心律失常、短暫高血壓。低血壓時(shí)應(yīng)平臥、抬高床腳、必要時(shí)靜脈輸液，給多巴胺升血壓。高血壓時(shí)靜脈給呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普鈉對癥治療本品不良反應(yīng)輕微，隨用藥過程而減輕，其最常見(chánɡjiàn)的有口干、昏睡、頭暈、便秘、瘙癢、惡心、嘔吐、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、頭痛、乏力，戒斷綜合征，短暫肝功能異常等鹽酸(yánsuān)可樂定——藥理作用及不良反應(yīng)第十七頁，共一百二十四頁。精選ppt甲基多巴（methyldopa）

化學(xué)名為(S)-(－)-α-甲基多巴；3-羥基-α-甲基-L-酪氨酸；3-羥基-N-甲基酪氨酸(S)-(－)-alpha-methyldopa；3-hydroxy-alpha-methyl-L-tyrosine；3-hydroxy-N-methyltyrosinev又名左多巴、左旋多巴、L-多巴本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭。可溶于熱水，略溶于水，微溶于乙醇(yǐchún)，極微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀堿。mp.300℃

第十八頁，共一百二十四頁。精選ppt本品在腦內(nèi)可代謝為α-甲基去甲腎上腺素激動(dòng)中樞α2受體抑制腦干腎上腺素能神經(jīng)抑制對心、腎和周圍血管的交感沖動(dòng)輸出同時(shí)(tóngshí)作為偽神經(jīng)遞質(zhì)，降低周圍血管阻力及血漿腎素活性從而降低動(dòng)脈血壓本品的降壓作用與可樂定相似，屬于中等偏強(qiáng)的降壓藥物降壓的同時(shí)伴有心率減慢、心排出量減少和外周血管阻力明顯降低的癥狀隨血壓降低，血漿中去甲腎上腺素濃度降低，腎素分泌也減少進(jìn)一步產(chǎn)生降壓作用甲基多巴——藥理作用第十九頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收(xīshōu)約50%與血漿蛋白結(jié)合少（約20%）肝代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物α-甲基去甲腎上腺素單次口服4~6小時(shí)降壓作用達(dá)高峰，作用持續(xù)12~24小時(shí)多次口服2~3天降壓作用達(dá)高峰，作用持續(xù)至停藥后24~48小時(shí)正常人半衰期為1.7小時(shí)，無尿時(shí)為3.6小時(shí)經(jīng)腎排泄，吸收的70%以原形及少數(shù)代謝產(chǎn)物從尿排出血液或腹膜透析均可將該品除去甲基多巴——體內(nèi)(tǐnèi)代謝第二十頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療中度高血壓，也適用于腎功能不良患者的高血壓是妊娠期伴有高血壓患者的首選治療藥物長期使用時(shí)有一定(yīdìng)的鈉潴留，產(chǎn)生假性耐受性，可合用利尿藥物以克服此缺點(diǎn)本品的不良反應(yīng)較多主要是由于用藥時(shí)間較長并在外周產(chǎn)生的多巴胺過多引起治療初期常見的有胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲不振用藥幾個(gè)月可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、眩暈、口干、腹脹、便秘、鼻塞、腹部不適和體位性低血壓，可能有腹瀉、發(fā)熱、頭昏、胰腺炎、皮疹、性功能障礙、泌乳等癥狀偶見帕金森綜合征、關(guān)節(jié)痛和肌痛、心絞痛加劇、心動(dòng)過緩、白細(xì)胞減少、血小板減少等最嚴(yán)重的是產(chǎn)生肝損害和黃疸等癥狀甲基多巴——作用與不應(yīng)(bùyīnɡ)反應(yīng)

第二十一頁，共一百二十四頁。精選ppt（二）神經(jīng)節(jié)阻斷(zǔduàn)類藥物本類藥物系指在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性與N1受體結(jié)合阻斷遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合而導(dǎo)致血管舒張(shūzhāng)血壓下降的藥物如美卡拉明（mecamylamine）、潘必啶（pempidine）等屬于位阻性的胺類或季胺類藥物其降壓作用強(qiáng)而可靠但由于對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)沒有選擇性故副作用多，對于一般性高血壓現(xiàn)已很少使用第二十二頁，共一百二十四頁。精選ppt（三）交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)末梢阻斷類藥物本類藥物主要有利血平（reserpine）、地舍平（deserpidine）、胍乙啶（guanethidine）、胍那佐定(guanazodine)等。利血平是第一個(gè)從蘿芙木植物（Rauwolfiaserpentina）根提取的有效抗高血壓藥物，于1918年印度首次報(bào)道地血平也是從植物中提取的，與利血平結(jié)構(gòu)相比僅在11位少甲氧基與利血平作用相似的胍乙啶作用較強(qiáng)，主要用于中度和重度舒張壓高血壓以及由腎盂腎炎、腎炎及腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓由于不能通過血腦屏障，沒有利血平的鎮(zhèn)靜、抑郁等癥狀，副作用主要為體位性低血壓，血流不足等胍那佐定的作用機(jī)制(jīzhì)系干擾交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，同時(shí)也耗竭去甲腎上腺素的貯存，致交感神經(jīng)活動(dòng)降低，而導(dǎo)致血壓下降第二十三頁，共一百二十四頁。精選ppt利血平（reserpine）

化學(xué)名為11,17-二甲氧基-18-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-育亨烷-16-甲酸甲酯11,17-dimethoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylicacidmethylester又名利舍平本品為白色至淡黃褐色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末(fěnmò)；無臭，幾乎無味，遇光色漸變深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，幾乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。mp.264~265℃第二十四頁，共一百二十四頁。精選ppt本品在光和氧作用下容易發(fā)生氧化反應(yīng)首先氧化生成3,4-二去氫利血平，為黃色物質(zhì)，具有黃綠色熒光(yíngguāng)其次氧化生成3,4,5,6-四去氫利血平，具有藍(lán)色熒光繼續(xù)氧化則生成無熒光的褐色和黃色聚合物，所以本品應(yīng)避光保存利血平——理化(lǐhuà)性質(zhì)

第二十五頁，共一百二十四頁。精選ppt本品能夠抑制與囊泡中儲(chǔ)存的去甲腎上腺素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的Mg2+-ATP酶阻止去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的囊泡中而被單胺氧化酶破壞失活，并使神經(jīng)末梢的遞質(zhì)耗竭使腎上腺素能傳遞受阻，降低交感神經(jīng)緊張，引起血管舒張，而降低血壓此外，本品能進(jìn)入中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺利血平——藥理作用

第二十六頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服后2小時(shí)達(dá)到血峰濃度能廣泛(guǎngfàn)分布于全身各組織能通過血腦屏障與胎盤代謝途徑較為復(fù)雜，尿中含有多種分解產(chǎn)物如11-去甲氧利血平酸、11-去甲氧利血平、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸等清除系雙相的第一階段血漿清除率平均約為4.5小時(shí)，第二階段持續(xù)約為11.3天經(jīng)研究顯示，口服0.25mg放射性標(biāo)記的本品96小時(shí)內(nèi)約60%原藥經(jīng)糞便排出，10%經(jīng)尿排出。利血平——體內(nèi)(tǐnèi)代謝

第二十七頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療(zhìliáo)輕度至中度的早期高血壓，作用緩慢、溫和而持久對于嚴(yán)重和晚期高血壓患者常與肼屈嗪，雙氫氯噻嗪等合用，以增加療效本品的構(gòu)效關(guān)系研究顯示16位、18位的酯基、17位的甲氧基對抗高血壓活性是至關(guān)重要的將酯鍵水解或脫甲基，其活性均減弱或消失分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化，其活性消失將11位或17位的甲氧基除去，仍保持活性利血平——作用(zuòyòng)

第二十八頁，共一百二十四頁。精選ppt二、血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

（一）含巰基的ACE抑制劑（二）含雙羧基(suōjī)的ACE抑制劑（三）含有膦?；腁CE抑制劑第二十九頁，共一百二十四頁。精選ppt（一）含巰基的ACE抑制劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途卡托普利captopril本品于1981年上市。適用于治療各種類型高血壓阿拉普利alacepril本品為卡托普利的前體藥物，口服吸收好，作用比卡托普利強(qiáng)3倍，長效佐芬普利鈣zofenoprilcalcium本品為卡托普利的前體藥物，口服吸收好，作用強(qiáng)而長效第三十頁，共一百二十四頁。精選ppt卡托普利（captopril）化學(xué)名為1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸1-[(2S)-2-methyl-3-mercapto-1-oxoprop)-L-proline又名巰甲丙脯酸、甲巰丙脯酸、開搏通本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；有類似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有兩種晶型：一種為不穩(wěn)定型，mp.87~88°C；另一種為穩(wěn)定型，mp.105.2~105.9°C本品結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心，為S,S-構(gòu)型，用無水乙醇溶解后，測得其比旋度為[α]

D25=-127.8°；在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)(chūxiàn)R,S異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°本品水溶液呈酸性，其羧酸的pKa1

為3.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa2為9.8第三十一頁，共一百二十四頁。精選ppt本品可阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低外周血管阻力同時(shí)減少醛固酮分泌，減少水鈉潴留還通過干擾(gānrǎo)緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管，而降低血壓本品口服后迅速吸收75%以上口服后15分鐘起效，1~1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度，持續(xù)作用6~12小時(shí)。與蛋白結(jié)合為25%~30%，半衰期約3小時(shí)，在肝內(nèi)代謝為二硫聚合體（disulfidedimer）本品以40%~50%的原藥形式排泄其余的以二硫聚合體或卡托普利半胱氨酸二硫化物（captopril-cysteinedisufide）形式排泄卡托普利——藥理作用與體內(nèi)(tǐnèi)代謝第三十二頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥合用(héyòng)主要不良反應(yīng)有劇烈咳嗽、皮疹、瘙癢、疲乏、眩暈、惡心、味覺異常等個(gè)別人出現(xiàn)蛋白尿、粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞減少等，停藥后可恢復(fù)卡托普利——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)第三十三頁，共一百二十四頁。精選ppt（二）含雙羧基(suōjī)的ACE抑制劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途依那普利enalapril本品于1984年上市，系依那普利拉的前體藥物，本品能使血鉀升高，不宜與保鉀利尿藥或補(bǔ)鉀制劑合用依那普利拉enalaprilat本品作用比卡托普利強(qiáng)10倍，降壓作用慢而持久，口服吸收極差賴諾普利lisinopril本品于1987年上市，可單用或與其他藥物合用治療他藥治療無效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓培哚普利perindopril本品于1988年上市，具有強(qiáng)效、長效、降低外周血管阻力，而不改變心輸出量和心率，用于各種高血壓與充血性心力衰竭雷米普利ramipril本品于1989年上市，具有起效快，持續(xù)時(shí)間長，組織特異性高，耐受良好，毒副作用低等點(diǎn)，對嚴(yán)重的高血壓患者有較好的療效喹那普利quinapril本品于1989年上市，為無巰基、長效、口服的前藥?？诜笤诟闻K水解成具有活性的二酸型化合物，即喹那普利拉，而產(chǎn)生降壓作用地拉普利delapril本品于1989年上市，為強(qiáng)效、長效ACEI的前藥，應(yīng)用同依那普利第三十四頁，共一百二十四頁。精選ppt（二）含雙羧基(suōjī)的ACE抑制劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途西拉普利cilazapril本品于1990年上市，本品是一種特定的長效ACEI的前藥，用于各種原發(fā)性高血壓和腎性高血壓貝那普利benazepril本品于1990年上市，系前體藥物，口服水解成苯那普利拉發(fā)揮作用，可降低各期高血壓患者坐、臥及立位的血壓群多普利trandolapril本品于1993年上市，口服水解成活性藥物群多普利拉。用于各種程度的高血壓病，有效率為60％～70％，目前作為治療高血壓病的二至三線藥物咪達(dá)普利imidapril本品于1994年上市，系A(chǔ)CE抑制劑的前體藥物，本身活性不高，用于原發(fā)性高血壓，腎實(shí)質(zhì)性病變所致繼發(fā)性高血壓莫昔普moexipril本品于1989年上市，系A(chǔ)CE抑制劑的前體藥物，用于治療原發(fā)性高血壓，最常見的不良反應(yīng)是咳嗽和眩暈螺普利spirapril本品于1995年上市，系A(chǔ)CE抑制劑的前體藥物，用于治療原發(fā)性高血壓，長期應(yīng)用要防止低血鉀第三十五頁，共一百二十四頁。精選ppt馬來酸依那普利（enalaprilmaleate）化學(xué)名為N-(S)-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-丁烯二酸鹽N-(S)-[1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline(Z)-butenedioatesalt本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭。略溶于水，微溶于乙醇(yǐchún)或丙酮，在幾乎不溶于三氯甲烷。mp.143~144℃第三十六頁，共一百二十四頁。精選ppt馬來酸依那普利——理化(lǐhuà)性質(zhì)本品水溶液的降解速率與pH值有關(guān)在pH=3時(shí)最穩(wěn)定在室溫條件，pH=3時(shí)，t90為262天，主要(zhǔyào)降解為雙酮吡嗪衍生物；pH=2或5時(shí)，t90為114天，主要降解產(chǎn)物為雙酮吡嗪衍生物（pH=2）或依那普利拉（pH=5）第三十七頁，共一百二十四頁。精選ppt本品系依那普利拉的前體藥物，在體內(nèi)水解成依那普利拉后抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶使AngⅠ不能轉(zhuǎn)換為AngⅡ，造成全身血管舒張，引起降壓本品還干擾緩激酞的降解，降低血管阻力，起降壓作用本品口服被吸收約68%，食物不影響生物利用(lìyòng)度1小時(shí)可達(dá)血峰值，半衰期約11小時(shí)本品在肝內(nèi)被迅速水解為依那普利拉，3.5~4.5小時(shí)可達(dá)其血峰值一日口服2次，兩天后，依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最終半衰期延長為30~35小時(shí)主要由腎臟排泄嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率低于30毫升/分鐘）可出現(xiàn)藥物蓄積，本品能用血液透析法清除馬來酸依那普利——藥理作用與體內(nèi)(tǐnèi)代謝第三十八頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥如利尿藥合用常見的不良反應(yīng)有眩暈(xuànyùn)、頭痛、疲乏、咳嗽，均輕微而短暫本品能使血鉀升高，不宜與保鉀利尿藥或補(bǔ)鉀制劑合用馬來酸依那普利——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)第三十九頁，共一百二十四頁。精選ppt（三）含有(hányǒu)膦?；腁CE抑制劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途福辛普利拉fosinoprilat本品口服生物利用度低，但適用于輕、中、重度高血壓及心力衰竭。福辛普利fosinopril本品于1990年上市，其作用比卡托普利強(qiáng)1倍，半衰期長，為強(qiáng)效、長效藥物。第四十頁，共一百二十四頁。精選ppt福辛普利鈉（fosinoprilsodium）

化學(xué)名為(4S)-4-環(huán)己基-1-[[[2-甲基-1-(1-丙酰氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酰]-L-脯氨酸鈉(4S)-4-cyclohexyl-1-[[[2-methyl-1-(propanoyloxy)propoxy](4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]-L-prolinesodiumsalt本品為白色(báisè)或幾乎白色(báisè)結(jié)晶性粉末。易溶于水和甲醇，溶于三氯甲烷。其游離酸的mp.149~153℃

第四十一頁，共一百二十四頁。精選ppt本品為福辛普利拉的前藥，對ACE直接抑制作用較弱本品在肝內(nèi)水解為福辛普利拉，通過后者次磷酸基團(tuán)和ACE活性部位中鋅離子的結(jié)合，抑制其活性主要作用有二一是使AngⅠ不能轉(zhuǎn)換為AngⅡ，使血漿腎素活性增高，減少醛固酮分泌二是抑制緩激肽的降解(jiànɡjiě)，降低血管阻力，而起降壓作用福辛普利鈉——藥理作用

第四十二頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服由回腸吸收緩慢且不完全（約36%），生物利用度為32%~36%，與血漿蛋白結(jié)合達(dá)95%，血漿半衰期10~12小時(shí)，大部分（70%~80%）在腸黏膜和肝臟水解為活性更強(qiáng)的二酸代謝產(chǎn)物福辛普利拉本品用于治療高血壓，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物（如利尿藥物）合用，特別適用于肝或腎功能不良(bùliáng)患者本品的不良反應(yīng)少，常見的有頭痛、咳嗽、眩暈、乏力、腹瀉等福辛普利鈉——體內(nèi)(tǐnèi)代謝與作用第四十三頁，共一百二十四頁。精選ppt血管緊張素轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)酶抑制劑類抗高血壓藥物的構(gòu)效關(guān)系第四十四頁，共一百二十四頁。精選ppt針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物，特別是ACEI類藥物1．為什么ACEI多為前藥？2．卡托普利巰基能增強(qiáng)藥物與ACE結(jié)合，為什么上市(shàngshì)ACEI多數(shù)不含巰基？案例第四十五頁，共一百二十四頁。精選ppt

1．能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的藥物系含有羧基和脯氨酸結(jié)構(gòu)的三肽藥物，因其口服缺乏良好的生物利用度，因此，為了提高其生物利用度，常將該三肽藥物中的羧基酯化而制成ACEI類藥物，所以，上市的ACEI類藥物多為前藥。

2．這是因?yàn)榭ㄍ衅绽麕€基在增強(qiáng)(zēngqiáng)藥效同時(shí)引起皮膚發(fā)炎和味覺障礙副作用，為此，采用羧基、次磷酸代替巰基與ACE結(jié)合，可避免巰基的副作用。所以，上市ACEI多數(shù)不含巰基。

分析第四十六頁，共一百二十四頁。精選ppt三、血管(xuèguǎn)緊張素II受體拮抗劑

類型藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途聯(lián)苯四唑類氯沙坦losartan本品系第一個(gè)非肽類血管緊張素II受體拮抗類抗高血壓藥物，IC50＝0.019M，本品及其代謝物都從尿液和糞便中排出，用于原發(fā)性高血壓。纈沙坦valsartan本品系第一個(gè)無咪唑環(huán)的非肽類藥物，其酰胺基與氯沙坦咪唑環(huán)上N成為電子等排體，其作用比氯沙坦強(qiáng)，用于輕、中度原發(fā)性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓厄貝沙坦irbesartan本品缺乏氯沙坦中的羥基，但作用比氯沙坦強(qiáng)10倍?？驳厣程辊andesartancilexitil本品口服可分解為活性的坎地沙坦（candesartan），其選擇性高、作用強(qiáng)而持久奧美沙坦酯olmesartanmedoxomil本品對各型高壓有效，半衰期長，具有劑量小、起效快、降壓作用更強(qiáng)而持久、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。非聯(lián)苯唑類依普羅沙坦eprosartan本品于1998年上市，含有噻吩丙烯酸結(jié)構(gòu)，基本不代謝，耐受性好。第四十七頁，共一百二十四頁。精選ppt氯沙坦鉀（losartanpotassium）

化學(xué)(huàxué)名為2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽2-butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanolmonopotassium又名洛沙坦鉀本品為白色至類白色粉末，溶于水、乙醇，微溶于三氯甲烷，mp.182~185℃第四十八頁，共一百二十四頁。精選ppt本品能特異性拮抗血管緊張素Ⅱ受體AT1阻斷循環(huán)和局部組織中AngⅡ所致的動(dòng)脈血管收縮(shōusuō)、交感神經(jīng)興奮和壓力感受其敏感性增加等效應(yīng)強(qiáng)力和持久性地降低血壓使收縮壓和舒張壓均下降氯沙坦鉀——作用(zuòyòng)機(jī)制第四十九頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收迅速，生物利用度為35%口服后約14%被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（系一種(yīzhǒnɡ)非競爭性AT1受體拮抗劑，其作用為氯沙坦的10~14倍）本品和EXP-3174達(dá)血藥濃度峰值分別為1小時(shí)和3~4小時(shí)半衰期、血漿清除率、腎清除率分別為2.2小時(shí)和6.7小時(shí)、600毫升/分鐘和50毫升/分鐘、74毫升/分鐘和26毫升/分鐘本品及其代謝物都從尿液和糞便中排出氯沙坦鉀——體內(nèi)(tǐnèi)代謝第五十頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于原發(fā)性高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥物如利尿藥物合用不良反應(yīng)有頭暈、疲乏(pífá)等偶見體位性低血壓、腹瀉、偏頭痛、皮疹、失眠等氯沙坦鉀——藥理作用及不良反應(yīng)第五十一頁，共一百二十四頁。精選ppt血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第五十二頁，共一百二十四頁。精選ppt四、鈣通道阻滯劑

（一）選擇性鈣通道阻滯劑（二）非選擇性鈣通道阻滯劑第五十三頁，共一百二十四頁。精選ppt與許多新藥的發(fā)現(xiàn)不同，大部分鈣阻斷劑在鈣拮抗學(xué)說提出之前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，并主要由經(jīng)典方法而得到的最早發(fā)現(xiàn)的有維拉帕米、硝苯地平、地爾硫

和哌克昔林1963年，AlbrechtFleckenstein等發(fā)現(xiàn)維拉帕米、普尼拉明除有冠狀血管舒張作用外，還可以(kěyǐ)引起肌肉的負(fù)收縮效應(yīng)（減少肌肉收縮），在一次純屬偶然機(jī)會(huì)下，他們發(fā)現(xiàn)鈣離子對這種負(fù)面的肌肉收縮效應(yīng)有拮抗作用，于是推測產(chǎn)生這種負(fù)收縮效應(yīng)是因?yàn)樗幬锞哂凶钄嘁鹋d奮的鈣離子流的作用所致1966年提出了“鈣拮抗劑”一詞，但由于當(dāng)時(shí)研究論文是用德語寫的，未能即時(shí)進(jìn)行國際交流。1967年，在探討維拉帕米和普尼拉明作用機(jī)制研討會(huì)上，他們才提出了鈣拮抗學(xué)說。知識鏈接——鈣（通道）拮抗(jiékànɡ)學(xué)說第五十四頁，共一百二十四頁。精選ppt（一）選擇性鈣通道阻滯劑1.二氫吡啶類藥物2.苯并硫氮雜

類藥物3.芳烷基(wánjī)胺類藥物第五十五頁，共一百二十四頁。精選ppt1.二氫吡啶類藥物

藥物名稱藥理特點(diǎn)及用途R1R2R3X硝苯地平nifedipineCH3CH3CH32-NO2本品于1975年上市，屬于第一代藥物，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。非洛地平felodipineCH3CH2CH3CH32,3-Cl本品作用與硝苯地平相似，用于輕、中度原發(fā)性高血壓，選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，對靜脈無此作用，不引起體位性低血壓；對心肌亦無明顯抑制作用。尼卡地平nicardipineCH3CH2CH2N(CH3)CH2C6H5CH33-NO2本品屬于第二代藥物，血管選擇性高，對缺血性心肌有保護(hù)作用。尼索地平nisoldipineCH3CH3CH2CH

(CH3)2

2-NO2本品用于原發(fā)性輕、中度高血壓病，降壓同時(shí)，對呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。尼群地平nitrendipineCH3CH2CH3CH2CH33-NO2本品用于各型高血壓及其急癥，尤為適用于年老性低腎素型高血壓。副作用由血管擴(kuò)張引起，主要表現(xiàn)為頭痛、面部潮紅及心動(dòng)過速等，一般較輕，能耐受。尼莫地平nimodipineCH3CH2CH2OCH3CH(CH3)23-NO2本品用于輕、中度高血壓。不良反應(yīng)主要有偶見面紅、頭暈、皮膚瘙癢、口唇麻木、皮疹等，一般不需停藥。氨氯地平amlodipineCH2OCH2CH2NH2CH2CH3CH32-Cl本品屬于第三代藥物，血管選擇性高、半衰期長、作用持久等特點(diǎn)。第五十六頁，共一百二十四頁。精選ppt硝苯地平（nifedipine）

化學(xué)名為2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。易溶于丙酮、三氯甲烷，微溶于甲醇(jiǎchún)、乙醇，幾乎不溶于水mp.172~174℃第五十七頁，共一百二十四頁。精選ppt本品在光照和氧化(yǎnghuà)劑存在下分別生成兩種氧化(yǎnghuà)降解產(chǎn)物其中光催化反應(yīng)除了將二氫吡啶芳構(gòu)化以外還能將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基。硝苯地平——理化(lǐhuà)性質(zhì)

第五十八頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收(xīshōu)完全，1小時(shí)達(dá)血漿藥物濃度峰值，血漿半衰期為4~5小時(shí)，80%由腎臟排泄，15%由糞便排出。血漿有效濃度為1~10ug/ml，口服10~20mg后6小時(shí)其血漿濃度仍超過有效濃度。本品經(jīng)肝臟代謝物均無活性，其過程為：

硝苯地平——體內(nèi)(tǐnèi)代謝

第五十九頁，共一百二十四頁。精選ppt本品的合成是以鄰硝基苯甲醛(jiǎquán)為原料與乙酰乙酸甲酯及過量氨水在甲醇中環(huán)合制得硝苯地平——合成(héchéng)

第六十頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于輕、中、重度高血壓本品的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高但一般能耐受，且隨劑量的減小而變輕常見的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛其次有發(fā)熱感，面朝紅，足部水腫及液體潴留等這些實(shí)際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響本品與硝酸酯類藥物合用控制心絞痛發(fā)作，有較好的耐受性與β受體阻滯劑合用，有較好的耐受性和療效，但個(gè)別患者可能誘發(fā)和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛與蛋白結(jié)合率高的藥物如雙香豆素類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧或華法林等聯(lián)用，可使這些藥的游離濃度常發(fā)生改變與西咪替合用，可使本品的血漿(xuèjiāng)峰濃度增加注意調(diào)整劑量硝苯地平——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)

第六十一頁，共一百二十四頁。精選ppt氨氯地平（amlodipine）

化學(xué)名為(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶(bǐdìng)二甲酸-3-乙酯-5-甲酯2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridine-dicarboxylicacid-3-ethyl-5-methylester又名絡(luò)活喜本品為白色或類白色粉末，mp.135~139℃。本品的馬來酸鹽，微溶于水，略溶于乙醇，mp.178~179°C第六十二頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收良好，食物不影響吸收6~8小時(shí)達(dá)到峰值，生物利用度為64%與血漿蛋白(dànbái)結(jié)合率為97.5%消除半衰期為36小時(shí)，清除率為7ml/（kg·min）大部分在肝臟代謝為無活性的代謝物在老年人及肝功能減退者本品消除減慢消除半衰期分別延長至48小時(shí)及60小時(shí)以10%的原藥和60%的代謝物由尿排出。本品用于各種類型的高血壓病用于冠狀動(dòng)脈性心臟病緩解和防止心絞痛發(fā)作氨氯地平——體內(nèi)(tǐnèi)代謝與作用

第六十三頁，共一百二十四頁。精選ppt二氫吡啶類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第六十四頁，共一百二十四頁。精選ppt某女，41歲，患高血壓病2年，按醫(yī)囑服用抗高血壓藥物(yàowù)硝苯地平。某天早上服藥時(shí)，不小心將藥片掉進(jìn)了柚子汁水，于是她直接用柚子汁飲服了藥物(yàowù)。結(jié)果出現(xiàn)眩暈、頭痛、面部潮紅、心動(dòng)過速等副作用。作為藥師，你認(rèn)為發(fā)生眩暈、頭痛等副作用的原因是什么？案例第六十五頁，共一百二十四頁。精選ppt硝苯地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗類抗高血壓藥物，主要(zhǔyào)被肝臟細(xì)胞色素P450酶系氧化代謝，產(chǎn)生一系列失活代謝物。由于柚子汁中含有黃酮類和香豆素類化合物，能夠抑制腸內(nèi)的CYP3A4，使硝苯地平在體內(nèi)的濃度增加，血管擴(kuò)張作用過強(qiáng)，導(dǎo)致該患者出現(xiàn)眩暈、頭痛、面部潮紅、心動(dòng)過速等副作用。這相當(dāng)于硝苯地平與柚子汁的聯(lián)合用藥所致。分析第六十六頁，共一百二十四頁。精選ppt2.苯并硫氮雜

類藥物

化學(xué)名為順-(+)-5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜-4(5H)酮鹽酸鹽cis-(+)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(acetyl-oxy)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onehydrochloride本品為白色或類白色的針狀結(jié)晶；無臭，味苦。易溶于水、甲醇、三氯甲烷，不溶于乙醚、苯。mp.207.5~212℃。本品構(gòu)中含兩個(gè)手性碳原子，具有(jùyǒu)四個(gè)立體異構(gòu)體臨床僅用其D-cis異構(gòu)體，其[]D25為+98.3°（c=1.002，甲醇）鹽酸(yánsuān)地爾硫（diltiazemhydrochloride）第六十七頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)地爾硫——藥理作用本品抑制冠脈血管及周圍(zhōuwéi)/末稍血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流擴(kuò)張血管改善心肌缺血而達(dá)到降低血壓的作用第六十八頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)地爾硫——體內(nèi)代謝本品口服吸收迅速完全（可達(dá)80%）有較強(qiáng)的首過效應(yīng)，生物利用度為40%與血漿蛋白結(jié)合率為70%~80%單次口服30~120mg，2~3小時(shí)(xiǎoshí)血藥濃度達(dá)峰值血漿清除半衰期約3.5小時(shí)最小有效血藥濃度為50-200ng/ml在體內(nèi)代謝完全，其代謝主要途徑為脫乙?；?、N-脫甲基和O-脫甲基化去乙?；貭柫虮３至嗽幑跔钛軘U(kuò)張作用的25%~50%并且達(dá)到原藥血藥濃度的10%~45%僅2%~4%原藥由尿液排除第六十九頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)地爾硫——作用與不良反應(yīng)本品用于治療老年人高血壓、室上性心律失常、心絞痛等不良反應(yīng)常見為浮腫、頭痛、惡心、眩暈(xuànyùn)、皮疹、無力等本品過量可導(dǎo)致低血壓、心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭等本品與β受體阻滯劑合用耐受性良好與利福平合用后可以明顯降低本品血漿藥物濃度及療效與西米替丁合用，可明顯增加本品血藥濃度峰值及藥時(shí)曲線下面積第七十頁，共一百二十四頁。精選ppt3.芳烷基(wánjī)胺類藥物

化學(xué)名為5-[(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基(ānjī)]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基-戊腈鹽酸鹽5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrilehydrochloride本品為白色粉末；無臭。易溶于乙醇、甲醇或三氯甲烷，溶解于水，微溶于異丙醇、乙酸乙酯。mp.140~144℃本品的化學(xué)穩(wěn)定性良好，但其甲醇溶液，經(jīng)紫外線照射2小時(shí)后降解50%鹽酸(yánsuān)維拉帕米（verapamilhydrochloride）

第七十一頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)維拉帕米——藥理作用本品主要阻滯心臟Ca2+通道，抑制慢反應(yīng)電活動(dòng)降低舒張期自動(dòng)除極化速率，減慢竇房結(jié)沖動(dòng)發(fā)放頻率使房室結(jié)傳導(dǎo)(chuándǎo)減慢，其作用有劑量依賴性和頻率依賴性本品對血管Ca2+通道也有阻滯作用能舒張冠脈及心肌缺血區(qū)的側(cè)枝小動(dòng)脈舒張外周血管作用弱于硝苯地平，降壓和繼發(fā)反射性交感興奮較弱對心臟的負(fù)性肌力作用特別強(qiáng)，除Ca2+阻斷通道外還能阻斷α-腎上腺素能受體和5-HT受體第七十二頁，共一百二十四頁。精選ppt鹽酸(yánsuān)維拉帕米——體內(nèi)代謝本品口服吸收(xīshōu)90%，有較強(qiáng)的首過效應(yīng)生物利用度為20%~35%，血漿蛋白結(jié)合率約為90%單劑口服后1~2小時(shí)內(nèi)達(dá)峰濃度，作用持續(xù)6～8小時(shí)平均半衰期為2.8~7.4小時(shí)，在增量期可能延長長期口服（間隔6h給藥至少10次）半衰期增加至4.5~12.0小時(shí)老年患者的半衰期可能延長其代謝物主要為N-脫甲基化合物（去甲維拉帕米，僅原藥活性的20%）口服后5天內(nèi)大約70%以代謝物由尿中排泄16%或更多由糞便清除，約3%~4%以原型由尿排出肝功能不全患者代謝延遲，清除半衰期延長至14~16小時(shí)，表觀分布容積增加，血漿清除率降低至肝功能正常人的30%第七十三頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于原發(fā)性高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率在1%～10%的有：便秘、眩暈、輕度頭痛(tóutòng)、惡心、低血壓、頭痛(tóutòng)、外周水腫、充血性心力衰竭、竇性心動(dòng)過緩鹽酸(yánsuān)維拉帕米——作用與不良反應(yīng)第七十四頁，共一百二十四頁。精選ppt本品與苯巴比妥合用，可增加本品的清除雷米封顯著降低口服本品的生物利用度而西米替丁可提本口品的生物利用度本品與β受體阻滯劑聯(lián)合使用，可能增強(qiáng)對房室傳導(dǎo)、心率和/或心臟收縮的抑制作用與血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)酶抑制劑、利尿劑等抗高血壓藥合用時(shí)，降壓作用疊加，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測聯(lián)合降壓治療的病人與胺碘酮合用可能增加心臟毒性與氟卡胺合用，可使負(fù)性肌力作用疊加，房室傳導(dǎo)延長本品可增加卡馬西平、環(huán)胞素、茶堿的血藥濃度鹽酸(yánsuān)維拉帕米——藥物相互作用第七十五頁，共一百二十四頁。精選ppt（二）非選擇性鈣通道阻滯劑

氟桂利嗪類藥物主要有氟桂利嗪（flunarizine）、桂利嗪（cinnarizine）和利多氟嗪（lidoflazine）等，可用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能增加腦血流量，減輕(jiǎnqīng)腦血管痙攣腦水腫普尼拉明類藥物主要有普尼拉明（prenylamine）和芐普地爾（bepridil），用于心絞痛、心肌梗死及冠脈粥樣硬化等第七十六頁，共一百二十四頁。精選ppt五、血管(xuèguǎn)擴(kuò)張劑

（一）動(dòng)脈舒張類藥物（二）靜脈(jìngmài)舒張類抗高血壓藥物第七十七頁，共一百二十四頁。精選ppt（一）動(dòng)脈(dòngmài)舒張類藥物

藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途吡那地爾pinacidil本品系高效血管擴(kuò)張藥物，其降壓作用強(qiáng)于哌唑嗪米諾地爾minoxidil本品肝臟代謝物米諾地爾硫酸酯（有降壓作用），降壓作用持續(xù)2~5天，其副作用為多毛癥（可治男性脫發(fā)癥）肼屈嗪hydralazine本品具有中等強(qiáng)度的降壓作用雙肼屈嗪dihydralazine本品作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全高血壓患者托屈嗪todraolazine本品作用較緩慢、持久，副作用少。布屈嗪budralazine本品作用時(shí)間長，對心臟刺激作用弱第七十八頁，共一百二十四頁。精選ppt肼屈嗪（hydralazine）

化學(xué)名為1-肼基-2,3-二氮雜萘1-hydrazinophthalazine又名肼苯達(dá)嗪、肼苯太素、肼太嗪本品主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（cGMP）增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量使平滑肌舒張，擴(kuò)張小動(dòng)脈使周圍血管阻力降低，而產(chǎn)生降壓作用長期使用可致腎素分泌增加醛固酮增加，水鈉潴留(zhūliú)，而降低效果第七十九頁，共一百二十四頁。精選ppt肼屈嗪——體內(nèi)(tǐnèi)代謝

本品口服吸收完全(wánquán)，生物利用度為50%約0.5小時(shí)開始降壓，1~3小時(shí)達(dá)峰值半衰期為2~5小時(shí)血漿蛋白的結(jié)合率87%降壓持續(xù)12小時(shí)靜注后10~20分鐘生效本品主要在胃腸黏膜和肝臟中代謝為N-乙酰化、N-甲酰化、芳環(huán)羥化、氧化脫肼基生成1-羥基等代謝物再與葡萄糖醛酸結(jié)合其代謝物75%由尿排出，糞便排出8%僅1%~2%以原形從尿中排出第八十頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于中、重度高血壓，腎型高血壓及舒張壓較高的患者不良反應(yīng)有頭痛、心悸、厭食、惡心(ěxīn)、低血壓、發(fā)熱、脾大、水腫等肼屈嗪——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)

第八十一頁，共一百二十四頁。精選ppt本品與擬交感(jiāoɡǎn)胺類藥物可使本藥的降壓作用降低與非甾體類抗炎止痛藥可使本藥的降壓作用減弱與普萘洛爾合用可使普萘洛爾最大血藥濃度增高2倍，合用時(shí)應(yīng)減少普萘洛爾劑量與呋塞米合用可使呋塞米的半衰期縮短，這是因?yàn)樵撍幵黾恿四I血流量與吲哚美辛合用可使肼屈嗪的降壓作用減弱肼屈嗪——藥物(yàowù)相互作用

第八十二頁，共一百二十四頁。精選ppt（二）靜脈(jìngmài)舒張類抗高血壓藥物化學(xué)名為亞硝基鐵氰化鈉sodiumnitroferricyanide本品一般(yībān)以二水合物（Na2[Fe(CN)5NO]·2H2O）存在，為粉紅色結(jié)晶性粉末或鮮紅色的固體或結(jié)晶，無臭，無味。易溶于水，微溶于醇本品固體對光敏感，易分解為氰化物其水溶液不穩(wěn)定光照下加速分解，容易分解從褐色變?yōu)樗{(lán)色加堿金屬氫氧化物（如氫氧化鉀）時(shí)沉淀出氫氧化鐵，生成黃血鹽和硝酸鈉硝普鈉（sodiumnitroprusside）

第八十三頁，共一百二十四頁。精選ppt本品為一種速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張藥物其亞硝基配體為活性部分其作用為本品進(jìn)入血液通過血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮能夠松弛小動(dòng)脈和靜脈平滑肌直接擴(kuò)張血管，減低周圍血管阻力，而起降壓作用但不影響子宮(zǐgōng)、十二指腸或心肌的收縮硝普鈉——藥理作用與體內(nèi)(tǐnèi)代謝第八十四頁，共一百二十四頁。精選ppt本品靜滴后幾乎立即起作用并達(dá)血藥濃度峰值其水平隨劑量而定本品由紅細(xì)胞代謝為氰化物（有毒）隨后可與正鐵血紅蛋白生成氰化正鐵血紅蛋白或參與維生素B12的代謝或在肝臟內(nèi)被硫氰酸生成酶代謝為硫氰酸鹽（無擴(kuò)張血管作用）硫氰酸鹽可被腎臟代謝腎功能正常者半衰期為7天（由硫氰酸鹽測定）患者肝腎功能不全，或用藥超過72小時(shí)氰化物或硫氰酸鹽可能發(fā)生積累使患者出現(xiàn)氰化物和硫氰酸鹽中毒的跡象因此靜滴時(shí)應(yīng)當(dāng)(yīngdāng)及時(shí)監(jiān)控血漿中的硫氰化物濃度硝普鈉——體內(nèi)(tǐnèi)代謝第八十五頁，共一百二十四頁。精選ppt硝普鈉——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)本品用于高血壓急癥如高血壓危象、高血壓腦病、惡性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前后陣發(fā)性高血壓等的緊急降壓(jiànɡyā)也用于外科麻醉期間進(jìn)行控制性降壓本品短期應(yīng)用適量一般不發(fā)生不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)則主要有頭痛、腹痛、精神不安、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、出汗、皮疹、眩暈、發(fā)熱等還可導(dǎo)致氰化物中毒和硫氰酸鹽中毒——高鐵血紅蛋白血癥、代謝性酸中毒、甲狀腺功能衰退和靜脈炎等第八十六頁，共一百二十四頁。精選ppt高血壓合并心功能不全、心臟擴(kuò)大患者，宜用利尿藥物、卡托普利、哌唑嗪等，不宜用β受體阻斷藥物合并竇性心動(dòng)過速而年齡在50歲以下患者，宜用β受體阻斷藥物合并腎功能不良患者，宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴等合并消化性潰瘍(kuìyáng)患者，宜用可樂定，不用利血平合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾患者，不用β受體阻斷藥伴有潛在性糖尿病或痛風(fēng)者，不宜用噻嗪類利尿藥伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴知識鏈接——根據(jù)(gēnjù)合并癥選用抗高血壓藥物并發(fā)其他病癥α受體拮抗劑β受體拮抗劑鈣拮抗藥ACEI利尿藥老年患者++/-++++冠心病+++++++/-心力衰竭+--++++腦血管病++++++腎功能不全++/-++++※++糖尿病++-+++-血脂異常++-++-哮喘+-+++外周血管病+-++++第八十七頁，共一百二十四頁。精選ppt第二節(jié)利尿(lìniào)藥物

一、抑制(yìzhì)碳酸酐酶的藥物二、抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物三、抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物四、抑制腎小管上皮Na+通道的藥物五、抑制鹽皮質(zhì)激素受體的藥物第八十八頁，共一百二十四頁。精選ppt腎小管運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)及利尿藥物的作用(zuòyòng)部位示意圖第八十九頁，共一百二十四頁。精選ppt一、抑制(yìzhì)碳酸酐酶的藥物藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)作用特點(diǎn)雙氯非那胺dichlorphenamide本品含2個(gè)磺酰氨基，其作用更強(qiáng)，比乙酰唑胺緩慢，但作用更持久布林唑胺brinzolamide本品于1998年上市，系第二代局部用利尿藥，水溶性較差，故配制成混懸液。其作用強(qiáng)于多爾唑胺，對眼的刺激較輕。且作用時(shí)間短，只能維持2~3小時(shí)，每天需要多次用藥才能保持有效的藥物濃度醋甲唑胺methazolamide本品起效慢但作用持久（10～18小時(shí)），其優(yōu)點(diǎn)是劑量及副作用均較小依索唑胺ethoxzolamide本品能減少眼房水的分泌，使眼壓下降。能對抗低氧分壓過度換氣引起的代謝性堿中毒第九十頁，共一百二十四頁。精選ppt乙酰唑胺（acetazolamide）

化學(xué)(huàxué)名為5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺5-acetamide-1,3,4-thiadiazole-2-sulfo-namide又名醋氮酰胺、醋唑磺胺本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。略溶于沸水，微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚和三氯甲烷，易溶于氨溶液。mp.258~259℃（分解）

第九十一頁，共一百二十四頁。精選ppt乙酰唑胺——理化(lǐhuà)性質(zhì)

本品磺酰胺基的氫離子能離解，故呈弱酸性，pKa為7.2可形成鈉鹽與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑生成(shēnɡchénɡ)白色沉淀與硫酸酮試液生成蘭綠色沉淀與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成第九十二頁，共一百二十四頁。精選ppt乙酰唑胺——藥理作用與體內(nèi)(tǐnèi)代謝

在腎臟，本品可使H+及HCO3-形成減少影響H+與Na+的交換，致Na+等離子和水的排出量增加產(chǎn)生利尿作用，而H+潴留，嚴(yán)重者可致代謝性酸中毒在眼部，本品可使房水生成減少、眼壓(yǎnyā)下降但對正常眼壓基本無影響本品口服吸收良好服藥后0.5小時(shí)產(chǎn)生作用2小時(shí)達(dá)高峰持續(xù)作用時(shí)間12小時(shí)第九十三頁，共一百二十四頁。精選ppt本品的合成是以硫酸肼為原料與硫氰酸銨反應(yīng)生成雙硫脲再與次磷酸鈣在鹽酸溶液中加熱(jiārè)得噻二唑衍生物再經(jīng)醋酐乙酰化生成乙酰化物然后經(jīng)氧化氯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)即可制得乙酰唑胺——合成(héchéng)

第九十四頁，共一百二十四頁。精選ppt乙酰唑胺——作用(zuòyòng)與不良反應(yīng)

本品于1953年上市，系第一個(gè)非汞利尿藥物用于治療青光眼、輕度心源性水腫但對腎臟性及肝性水腫無效，亦用于治療腦水腫和消化性潰瘍病治療腦水腫0.25g/次，每天二次或三次，早餐后用藥(yònɡyào)效果佳不良反應(yīng)有代謝性酸中毒、低血鉀、麻痹感、胃腸道混亂、嗜睡、皮疹、糖尿和驚厥等由于其脂溶性低，眼內(nèi)分布較少若口服需用較大劑量（1000~2000毫克）才有效但此時(shí)抑制非眼組織的碳酸酐酶會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，如多尿、胃腸不適和疲勞，部分患者發(fā)生腎結(jié)石，故本品采取局部用藥第九十五頁，共一百二十四頁。精選ppt二、抑制(yìzhì)Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物

苯并噻嗪類利尿(lìniào)藥物非苯并噻嗪類利尿藥物

第九十六頁，共一百二十四頁。精選ppt苯并噻嗪類利尿藥

藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途氯噻嗪chlorothiazide本品適用于各種水腫和高血壓。氫氯噻嗪hydrochlorothiazide本品利尿作用強(qiáng)度比氯噻嗪強(qiáng)10倍以上。氫氟噻嗪hydroflumethiazide本品利尿作用持續(xù)18～24小時(shí)，用于原發(fā)性高血壓。泊利噻嗪polythiazide本品作用時(shí)間長、有效劑量低，對碳酸酐酶抑制作用弱。芐氟噻嗪bendroflumethiazide本品作用時(shí)間長、有效劑量低，對碳酸酐酶抑制作用弱。芐噻嗪benthiazide本品利尿作用比氯噻嗪強(qiáng)10倍（以重量計(jì)），2小時(shí)起效，4～6小時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間長（12～18小時(shí)）。三氯噻嗪trichlormethiazide本品作用時(shí)間長、有效劑量低，對碳酸酐酶抑制作用弱。甲氯噻嗪methyclothiazide本品利尿作用2小時(shí)起效，6小時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間較長（24小時(shí)以上）。第九十七頁，共一百二十四頁。精選ppt非苯并噻嗪類利尿藥

藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途美托拉宗metolazone本品為酮基置換砜基的產(chǎn)物，其利尿作用持續(xù)時(shí)間為12~24小時(shí)。吲達(dá)帕胺indapamide本品吸收迅速，作用時(shí)間為14~18小時(shí)，有松弛血管平滑肌作用，用于高血壓及水和電解質(zhì)滯留性疾病。喹乙宗quinethiazone本品有利尿作用，且作用時(shí)間長約18～24小時(shí)。氯噻酮chlortalidone本品對碳酸酐酶抑制作用比氫氯噻嗪強(qiáng)70倍，作用時(shí)間長達(dá)48~72小時(shí)，每周只需口服三次。第九十八頁，共一百二十四頁。精選ppt氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）

化學(xué)名為6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦，有特異的微臭。易溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水、三氯甲烷、乙醚，易溶于堿性溶液如NaOH溶液、氨溶液、正丁胺在胃液和腸液中，前者(qiánzhě)溶解度為1.08×10-3g/100ml，后者為1.09×10-3g/100ml。mp.265~273℃（分解）第九十九頁，共一百二十四頁。精選ppt本品的固體在室溫和干燥條件下穩(wěn)定即室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解加熱(jiārè)至230℃，2小時(shí)僅見顏色略變黃色其他物理性質(zhì)無顯著變化對日光穩(wěn)定但不能在強(qiáng)光下暴曬氫氯噻嗪——理化(lǐhuà)性質(zhì)

第一百頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收迅速但不完全，進(jìn)食能增加吸收量可能與延長藥物在小腸的滯留時(shí)間有關(guān)口服2小時(shí)起作用,達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間為6~12小時(shí)半衰期為15小時(shí)本品很少被代謝(dàixiè)，主要以原形由腎小管排泄本品用于各種水腫及高血壓病長期服用時(shí)應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽氫氯噻嗪——體內(nèi)(tǐnèi)代謝與作用

第一百零一頁，共一百二十四頁。精選ppt苯并噻嗪類利尿藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系第一百零二頁，共一百二十四頁。精選ppt三、抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)的藥物類型藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點(diǎn)及用途含磺酰氨基類利尿藥物呋塞米furosemide本品作用強(qiáng)而短，用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等。托拉塞米torasemide本品對近曲小管無作用，為此不增加磷酸鹽和碳酸鹽的分泌，適合于治療高血壓和因充血性心力衰竭和肝硬化伴隨的水腫。阿左塞米azosemide本品靜脈注射時(shí)比呋塞米強(qiáng)約5倍，口服給藥則與呋塞米相當(dāng)，對浮腫、腹水等療效較好。布美他尼bumetanide本品作用強(qiáng)度為呋塞米的40~60倍，有效劑量僅為呋塞米的1/50，特別適合于急慢性腎衰患者。希帕胺xipamide本品利尿作用比呋塞米強(qiáng)，有弱的碳酸酐酶抑制作用，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%，作用時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)。苯氧乙酸類利尿藥物替尼酸t(yī)ienilicacid本品系第一個(gè)不升高血漿中尿酸水平的利尿藥，并伴有降壓作用，但對肝臟有損傷作用，利尿作用強(qiáng)而迅速，但時(shí)間較短。依他尼酸etacrynicacid本品的亞甲基與酶的巰基結(jié)合，干擾其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，使NaCl吸收減少，還使Ca2+、Mg2+、K+排泄增多。用于各種水腫，尤其適用于急需消除水腫的緊急狀態(tài)，如肺水腫劑腎功能衰竭的早期。其他類利尿藥物莫唑胺muzolimine本品起效迅速，用于水腫及高血壓。依托唑林etozoline本品利尿作用時(shí)間較長，較適合于由心臟或腎臟疾患引起的水腫，也可用于降壓。第一百零三頁，共一百二十四頁。精選ppt呋塞米（furosemide）

化學(xué)名為2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸2-[(2-furanylmethyl)amino]-5-(aminosulfonyl)-4-chlorobenzoicacid又名速尿、利尿(lìniào)磺胺本品為白色或類白色結(jié)晶粉末；無臭無味。溶于丙酮、甲醇，略溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷，不溶于水，可溶于堿性溶液中。mp.206~210℃（分解）。具有酸性，其pKa3.9第一百零四頁，共一百二十四頁。精選ppt呋塞米——藥理作用

本品抑制腎小管髓袢厚壁段對NaCl的主動(dòng)重吸收使管腔內(nèi)Na+、Cl-濃度升高而髓質(zhì)間液Na+、Cl-濃度降低導(dǎo)致水、Na+、Cl-排泄增多，起利尿作用由于Na+重吸收減少，遠(yuǎn)端小管Na+濃度升高，促進(jìn)Na+-K+和Na+-H+交換增加，K+和H+排出(páichū)增多另外，過抑制基底膜外側(cè)存在與Na＋-K＋

ATP酶而減少Na+、Cl-的重吸收，促進(jìn)遠(yuǎn)端小管分泌K＋第一百零五頁，共一百二十四頁。精選ppt本品口服吸收60%~70%，進(jìn)食(jìnshí)減慢吸收但不影響吸收率及其療效與血漿蛋白結(jié)合率為91%~97%口服和靜脈后作用開始、達(dá)峰、持續(xù)時(shí)間分別為0.5~1小時(shí)和5分鐘、1~2小時(shí)和0.33~1小時(shí)、6~8小時(shí)和2小時(shí)半衰期有個(gè)體差異如正常人為0.5~1小時(shí)無尿患者延長至75~155分鐘肝腎功能同時(shí)嚴(yán)重受損者延長至11~20小時(shí)新生兒為4~8小時(shí)本品88%以原形經(jīng)腎臟排泄12%經(jīng)肝臟代謝由膽汁排泄腎功能受損者經(jīng)肝臟代謝增多本品17.8%~21.3%與葡萄糖醛酸結(jié)合大約有1.9%代謝為2-氯-4-氨基-5-羧基苯磺酰胺呋塞米——體內(nèi)(tǐnèi)代謝

第一百零六頁，共一百二十四頁。精選ppt本品用于治療（1）水腫性疾?。喊ㄐ呐K性水腫、腎性水腫、肝硬變腹水、功能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，其利尿作用迅速、強(qiáng)大，特別是對其他利尿藥物效果不佳時(shí)。靜脈給藥可治療肺水腫和腦水腫（2）高血壓：在高血壓的階梯療法中，不作為治療原發(fā)性高血壓的首選藥物，但當(dāng)噻嗪類藥物療效不佳，尤其當(dāng)伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時(shí)，本類藥物