晚期非小細胞肺癌治療

關于晚期非小細胞肺癌治療第1頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三2培美曲塞多西他賽隨機N=571OSJMEI二線治療培美曲塞安慰劑隨機N=663OSJMEN維持治療培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑隨機N=1725OSJMDB一線治療JMEI二線治療JMEN維持治療JMDB一線治療培美曲塞治療非鱗癌的NSCLC患者更為有效：來自三項大型、III期、隨機研究的薈萃分析第2頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三3結果JMEIJMDB*JMEN類型*培美曲塞多西他賽培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑培美曲塞安慰劑非鱗癌205194618634325156MST(月)9.38.011.010.1*15.510.3經調整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鱗癌789424422911666MST(月)6.27.49.410.89.910.8經調整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1個月第3頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三4問題一線治療:培美曲賽對組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進展與局限?二線治療:怎樣實現個體化治療?第4頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三5JMDB:研究設計第5頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三6JMDB：亞組分析結果GiorgioVittorioScagliotti,JClinOncol2008,26:3543-3551.第6頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三7JMDB：亞組分析結果ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology:Sept27,2007;Barcelona,Spain.*MST=中位生存時間#PFS=無進展生存**RR=緩解率MST*,mos調整

P-值HR(95%CI)PFS#,mos調整

P-值HR(95%CI)RR**,%P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌

(n=847)12.610.9P=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大細胞

(n=153)10.46.7P=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954鱗癌

(n=473)9.410.8P=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033NSCLC,其他(n=252)8.69.2P=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6P=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156第7頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三8ECOG1594組織學類型與生存期關系分析

未發(fā)現病理組織學類型的選擇性方案鱗癌腺癌大細胞癌其他PMST(月)順鉑紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09順鉑吉西他濱9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63順鉑多西他賽8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡鉑紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76.94.9-11.60.37P0.180.390.390.82第8頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三9Rodrigues-PereiraJ,

etal..JTO(tobepress)泰索帝75mg/m2+

卡鉑

[AUC]=5mg/mLxmin培美曲賽500mg/m2D1,卡鉑

[AUC]=5mg/mLxmin既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素PS:0or1Vs2StageIIIbVsIV(N=260)R主要終點：無毒性(3/4級)生存時間(SWT)激素預處理:泰索帝組地塞米松8mgPObid，6次(在泰索帝靜滴前12小時給予首劑)S380研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療

晚期非鱗非小細胞肺癌的III期隨機臨床研究全球23個中心參與第9頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三10S380研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療

晚期非鱗非小細胞肺癌的III期隨機臨床研究Unadjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.60],P<0.001Adjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.61],P<0.001Log-rankP-value<0.001SWT

Unadjusted:HR=1.01[95%CI,0.72to1.42],P=0.933Adjusted:HR=0.93[95%CI,0.66to1.32],P=0.698Log-rankP-value=0.934Overallsurvival

Unadjusted:HR=0.96[95%CI,0.72to1.29],P=0.801Adjusted:HR=0.91[95%CI,0.67to1.23],P=0.534Log-rankP-value=0.800Progression-freesurvival

[A1]SOURCE:TableS380.6.8.1.2.13.2months0.7months第10頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三11血液系統與非血液系統毒性反應Treatment-emergentAdverseEventPem/Carb(N=106)Doc/Carb(N=105)P-valueHematologiceventsNeutropenia 35 (33.0) 68 (64.8)<0.001Leukopenia 17 (16.0) 42 (40.0)<0.001Anemia 13 (12.3) 2 (1.9)0.006Thrombocytopenia 10 (9.4) 3 (2.9)0.082Febrileneutropenia 0 (0.0) 9 (8.6)0.002Non-hematologiceventsDiarrhea 1 (0.9) 4 (3.8)0.212Peripheralsensoryneuropathy 2 (1.9) 1 (1.0)1.000Vomiting 1 (0.9) 2 (1.9)0.621Nausea 1 (0.9) 1 (1.0)1.000Stomatitis 1 (0.9) 0 (0.0)1.000第11頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三12目前研究顯示三代藥物一線治療晚期NSCLC均不受組織學類型的影響泰索帝聯合卡鉑與培美曲賽聯合卡鉑有相似的PFS和OS,但無毒性生存時間培美曲賽方案優(yōu)于泰索帝方案,實際上反映的是培美曲賽更好的耐受性培美曲賽對組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?第12頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三13問題一線治療:培美曲賽對組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進展與局限?二線治療:怎樣實現個體化治療?第13頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三14既往NSCLC治療的模式由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期

ASCO指南推薦，對療效為SD或更好的患者進行定期隨訪直到疾病進展，即采用“觀察并等候”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)‘觀察并等候’PD二線或后續(xù)治療PDPfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353.第14頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三15既往“觀察并等待”模式的局限性100例接受一線含鉑兩藥化療~75例

臨床獲益(CR/PR/SD)~38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個月很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.第15頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三16既往研究證明：接受多線治療的患者

可獲得更長的生存期，達到近2年接受多線治療與僅接受一線治療相比，生存期可延長16.3個月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.第16頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三17(JMEN)第17頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三18健擇/順鉑一線化療獲益患者繼續(xù)健擇

單藥治療顯著延長KPS>80的總生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于誘導)維持(始于維持)第18頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三19JMEN：非鱗癌亞組，力比泰維持治療延長患者生存期，顯著降低死亡風險HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時間(月)364248力比泰(n=325):15.5m安慰劑(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.非鱗癌亞組中，力比泰顯著降低30%的死亡風險

(全組中，力比泰顯著降低21%的死亡風險)第19頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三20厄洛替尼維持治療突變人群獲益更多Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20時間(周)厄洛替尼(n=22)安慰劑(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20時間(周)厄洛替尼(n=199)安慰劑(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突變型EGFR

野生型交互檢驗p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9*所用EGFR突變檢測不同于IPASS研究，敏感性存在差異第20頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三21吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變人群020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個月EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個月EGFR突變陰性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.第21頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三22大部分安慰劑組的患者未能接受有效的二線治療目前大多數維持治療研究設計上的缺陷使之不能證明其優(yōu)于傳統治療第22頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三2330%—50%安慰劑組患者保持疾病控制.怎樣篩選此部分患者?以療效”穩(wěn)定”或”EGFR突變”去篩選合適否?

從分子角度,哪些患者適合維持治療尚無定論第23頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三24優(yōu)化晚期NSCLC維持治療策略需選擇PS評分好的患者進行維持治療要根據組織學類型進行維持治療－力比泰?是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇TKI進行維持治療需選擇EGFR突變人群在臨床實踐中還要考慮病人的經濟情況和治療的意愿等因素未來應從分子角度篩選一線治療后疾病易復發(fā)進展者給予維持治療第24頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三25問題一線治療:培美曲賽對組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進展與局限?二線治療:怎樣實現個體化治療?第25頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三26FDA批準的NSCLC二線治療藥物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎樣選擇?第26頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三27晚期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰?vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.第27頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三28

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvivalTumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延長-最重要的指標

OS,1YS,etc治療毒性反應輕

生活質量改善癥狀改善TTP延長DCR評價二線治療標準：生存期長，毒性低，生活質量好Treatment第28頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三29

2nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxelRANDOMIZEDPemetrexed

500mg/m2i.v.q3wks(n=283)

Docetaxel75mg/m2i.v.q3wks(n=288)

第29頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三30OverallSurvivalPemetrexedDocetaxelSurvivaldistributionfunctionMonths1.000.750.500.250 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97第30頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三312nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxel第31頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三32WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328JMEI根據組織學的回顧性分析非鱗癌:中位=8.2鱗癌:中位=7.450100PercentSurviving總生存(月)0隨機化接受多西他賽的患者結果50100PercentSurviving總生存(月)隨機化接受培美曲塞的患者0非鱗癌:中位=9.2鱗癌:中位=6.2第32頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三33INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141區(qū)域全球日本韓國歐洲研究分期IIIIIIIIIII亞裔(%)221001005男性(%)65626269非腺癌(%)432232NR吸煙(%)80685974薈萃分析2257436438*75NR=未報道；*排除SIGN研究ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.GefitinibVsDocetaxel:metaanalysis:基線特征顯示入組患者沒有經過臨床選擇第33頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三34薈萃分析主要研究終點分析方法HR/OR95%CIPOS(n=2224,事件數1608)經過調整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件數1710)經過調整0.960.87-1.050.3784ORR(n=2005)經過調整1.651.24-2.210.0007經過調整：包括對隨機治療和研究、吸煙史、既往化療方案、體力狀態(tài)PS評分、性別、年齡和對既往化療療效的調整ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.第34頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三35吉非替尼vs.多西他賽：總生存期相似,顯著延長PFS時間(亞裔患者)自隨機時間(月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0

N=963HR(95%CI)1.04(0.88-1.22);p=0.6506吉非替尼多西他賽總生存期主要采用未經調整的分析；HR<1提示吉非替尼的死亡風險更低ShepherdFA,etal.2009wclc.總生存期疾病進展時間無進展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);p=0.0059自隨機時間(月)無進展生存期主要采用經過調整的分析；HR<1提示吉非替尼的進展風險更低第35頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三36吉非替尼生活質量改善顯著優(yōu)于多西他賽FACT-L改善

(%)生活質量：FACT-L總評分改善P=0.63P=0.023P=0.93P<0.0001CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.LeeDH,etal.presentedatASCO2008.第36頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三37二線治療的優(yōu)化——根據EGFR突變狀態(tài)來選擇治療EGFR突變陰性患者應用EGFR-TKI的緩解率很低臨床研究治療藥物ORR(%)總體人群EGFR突變陽性EGFR突變陰性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.

第37頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三38力比泰?與厄洛替尼用于晚期NSCLC

二線治療比較的臨床研究研究設計：厄洛替尼150mg/d力比泰?500mg/m2,d1,q3w組織學或細胞學確診的IIIB/IV期NSCLC*年齡≥18既往接受鉑類為基礎的化療患者年齡<65歲ECOGPS0-2332例*自2008年7月后只入組腺癌患者主要終點：TTP次要終點：ORR、OS和安全性數據隨機分組ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation第38頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三39對于非鱗癌患者，力比泰?組的DCR

顯著優(yōu)于厄洛替尼組鱗癌非鱗癌力比泰?組N=36厄洛替尼組N=38P值力比泰?組N=125厄洛替尼組N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范圍)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范圍)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.