他汀臨床應(yīng)用課件

他汀的臨床應(yīng)用血脂基礎(chǔ)和檢測血脂的定義血脂主要是指血漿中的甘油三酯和膽固醇能量儲存能量產(chǎn)生甾體激素合成細胞膜膽酸甘油三酯膽固醇甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì),不能游離形式存在于血漿,必需與其他脂質(zhì)如磷脂和蛋白質(zhì)一起組成復(fù)合物才能在血液中被轉(zhuǎn)運。這種復(fù)合物被稱為脂蛋白血漿的脂質(zhì)+特殊蛋白質(zhì)=脂蛋白這種特殊的蛋白質(zhì)就是載脂蛋白脂蛋白是由兩部分組成,即核心和外殼核心為不溶于水的脂質(zhì)(膽固醇酯和甘油三酯)外殼是單層分子，包括載脂蛋白,這些分子部分為水溶性,部分為脂溶性,使總個脂蛋白溶于血漿。血液將脂蛋白轉(zhuǎn)運到組織各部位進行分解代謝0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL脂蛋白的大小在臨床上所測定的甘油三酯和總膽固醇是血漿中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和膽固醇之總和也可分別測定各類脂蛋白中的膽固醇，如臨床上通常測定高密度脂蛋白(HDL)中的膽固醇(HDL-C),測定低密度脂蛋白(LDL)中的膽固醇(LDL-C),以了解這兩類脂蛋白的血漿濃度。富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質(zhì)聚焦低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）LDL-C的致病性LDL-C升高似乎是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件，當(dāng)LDL-C非常低時，即使存在其他危險因素，動脈粥樣硬化過程也是非常緩慢。當(dāng)血漿LDL-C達到一定的“允許值“，其他危險因素則起作用或獨立性加速動脈粥樣硬化進展。血脂異常已成為中國的嚴重健康問題

2000-01年進行的以我國15,540名年齡在35至74歲流行病學(xué)研究表明24%處于血清總膽固醇增高的邊緣(200-240mg/dl);9%血清總膽固醇增高(>240mg/dl)19%HDL-C降低(<40mg/dl)僅有8.8%男性和7.5%女性知道自己的血脂情況;僅有3.5%的患者得到治療中國膽固醇治療率和控制率

治療率控制率治療率控制率(%)男性女性HeJ,etal.Circulation.2004;110:405-11(35-74歲年齡組TC>=240mg/dL)心血管病北京1994-2002年因急性冠脈綜合癥入院治療的患者中，58%既往有心絞痛或急性冠脈綜合征病史。趙冬，第六屆國際心臟病預(yù)防大會報告(%)趙冬等BRIG項目：

急性冠脈綜合征患者住院前危險因素的治療率極低(%)趙冬等BRIG項目：

復(fù)發(fā)性急性冠脈綜合征患者住院前二級預(yù)防用藥情況堪憂他汀治療的確切療效2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定

他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%主要冠脈事件風(fēng)險降低23%近10年美國的心臟病死亡率下降他汀是否需要長期服用？是否需他汀較大幅度降脂？長期、強化降脂給病人帶來更大的獲益試驗時間LDL-C降低(mmol/l)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:1423藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%——*——*辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同劑量他汀降LDL-C幅度比較1藥物劑量，mg/日LDL降低，％阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20－4035－41氟伐他汀40－8025－35瑞舒伐他汀5－1039－45現(xiàn)有他汀達到LDL-C降低30－40％所需劑量（標準劑量）強調(diào)高危和中等高?；颊?/p>

治療強度至少要達到LDL-C降低30-40%

所有冠心病患者都應(yīng)使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風(fēng)險>2%/年）推薦大劑量他汀治療2009《加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南》

提出更積極的降膽固醇治療方案

高?；颊叩难芾聿辉O(shè)起始值膽固醇管理更積極：新增了LDL-C的降低幅度應(yīng)≥50%心血管風(fēng)險水平啟動治療首要目標LDL-C其他高危冠心??；外周血管??；有動脈粥樣硬化證據(jù)(所有動脈，包括頸動脈)；糖尿?。籉ramingham評分≥20%；Reynolds評分≥20%一經(jīng)診斷立即啟動<2mmol/L或在基線水平上降低幅度≥50%（Ⅰ級證據(jù)，A類推薦）ApoB<0.80g/L（Ⅰ級證據(jù)，A類推薦）CanJCardiol2009;25(10):567-5792009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”(DDD系統(tǒng))

立普妥?新的“規(guī)定日劑量”即為20mg/日http://www.whocc.no/atcddd/09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加10mg20mg立普妥?“規(guī)定日劑量”由10mg/日增加至20mg/日適當(dāng)大劑量（20mg以上/日）為患者提供更多心血管保護之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量阿托伐他汀他汀是否需要長期服用？

是否需他汀較大幅度降脂？

結(jié)論：LDL-C水平更低一些，降低幅度更大一些，病人獲益多一些！不穩(wěn)定斑塊破裂，

導(dǎo)致慢性冠心病向急性冠脈綜合征不斷轉(zhuǎn)換慢性CHDACS門診病房大部分時間在門診管理均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)×PCI/CABG術(shù)后他汀持續(xù)治療的必要性AS進展期穩(wěn)定型心絞痛斑塊破裂ACS猝死破裂斑塊修復(fù)ACS后PCI/CABG術(shù)后他汀持續(xù)治療的必要性

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372斑塊形成高血壓合并促AS因子門診長期預(yù)防管理門診長期預(yù)防管理ACS病房圍手術(shù)期他汀在血管性疾病適應(yīng)癥的拓展他汀之父——遠藤章1973年發(fā)現(xiàn)他汀針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用十五年不懈探索

奠定了他汀抗動脈粥樣硬化的基石地位重點干預(yù)人群考慮因素心血管病總體危險干預(yù)后獲益的證據(jù)重點干預(yù)人群高血壓患者近一半高血壓患者合并高膽固醇ASCOT研究證據(jù)糖尿病患者糖尿病是冠心病的“等危癥”CARDS研究證據(jù)多重危險因素患者高危或中危(PAD,AAA,TIA…)HPS研究證據(jù)ASCOT研究的重要性

首次證實阿托伐他汀10mg降膽固醇治療（平均血清LDL—C2.43mmol/L）可在降壓治療的基礎(chǔ)上進一步顯著降低冠心病和腦卒中降壓治療阿托伐他汀10mg降脂治療40%腦卒中16%冠心病27%腦卒中36%冠心病降LDL-C藥物在糖尿病患者

冠心病一級預(yù)防領(lǐng)域的新證據(jù)阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究

CARDS是第二個由于顯著的臨床獲益

而提前結(jié)束的阿托伐他汀試驗

治療后阿托伐他汀組患者LDL-C水平3.0mmol/L(117mg/dL)中位LDL-Cmmol/LColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.3.0mmol/L117mg/dL2.0mmol/L77mg/dL阿托伐他汀組心血管事件相對危險降低37%血脂“正?！边€需用他汀嗎？

一場新的觀念變革取消“血脂合適范圍”的描述，強調(diào)根據(jù)危險分層指導(dǎo)治療策略既往指南：關(guān)于“血脂合適水平”的描述NCEPATPⅢ(2001)中國成人血脂異常防治指南(2007)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200<200<130<100≥40≥60<150<150正常100-129邊緣升高201-239201-239130-159130-159150-199150-199升高≥240≥240≥160160-189>60≥200≥200減低<40<40極高≥190單位：mg/dL

中國美國摒棄新近的血脂指南(包括2009加拿大指南和2011ESC/EAS指南)均沒有既往指南中(包括2001NCEPATPⅢ和2007中國指南)“血脂合適水平”的描述；

這源于近年來血脂水平“分層管理”觀念的深入人心新指南vs.既往指南：

高危/極高危人群取消LDL-C啟動值3.中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C<100mg/dl可考慮2007中國指南LDL-C≥80mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南立即啟動ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C≥100mg/dl(<100mg/dl可考慮)2007中國指南LDL-C≥100mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C≥100mg/dl，立即啟動藥物治療)Lancet2010;376(9753):1670–1681即使基線LDL-C<2mmol/L，也能從他汀治療中獲益積極vs.常規(guī)他汀vs.對照所有研究最新CTT(2010)匯總分析：

他汀的心血管獲益與基線LDL-C水平無關(guān)2011ESC/EAS指南：各危險人群的描述EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運重建（PCI或CABG）、其他動脈血運重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD）T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項危險因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%2011ESC/EAS指南：治療目標值更趨嚴格危險程度患者類型目標值證據(jù)等級極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE評分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818臨床常見人群危險程度及目標值對比指南危險程度LDL-C目標2004NCEPATPⅢ指南極高危<100mg/dL(可選70mg/dL)2007中國指南極高危<80mg/dL2009加拿大指南高危<77mg/dl(2mmol/L)或LDL-C下降≥50%2011ESC/EAS指南極高危<70mg/dL(1.8mmol/L)和/或LDL-C下降>50%ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南危險程度LDL-C目標2004NCEPATPⅢ指南高危<100mg/dL2007中國指南高危<100mg/dL2009加拿大指南高危<77mg/dl(2mmol/L)或LDL-C下降≥50%2011ESC/EAS指南極高危<70mg/dL(1.8mmol/L)和/或LDL-C下降>50%他汀降脂外的多效性他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴張改善血管反應(yīng)LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損他汀多效性單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP他汀能逆轉(zhuǎn)斑塊嗎？斑塊體積改變6個月間平均百分比改變OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001氟伐他汀抑制急性炎癥反應(yīng)

阻止斑塊的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress對照組氟伐他汀組在Apo-E敲除動物模型中，氟伐他汀明顯減少斑塊的破裂(24.0%VS.55.5%,P<0.05)55.5％(10)對照組5.6％(1)1840.0％(10)24.0％(6)25氟伐他汀斑塊未破裂斑塊破裂n且未出血C:對照組，T表示血栓，箭頭表示纖維帽破裂D:氟伐他汀組，L表示管腔55.5％(10)他汀在老年患者使用首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對風(fēng)險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性CHD患者，n=3809-30%-20%-10%0%-22%-33%-25%-23%-30%TNT研究≥65歲的老年亞組：

阿托伐他汀強化治療使老年心血管病患者持續(xù)獲益“與以前相比，醫(yī)療的改進使更多患者免于心臟事件死亡，而任何一位經(jīng)歷過一次心血管事件的患者，其再發(fā)事件的風(fēng)險都相應(yīng)增加。這一TNT亞組分析顯示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀強化治療可持續(xù)降低各種心血管事件風(fēng)險?！薄狣r.NanetteWenger