伊立替康安全性管理課件

伊立替康安全性管理齊魯制藥王紅敏伊立替康的臨床應用廣泛轉移性大腸癌；其他晚期腫瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢上皮細胞癌。伊立替康作用機制伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物體內活化成代謝物SN38，活性為伊立替康的100~1000倍拓撲異構酶I抑制劑拓撲異構酶I-DNA的復合形式抑制DNA單鏈斷裂后的修復雙鏈斷裂最后導致細胞死亡主要作用在細胞周期S期伊立替康—前體藥物化學名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由膽汁分泌入腸道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝細胞膜伊立替康代謝過程腸道細菌產生的β-葡萄糖醛酸酶UGT1A1是一種什么酶

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結合的膜結合酶，主要存在于肝臟

人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族

UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P

UDP-葡萄糖醛基轉移酶1A1（簡稱UGT1A1），參與多種物質的葡萄糖醛基化，這一結合反應的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質代謝、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1*1A(TA)6TAAUGT1A1*27686C>AUGT1A1*291099A>CUGT1A1*6211G>AUGT1A1*28A(TA)7TAAUGT1A1*33A(TA)5TAAUGT1A1*34A(TA)8TAAUGT1A1G-3156A啟動子區(qū)EXONGenetMed2009:11(1):21–34不同人群的發(fā)生基因型或突變概率略有不同！UGT1A1*28位點的相關結構UGT1A1基因啟動子區(qū)具有一定多態(tài)性，隨著TA重復序列數目(5-8)的增加，UGT1A1表達下降。UGT1A1表達的下降，會導致SN-38的蓄積，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細胞減少的幾率顯著增加。粒細胞降低腹瀉UGT1A1啟動子區(qū)變異型的命名

6/6型：UGT1A1*1*1，最為常見，且活性較強，又稱為野生型

6/7型：UGT1A1*1*28，活性略有降低，又稱為雜合子突變型

7/7型：UGT1A1*28*28，最少見，活性最低，又稱為純合子突變型

UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患結直腸癌后所產生的突變強細胞毒性無毒性代謝酶毒副作用產生機理：伊立替康的毒副作用預測

JNatlCancerInst,2007.99(17):p.1290-5

FDA要求在伊立替康藥品標簽上加入警示，UGT1A1*28突變容易使患者產生中性白血球減少，要求臨床醫(yī)師慎重考慮給藥劑量并建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。UGT1A1突變型——UGT1A1*28低酶活，不能完全代謝UGT1A1TA重復序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004中國人UGT1A16/6基因型攜帶率高于白種人王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.患者伊立替康治療后遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率：中國vs.歐美LiuCY,etal.Cancer2008;112:1932-1940.王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.KohneCH,etal.JClinOncol2005;23:4856-4865.DouillardJY,etal.Lancet2000;35:1041-1047.3/4級腹瀉發(fā)生率中國人的數據歐美人的數據UGT1A1

6/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)UGT1A1*28基因亞型(白種人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4級血液學毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性發(fā)生時間(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)基因型分類2~4度遲發(fā)性腹瀉

3~4度遲發(fā)性腹瀉例數/總數%P1例數/總數

%P1

6/6型11/5819.0%0.0034/586.9%0.0256/7型27/6541.5%12/6518.5%

7/7型15/2951.7%8/2927.6%

基因型分類3~4度中性粒細胞減少

4度中性粒細胞減少例數/總數%P1例數/總數

%P1

6/6型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

6/7型26/6540.7%6/659.2%

7/7型8/2927.6%13/2913.8%

王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.遲發(fā)性腹瀉的規(guī)范處理發(fā)生第一次腹瀉時立刻服用洛哌丁胺4mg口服，以后2h一次，一次2mg直到稀便后繼續(xù)使用12h。洛哌丁胺最多使用48h；使用洛哌丁胺腹瀉次數不減少且加重時，應采取以下措施：

1.抑制消化液分泌，減少消化液生成：奧曲肽：Ⅱ度腹瀉0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次；

Ⅲ-Ⅳ腹瀉0.4-0.5mg+生理鹽水250ml，緩慢靜脈滴注4h，8-12h一次。

2.減少腸蠕動，增加水、電解質吸收：復方苯乙哌啶：2片/次，3次/天。

3.吸附腸腔有害物質SN-38：思密達、活性炭等。

通過上述處理，90%以上的患者大便次數顯著減少，3-5天基本恢復正常。IV度腹瀉的處理奧曲肽大劑量使用，苯乙哌啶、活性炭等繼續(xù)使用；應及時采取以下措施：靜脈補液，保持水、電解質和酸堿平衡，對癥治療；口服或靜脈滴注抗生素：抑制腸道細菌生長，減少細菌所產生的β-葡萄糖醛酸酶，使腸腔內的SN-38G不能轉化為SN-38，如慶大霉素、喹諾酮類。增強腸上皮細胞的修復能力，維護腸道組織結構和屏障功能:

谷氨酰胺：3粒/次，每天3次，連服2周。提高腸腔pH值，堿性環(huán)境下SN-38轉變?yōu)轸人猁}形式，降低活性：碳酸氫鈉片：2g/次,每天3次。誘導腸上皮細胞產生UGT1A1，使得排泄至腸道的SN-38經腸道催化生成無活性的SN-38G：沙利度胺口服100mg，每晚睡前1次，持續(xù)1周。飲食方面的注意少吃多餐。不吃易引起腹瀉和腹痛的含纖維多的食物：