發(fā)熱的診斷思路課件

發(fā)熱的診斷思路..Higherthan37.4℃(temperatureinaxillary)(orally>37.5℃)(vectal>37.8℃)定義..體溫的測量：肛溫、舌下、腋下(difference:0.3~0.5)程度:低熱<38℃

中熱38~39℃高熱>39℃

超高熱>41℃熱型：稽留熱、弛張熱、間歇熱等..致熱原性發(fā)熱非致熱原性發(fā)熱外源性致熱源(病毒,細(xì)菌,內(nèi)毒素等)內(nèi)源性致熱源(IL-1,IL-6,TNF)在下丘腦刺激前列腺素E2的產(chǎn)生體溫調(diào)定點升高產(chǎn)熱過多散熱減少CNS體溫調(diào)節(jié)功能失常..

細(xì)胞因子致熱原:

IL-1,6TNFINF

急性期蛋白(APPs):

I型(升高):CRP、纖維蛋白原

淀粉樣物質(zhì)A、Lp(a)

銅藍(lán)蛋白、血清鐵蛋白

II型(降低):白蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白..病理生理調(diào)動機體免疫力：

急性期蛋白的合成增加白細(xì)胞釋放及合成干擾素增加有助于輔助T細(xì)胞的增殖抑制微生物功能變化:

大腦皮層過度興奮或抑制代謝增快，心肌耗氧量增加

消化道運動減慢，消化酶活力下降..Isfeverafriendorafoe?..原因不明發(fā)熱(FUO)國外經(jīng)典：不明原因發(fā)熱體溫>38.3℃，持續(xù)3周以上，入院后1周不能明確診斷Feverformorethan8dafterthoroughhistory,physicalexam,andpreliminarylabevaluationfailtoidentitythecauseoffever國內(nèi)成人：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫>38.3℃

兒童：體溫>37.5℃持續(xù)2周以上..感染性疾病細(xì)菌感染：中耳炎、泌尿道感染、肝膽感染骨髓炎及深部膿腫感染性心內(nèi)膜炎

各種傳染病慢性咽炎、扁桃體炎和鼻竇炎病毒感染：CMV、EB等真菌感染衣原體、鉤端螺旋體、立克次氏體寄生蟲結(jié)核..結(jié)核診斷困難的原因臨床表現(xiàn)不典型、變化多樣、發(fā)病部位隱蔽治療效果不好時易被否定診斷(深部、耐藥)腫瘤、風(fēng)濕性疾病等用激素/免疫抑制劑者發(fā)病率高，病情重易與原發(fā)病混淆應(yīng)注意及時查找證據(jù)，新方法的開發(fā)(ELISPOT—檢測抗原特異性T淋巴細(xì)胞)..非感染性疾病結(jié)締組織?。簮盒阅[瘤：變態(tài)反應(yīng)性疾?。航M織破壞和壞死：產(chǎn)熱過多：散熱減少：體溫調(diào)節(jié)功能失調(diào)：植物神經(jīng)功能紊亂：風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕、SLE白血病、淋巴瘤藥物熱、血清病吸收熱甲亢、腎上腺皮質(zhì)功能亢進外胚層發(fā)育不良、廣泛性皮炎暑熱癥、顱腦損傷功能性低熱..DatafromBeijingChildrenHospital(744cases)感染63.2%風(fēng)濕病13.7%FUO：13.0%惡性腫瘤4.7%其他5.4%..DatafromPUMCHospital(118cases)..治療

對癥和支持治療對乙酰氨基酚:10~15mg/kgq4h

布洛芬:5~10mg/kgq6-8h

SeriousinjuryfromibuprofenoverdoseisunusualDonotuse

aspirin(associatedwithReye’ssyndrome)Tepidspongebathinginwarmwater(notalcohol)VeryyounginfantsSevereliverdiseaseHistoryofhypersensitivitytoantipyreticdrugs..Case1患兒女，12歲，間斷發(fā)熱1月余入院?；純河?月前開始無明顯誘因發(fā)熱，體溫達39℃，無明顯寒顫，伴疲乏無力、咽痛等，無頭痛、咳嗽、嘔吐及腹瀉等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“扁桃體炎”治療后好轉(zhuǎn)，以后又反復(fù)，情況同前。發(fā)病以來患兒精神食欲尚可，無皮疹、關(guān)節(jié)痛，無脫發(fā)及光過敏，體重?zé)o明顯減輕，大小便正常。既往史、個人史及家族史無特殊記載。

..查體：T38.9℃，P110次/分，R26次/分，BP100/60mmHg。發(fā)育正常，精神尚可。全身皮膚未見皮疹及黃染。頸部可觸及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)，活動度好，無壓痛。鞏膜無充血及黃染，耳鼻(-)，咽部充血(+)，扁桃體II度，表面散在少許白色點狀分泌物。心肺未見異常，腹軟，無壓痛，肝于肋下1cm，脾于肋下2cm，質(zhì)軟，腸鳴正常。脊柱四肢無異常，神經(jīng)系統(tǒng)(-)。Case1..血常規(guī)：WBC15.6x109/L,N45%,L50%,M5%尿常規(guī)(-)，便常規(guī)(-)血生化：肝酶輕度升高，腎功能正?？挂略w、支原體抗體(-)，乙肝5項(-)，血培養(yǎng)(-),TORCH(-)，咽拭子培養(yǎng)(-)血涂片、骨髓穿刺未見異常胸片正常，PPD(-)ESR64mm/hANA(-)，dsDNA(-),ENA(-)EB病毒IgM抗體1：80(+)Case1..Case2患兒男，2歲11月，間斷發(fā)熱1年8月余入院?；純河?年8月前開始無明顯誘因發(fā)熱，體溫達39.9℃，無頭痛、咳嗽、嘔吐及腹瀉等癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)各種抗生素治療無效，因ptc、CRP和RF增高，按“Still病”給予強的松(10mgBid)后好轉(zhuǎn)，但減量至5mg后又反復(fù)。因B超提示肝大，血異淋和EBV-DNA增高，給予更昔洛韋加干擾素治療無效。發(fā)病以來患兒精神食欲尚可，無皮疹、關(guān)節(jié)痛。既往史、個人史及家族史無特殊。

..Case2查體：T38.5℃，P106次/分，R28次/分，BP90/60mmHg。發(fā)育營養(yǎng)可。輕度Cushing征。頸部可觸及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)，活動無壓痛。鞏膜輕度黃染，咽部輕度充血。心肺未見異常，腹軟，肝于肋下3cm，脾4cm，質(zhì)中等，腸鳴正常。脊柱四肢無異常，神經(jīng)系統(tǒng)(-)。..血常規(guī)：WBC5.9x109/L,N65%,Hb96g/L，ptc497x109/L，尿便常規(guī)(-)血生化：ALT53，AST77，Bil22.9mmol/LTBA和GGT正常，腎功正常，TG/PT+A正常血培養(yǎng)(-),TORCH(-)，抗CP/MP抗體(-)，乙肝5項(-)，血涂片、骨髓穿刺未見異常胸片片狀陰影，PPD(-)ESR29mm/h，EEG為竇速ANA(-)，dsDNA(-),ENA(-)Case2..B超：肝脾增大，膽囊結(jié)石心臟彩超：少量心包積液，肺動脈高壓頭顱CT：多發(fā)鈣化及鈣化周圍低密度影T細(xì)胞亞群：NK細(xì)胞比例減低CD8+T細(xì)胞異常激活Case2肝穿刺活檢：肝細(xì)胞腫脹，可見灶性壞死，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤原位雜交顯示較多EBER(+)細(xì)胞..全球范圍內(nèi)廣泛感染多發(fā)生在兒童時期我國3~5歲兒童中抗EBV衣殼抗原(VCA)-lgG抗體陽性率達90%以上可分為急性和慢性感染EBV感染..EBV抗體/EAEBV不同的抗原成分刺激機體產(chǎn)生不同的抗體抗EA抗體在感染的急性期出現(xiàn)較早，持續(xù)時間較短，隨病程進展其水平漸降低，約2/3的患者在出現(xiàn)癥狀時，抗EA抗體已消失

EA-D/R：復(fù)制增加鼻咽癌的marker抗EBNA抗體一般于發(fā)病1個月后開始出現(xiàn)，逐漸升高，終生持續(xù)存在,表示EBV血清陽性..EBV抗體/EBNA抗EBNA抗體一般于發(fā)病1個月后開始出現(xiàn)，逐漸升高終生持續(xù)存在,表示EBV血清陽性注意：EBNA(+)不能除外急性感染，EBNA(-)也不能肯定過去感染..EBV抗體/VCA抗VCA抗體：

IgM：原發(fā)性近期EBV感染

感染后出現(xiàn)較早發(fā)病后3～4周達高峰，2個月末消失

IgA：EBV復(fù)制增加為鼻咽癌的marker

IgG：EBV血清陽性

持續(xù)時間比IgM長..EBV抗體的意義由急性原發(fā)感染進入潛伏感染后：VCA-IgG抗體、EA-IgG抗體水平逐漸下降；EBNA-IgG開始出現(xiàn)，隨后VCA-IgG與EBNA-IgG維持在低水平CAEBV時：VCA-IgG及EA-IgG抗體滴度均升高，而EBNA-IgG滴度卻較低或測不到VCAEAEBNAIgGIgM既往無感染----IM(急性期)+++-IM(恢復(fù)期)++/-+/--既往感染+-低+/-+慢性活動性感染高++/-高+-..EBV抗體的檢測IFA(間接免疫熒光)對EBNA的檢測陽性率高于ELISAELISA

對VCA-IgM的檢測陽性率高于IFA對VCA-IgG的檢測，以上兩種方法相當(dāng)嗜異凝集試驗，見于70%左右的急性感染病例..傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)慢性活動性EBV感染(CAEBV)EBV相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征(EBV-HLH)X連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征(XLP)Burkitt’s淋巴瘤(BL)鼻咽癌(NPC)霍奇金氏淋巴瘤(HD)兒童風(fēng)濕病(SLE，JIA等)淋巴增生性疾?。毫馨驮錾蚤g質(zhì)性肺炎(LIP)

EBV相關(guān)的疾病..傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)..發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)病、肝脾腫大、皮疹嬰兒原發(fā)性EBV感染大多數(shù)均無癥狀，兒童期以后約50%表現(xiàn)為IM血淋巴細(xì)胞(白細(xì)胞可或)

(淋巴細(xì)胞50%以上/總數(shù)高于5.0x109/L)異形淋巴細(xì)胞>10%(或總數(shù)高于1.0x109/L)IM的臨床表現(xiàn)..EBV感染的證據(jù)以下1項為陽性VCA-IgM抗體陽性雙份血清VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高EA抗體升高外周血中EBV-DNA拷貝數(shù)增高..為一種自限性,預(yù)后良好抗病毒藥可以抑制EB病毒的復(fù)制，但臨床上無減輕癥狀、減少并發(fā)癥或縮短病程的作用有嚴(yán)重并發(fā)癥者可以小劑量糖皮質(zhì)激素短程治療IM治療和預(yù)后..慢性活動性EBV感染(CAEBV)..CAEBV概況EBV感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變亞洲發(fā)病率高：日本報道最多,歐美相對較少難診斷：經(jīng)常與兒童時期其它的常見疾病相混淆，如某些病原體的慢性感染性疾病、惡性淋巴瘤、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型—Still病等死亡率高：約半數(shù)患兒于4~5年后死亡..CAEBV發(fā)病機制急性EBV主要感染B淋巴細(xì)胞，CAEBV時除感染B細(xì)胞外，主要感染T細(xì)胞和NK細(xì)胞—EBV特異的CTL功能異常逃逸免疫監(jiān)控：一方面病毒本身抗原的變異，另一方面宿主本身的免疫監(jiān)控異常遺傳學(xué)因素：外周血單個核細(xì)胞染色體畸變、穿孔蛋白基因突變等..發(fā)熱100.0%肝大83.3%脾大91.7%淋巴結(jié)腫大75.0%皮疹41.7%貧血75.0%黃疸33.3%CAEBV臨床表現(xiàn)是經(jīng)常困擾臨床醫(yī)生的需要仔細(xì)鑒別診斷的問題

..CAEBV臨床表現(xiàn)黃疸、腹瀉肝炎、肝衰牛痘樣水皰病基底結(jié)鈣化心肌炎、冠脈瘤間質(zhì)性肺炎CNS浸潤腎臟損害等..持續(xù)或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，同時有其它系統(tǒng)的并發(fā)癥如：血液系統(tǒng)、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和/或心血管系統(tǒng)(包括動脈瘤和血管病變)EBV的證據(jù)慢性病程不能用其它疾病所解釋

CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)2005年，Okano..EBV證據(jù)的檢查VCA和EA抗體的升高：VCA-IgG≥1:640

EA-IgG≥1:160VCA-IgA(+)和/或EA-IgA(+)和/或檢測到受累組織(包括外周血)中EBV-DNA拷貝的增高..檢測受累組織包括外周血中EBV-DNA、RNA、相關(guān)抗原及其克隆性,明確EBV感染的靶細(xì)胞:PCR(定量，定量)；原位雜交(例EBERs)；Southern雜交(包括EBV的克隆性)組織病理和分子學(xué)檢測：常規(guī)組織病理、免疫組化、染色體分析、基因重排的研究(例免疫球蛋白、T細(xì)胞受體)免疫學(xué)的檢測:一般的免疫學(xué)檢查、外周血標(biāo)記物分析(包括HLA-DR)、細(xì)胞因子的檢測推薦的實驗室檢查..慢性EBV感染(CEBV)：由EBV引起的具有持續(xù)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣的臨床表現(xiàn)，但不伴有異常升高的與EBV復(fù)制抗原相關(guān)的抗體滴度，預(yù)后良好

嚴(yán)重CAEBV(SCAEBV)：具有更嚴(yán)重的臨床及血液學(xué)的異常表現(xiàn)，以及異常升高的EBV相關(guān)抗原的抗體滴度，預(yù)后差CAEBV分型..SCAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)間斷發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大血液學(xué)異常：貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少或增多、中性粒細(xì)胞減少、多克隆的免疫球蛋白病EBV的證據(jù)慢性病程不能用其它疾病所解釋..阻礙DNA多聚酶合成的藥物：阿昔洛韋、更昔洛韋阿昔洛韋加抗真菌藥西咪替丁、雷尼替丁免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素、IL-2、IVIG皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物(CsA)EBV特異的CTL、干細(xì)胞移植脾切除等CAEBV的治療目前無令人滿意的治療措施，應(yīng)控制疾病進展..影響CAEBV預(yù)后的因素ComparisonoflaboratorydataatdiagnosisofCAEBVbetweenlivinganddeceasedpatientslaboratorydataatdiagnosisLivingpatientsdeceasedpatientspWBC,cells/l6030476040102880.01RBC,cells×104/l4225639474.002Ptc,cells×104/l22.111.115.98.6.004AST,U/L143163146169.94ALT,U/L158210131143.54LDH,U/L8151130900868.94Ferritin,ng/ml1340464022608040.62IgG,mg/dl1870101019201190.85IgE,IU/ml36206380437822.03VCAIgG,GMT11701160.97EA-DRIgG,GMT200370.25EBNA,GMT3030.97..影響CAEBV預(yù)后的因素UnivariateanalysisoffactorrelatedwithCAEBV-associatedmortalityFactorOddsratio(95%CI)pLiverdysfunction6.0(1.80-20.4).004Thrombocytopenia5.5(2.12-14.5).0005Fever>1day/week5.0(1.62-15.8).005Splenomegaly4.8(1.46-15.9).01Hepatomegely3.0(0.87-10.1).08Anemia2.5(1.01-6.17).047Ageatdiseaseonset1.07(1.01-1.13).01InfectionofTcells2.5(0.90-6.9).08Lymphadenopathy1.4(0.48-2.8).74MonoclonalityofEBV0.70(0.19-2.6).58InfectionofNKcells0.36(0.13-1.01).05Hypersensitivitytomosquitobites0.24(0.09-0.71).006..影響CAEBV預(yù)后的因素MultivariateanalysisoffactorrelatedwithCAEBV-associatedmortalityFactorOddsratio(95%CI)pLiverdysfunction5.2(0.78-34.8).07Thrombocytopenia7.9(1.15-54.6).02Fever>1day/week2.5(0.52-12.2).25Splenomegaly5.5(0.73-42.0).07Anemia2.7(0.38-18.6).30Ageatdiseaseonset1.08(1.01-1.15).02..Case3患兒男，15歲，間斷發(fā)熱2年余，皮膚黃染、浮腫1周入院?；純河?年前開始無明顯誘因發(fā)熱，體溫達39~40℃，時有寒顫、頭痛、惡心、嘔吐及心慌等，就診當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院查骨穿、腰穿等正常，用抗生素和退熱藥后體溫可降至正常，但最多1周后又反復(fù)?；純?個月前因出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)和雙手PIP腫脹，北京兒童醫(yī)院確診為JIA，給予扶他林和MTX治療，患兒出院后未規(guī)律服藥，仍有反復(fù)發(fā)熱。4周前可疑麻疹(皮疹、咽部皰疹)，1周前出現(xiàn)皮膚黃染、眼瞼和雙下肢浮腫、黑便。..發(fā)病以來患兒精神食欲尚可，體重?zé)o明顯減輕。既往史、個人史及家族史無特殊記載。

Case3查體：T38.9℃，生命體征平穩(wěn)。發(fā)育營養(yǎng)正常。皮膚鞏膜輕度黃染，顏面及雙下肢輕度指凹性浮腫。結(jié)膜口唇蒼白。頜下及腋下可及黃豆大小淋巴結(jié)。心肺未見異常，腹軟，肝于肋下5cm，脾4cm，移動性濁音(+)。各關(guān)節(jié)無異常，神經(jīng)系統(tǒng)(-)。..血常規(guī)：WBC2.44x109/L,N77%,Hb74g/L，ptc193x109/L，尿pro0.3g/L，便OB(+)血生化：ALT124，AST77，TBil85mmol/LALB18g/L，腎功正常，TG稍高，F(xiàn)ib降低ESR9mm/h，CRP3.5mg/LRF155u/ml，AKA(-)，APF(-)，補體稍高血培養(yǎng)(-),TORCH(-)，CP/MP(-)，乙肝(-)EB-VCA/IgA(+)，VCA/IgG(+)胸片未見異常，超聲心動示少量心包積液腹部B超：肝脾腫大，中等量腹水Case3骨髓穿刺可見組織細(xì)胞增生并有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象..嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)

原發(fā)性家族性散發(fā)的免疫缺陷綜合征

[X-linkedlymphoproliferativesyndrome(XLP)]繼發(fā)性

外源性(感染相關(guān)性,常見EBV，CMV)

內(nèi)源性（組織損傷，代謝產(chǎn)物）

風(fēng)濕性疾?。篗AS

腫瘤相關(guān)性

..細(xì)胞毒功能的異?！猅細(xì)胞活化、增殖

細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能表現(xiàn)在清除病毒等感染原、使活化的T細(xì)胞凋亡活化的T細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子巨嗜細(xì)胞活化、增殖吞噬自身血細(xì)胞發(fā)生機制..臨床特征

臨床表現(xiàn)輕重不等，變化急劇，重者預(yù)后差熱型改變，從1~2個熱峰變?yōu)?個峰或持續(xù)高熱肝、脾、淋巴結(jié)腫大，肝肋下≥3cm且常進行性增大肝功嚴(yán)重受損：黃疸，肝酶升高，凝血功能障礙，出血傾向，DIC神經(jīng)系統(tǒng)受累(激惹、倦怠、頭痛、肌張力改變、顱壓增高、驚厥等)其他：多系統(tǒng)受累

—ARDS、心臟、腎臟改變等..實驗室檢查

血細(xì)胞減少，尤其WBC和PLT在原有很高的基礎(chǔ)上突然下降血清鐵蛋白明顯上升(>5000~10000ug/L)Fib明顯下降(≤2.5g/L，甚至0)，ESR突然減慢LDH>1000ug/LTG升高(≥220mg/dl)骨穿或組織活檢：大量分化良好的組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象..HLH2004診斷指南確定診斷—符合以下1或2中的任何一項：

1、符合HLH的基因?qū)W的診斷：家族性HLH有關(guān)的基因XLP有關(guān)的基因Chédiak-Higashi綜合征有關(guān)的基因Griscelli綜合征有關(guān)的基因2、符合以下8項標(biāo)準(zhǔn)中的5項：有繼發(fā)因素或EBV初次感染的證據(jù)..HLH2004診斷指南(1)發(fā)熱(2)脾腫大(3)血液學(xué)改變(影響外周血3系中的2系或以上)：Hb<90g/L(<4周的新生兒Hb<100g/L)Plt<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L(4)高TG血癥和/或低纖維蛋白原血癥：空腹TG≥3.0mmol/L(265mg/dl)纖維蛋白原≤1.5g/L(5)NK細(xì)胞活性降低或缺如(根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶嶒炇覙?biāo)準(zhǔn))(6)血清鐵蛋白≥500mg/L(7)可溶性CD25(即可溶性IL-2受體)≥2400U/ml(8)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：

骨髓/脾臟/淋巴結(jié)中噬血細(xì)胞現(xiàn)象，無惡性腫瘤的證據(jù)

..HLH2004診斷指南診斷時注意應(yīng)盡量尋找噬血的證據(jù)，如果骨髓穿刺未見噬血現(xiàn)象，應(yīng)進行其他臟器的檢查，必要時重復(fù)骨穿以下異常對診斷有高度提示意義腦脊液單核細(xì)胞異常增多和/或腦脊液蛋白升高肝臟活檢病理符合慢性持續(xù)性肝炎其他支持診斷的臨床和實驗室檢查包括：腦/腦膜癥狀、淋巴結(jié)腫大、黃疸、浮腫、皮疹、肝酶異常、低蛋白血癥、低鈉血癥、極低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低..EBV-HLH的治療應(yīng)該在抗病毒感染的同時治療HLH，由于HLH病情嚴(yán)重、進展迅速、病死率高，確定診斷后應(yīng)立即開始治療，甚至在高度懷疑但尚不完全符合診斷時就應(yīng)開始治療主要的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素(CsA)依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)IVIG..HLH

2004治療指南初始治療(1~8周)：地塞米松：10mg/(m2·d)×2wks5mg/(m2·d)×2wks2.5mg/(m2·d)×2wks1.25mg/(m2·d)×1wks，然后漸減停VP-16：150mg/m2，2次/周×2wks，然后改為1次/wk。如中性粒細(xì)胞<0.5×109/L同時骨髓增生低下則可開始即為1次/wkCsA：初始劑量為6mg/(kg·d)，分2次口服維持目標(biāo)血濃度在200mg/L(腎功正常)如果2周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)進展或腦脊液檢查沒有改善，建議應(yīng)用鞘內(nèi)注射治療，每周1次，共4次

..維持治療：

地塞米松：

10mg/(m2·d)，隔周連用3天VP-16：150mg/m2，1次/隔周

CsA：同初始劑量應(yīng)該強調(diào)初始治療期間的支持治療每4周一次IVIG、預(yù)防性抗生素的應(yīng)用、保護胃腸道等，必要時抗胸腺細(xì)胞球蛋白[ATG，10mg/(kg·d)×5d]、烷化劑抗腫瘤藥物等HLH

2004治療指南..Case4患兒女，九月，因“發(fā)現(xiàn)耳周腫物1個半月，發(fā)熱半月”入院。于入院前1個半月發(fā)現(xiàn)左側(cè)耳周腫物，約1.5×2cm，一周后右耳周亦出現(xiàn)腫物，質(zhì)軟，腫物進行性增大，質(zhì)地轉(zhuǎn)硬，似有觸痛。入院前半月開始發(fā)熱，體溫最高達39.2℃，無其它伴隨癥狀，曾于外院抗感染治療，效果不佳。查體：中度貧血貌，雙側(cè)耳周明顯腫脹，頜下可及數(shù)枚硬性結(jié)節(jié)，直徑約1~2cm，質(zhì)韌，活動差，觸痛(+),心肺(-)，肝肋下3.5cm，脾肋下1.5cm，質(zhì)軟，邊銳，神經(jīng)系統(tǒng)查體(-)..血常規(guī)：Hb77g/L，WBC9.3x109/L，N0.58，L0.32，PLT100x109/L；ESR86mm/h，CRP171mg/L，血培養(yǎng)(-)，EB/VCA-IgM(-)，MP-IgM(-)，Rub-IgM(-)，Hsv-IgM(-)，CMV-IgM(-)，弓形蟲-IgM(-)，銅蘭蛋白637mg/L，血、尿淀粉酶(-)；尿CMV-DNA8.8×103拷貝Case4..BUS提示肝脾增大，雙側(cè)腮腺彌漫性腫大，其內(nèi)探及多個大小不等的均勻低回聲結(jié)節(jié)，血流觀察不滿意。復(fù)查提示頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大；胸骨骨穿：三系增生骨髓象；X線檢查：雙肺紋理重，呈間質(zhì)性改變。左側(cè)第四肋骨前端、左肱骨近端、左側(cè)肩胛骨、右側(cè)肱骨近端均可見骨質(zhì)破壞影像，顱骨多發(fā)缺損；淋巴結(jié)活檢：找到增生的組織細(xì)胞。診斷：朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、巨細(xì)胞病毒感染Case4..Case4..予更昔洛韋抗病毒，VP方案化療，仍有發(fā)熱，10天后血1-3-β-D葡聚糖598.2pg/ml,予氟康唑10天，仍發(fā)熱，復(fù)查1-3-β-D葡聚糖4295pg/ml，?；?，改用伊曲康唑。Case45天后體溫正常，一般情況好轉(zhuǎn)，2周后頸部淋巴結(jié)明顯縮小，肝肋下2cm，脾未及，Hb86/L；繼用伊曲康唑，3周后Hb100g/L，1月后復(fù)查1,3-β-D葡聚糖2636pg/ml，3月后6pg/ml..侵襲性真菌感染定義：侵襲深部組織和內(nèi)臟以及全身的真菌感染，包括深部組織感染和真菌血癥發(fā)病率增加：

廣譜抗生素的普遍應(yīng)用大劑量長時間抗腫瘤化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用

HIV感染和AIDS發(fā)病率增多免疫功能低下患者(腫瘤、血液病、骨髓及器官移植等)增加試驗室檢測技術(shù)的改進..曲霉菌屬白色念珠菌非白色念珠菌(平滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、吉列蒙念珠菌、熱帶念珠菌等)隱球菌毛霉菌組織胞漿菌侵襲性真菌感染..念珠菌曲霉菌隱球菌組織胞漿菌..侵襲性真菌感染中，白色念珠菌發(fā)病仍占第一位，曲霉菌第二位，但曲霉菌感染病死率位居第一主要的病理學(xué)改變：慢性肉芽腫樣炎癥、潰瘍和組織壞死、急性化膿性炎癥感染部位：肺部最多，其他包括血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚、心血管系統(tǒng)侵襲性真菌感染..念珠菌性食道炎..肺曲霉菌病....新型隱球菌肺炎..侵襲性真菌感染診斷宿主的高危因素臨床癥狀、體征內(nèi)窺鏡檢查、灌洗高分辨CT實驗室檢查：2次陽性

(1,3)-β-D葡聚糖(G試驗)

半乳糖甘露聚糖(GM試驗)

病原學(xué)—金標(biāo)準(zhǔn)：

組織學(xué)檢查、培養(yǎng)(血、組織、無菌體液)..血清(1,3)-β-D葡聚糖為真菌細(xì)胞壁一種特有的主要成分(包括念珠菌和曲霉菌)，用于早期診斷深部真菌感染正常人血漿濃度低于4pg/ml，真菌感染者血液中該物質(zhì)含量迅速增多，治療后含量顯著下降操作簡便，2小時可出結(jié)果G試驗..G試驗敏感性為90%，特異性100%可監(jiān)測其血漿中含量變化，提示對抗真菌藥的治療反應(yīng)假陽性：用具被葡聚糖污染大劑量丙種球蛋白臨床應(yīng)用了多種抗生素

(頭孢霉素、碳青霉稀類、氨芐西林/舒巴坦)..GM試驗血清半乳甘露聚糖(GM)測定GM是曲霉菌細(xì)胞壁上的一種多聚抗原，在曲霉侵犯早期就可釋放入血，這種抗原血癥可持續(xù)1~8周對侵襲性肺曲霉菌病的診斷：GM敏感度為85.7%，特異度為95.7%..GM試驗假陽性：雙歧桿菌定植的新生兒應(yīng)用抗生素(哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸等)支氣管肺泡灌洗液中應(yīng)用了勃脈力(plasmalyte)其他侵襲性霉菌病(青霉菌、組織胞漿菌病、芽生菌病)..抗真菌藥物多稀類：

二性霉素:0.5~1mg/kg/d

二性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物：3~5mg/kg/d三唑類：

氟康唑:3~6mg/kg/d,Qd

伊曲康唑:6mg/kd/次，Q12hx2dQdx2w5mg/kg/d,Q12h口服

伏立康唑:6~7mg/kg/次,Q12hx1d4mg/kg/次,Q12h維持

100mg(<40kg)~200mg(>40kg)，口服，Q12h白棘素類：卡泊芬凈、米卡芬凈..真菌感染的治療確診治療—2~3個月

念珠菌(光滑、克柔除外):足量氟康唑，耐藥可依次

伊曲康唑/伏立康唑/卡泊芬凈/米卡芬凈/二性霉素B脂質(zhì)體

曲霉菌：首選伏立康唑，備選

二性霉素B脂質(zhì)體/卡泊芬凈/米卡芬凈/泊沙康唑/伊曲康唑不能確定真菌種類時應(yīng)選擇廣譜藥物預(yù)防治療：廣譜抗真菌藥接受高強度免疫抑制劑治療的骨髓移植患兒急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段粒細(xì)胞缺乏并同時接受大劑量糖皮質(zhì)激素的患兒淋巴瘤接受聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少者..Case5

男，8歲，1年前無明顯誘因開始發(fā)熱，體溫達39℃，用退熱藥可退至正常，發(fā)熱時伴全身淡紅色斑丘疹，抗生素治療無效，后出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)疼痛，3天前出現(xiàn)雙手背腫脹疼痛。查體除雙手關(guān)節(jié)腫脹外，可見表淺淋巴結(jié)腫大和肝脾輕度腫大，余無特殊異常。..血WBC36.78x109/L,N87.7%,Hb105g/L,ptc428x109/LCRP7.66mg/dl,ESR53mm/h,ANA(-),RF(-),血清鐵蛋白831mg/dl肝功能ALT45u/L,CH5068.4u/ml,C436.8mg/dlTORCH(-),Mp-Ab(-),CP-Ab(-),EB(-),PPD(-)。骨髓穿刺未見特殊異常雙手ｘ線示腕骨骨質(zhì)疏松。幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(全身型)Case5..幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)起病年齡在16歲以下有一個或多個關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎癥狀至少6周以上原因不明..關(guān)節(jié)炎的定義—

關(guān)節(jié)腫脹或關(guān)節(jié)腔積液并伴有至少兩項下列指征活動受限活動時疼痛或關(guān)節(jié)觸痛關(guān)節(jié)局部發(fā)熱僅有關(guān)節(jié)痛或觸痛不能診斷為關(guān)節(jié)炎幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)..全身型臨床特點體溫于每日或隔日高達39℃以上，甚至41℃以傍晚或凌晨較多持續(xù)數(shù)小時或更長，突然降至正常伴有寒戰(zhàn)、肌肉酸痛等全身中毒癥狀熱退后嬉戲如常發(fā)熱的特點皮疹的特點隨體溫升降而顯現(xiàn)或隱退分散分布，常為2~5mm大小的紅色麻疹樣斑丘疹最常見于軀干及肢體近端皮膚搔抓、摩擦或熱等物理刺激可誘發(fā)皮疹出現(xiàn)..肝脾淋巴結(jié)腫大肝功能異常(多為輕度)心包炎或其它漿膜炎彌漫性肺間質(zhì)纖維化神經(jīng)系統(tǒng)癥狀系統(tǒng)受累的表現(xiàn)..JIA關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)骨骼發(fā)育的影響生長停滯—骨齡落后、骨轉(zhuǎn)化遲緩、骨骺過早閉合發(fā)生在某一局部如下頜—小頜畸形早期炎癥刺激使骨化中心和骨骼發(fā)育增快，病側(cè)肢體較健側(cè)更長慢性色素膜炎—較嚴(yán)重的并發(fā)癥

少關(guān)節(jié)型，且ANA(+)的女孩易患多為(2/3)雙側(cè)，一側(cè)患病后另一側(cè)常在一年內(nèi)受累裂隙燈檢查：前房液中細(xì)胞數(shù)增多，角膜背部表面有點狀角膜沉淀物......JIA分型全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemicJIA)少關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(oligoarticularJIA)

持續(xù)性關(guān)節(jié)型JIA

擴展性關(guān)節(jié)型JIA

多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(polyarticularJIA)，

類風(fēng)濕因子(+)多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕因子(-)銀屑病性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(psoriaticJIA)與附著點炎癥相關(guān)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

(enthesitisrelatedJIA,ERA)未定類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(undefinedJIA)..JIA的治療原則緩解癥狀，保持關(guān)節(jié)活動和肌肉力量防止或減少關(guān)節(jié)損害，最大程度地保持功能狀態(tài)治療藥物：非甾體類抗炎藥(NSAIDs)慢作用藥(SAARDs)

改變病情藥物(DMARDs)腎上腺皮質(zhì)激素..糖皮質(zhì)激素應(yīng)用原則有致命的嚴(yán)重合并癥如心包炎或致盲的虹膜睫狀體炎等情況，要毫不猶豫的使用大劑量或沖擊療法全身型或多關(guān)節(jié)炎型的患兒臨床癥狀嚴(yán)重，用NSAIDs無效時，可應(yīng)用最小有效劑量

—治療橋?qū)ι訇P(guān)節(jié)炎型可用關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射：德寶松0.5-1.0ml/關(guān)節(jié)..美國FDA批準(zhǔn)用于小兒的NSAIDs

萘普生：10~20mg/(kg.d)(<1.25g/d)

布洛芬：20~40mg/(kg.d)(<3.2g/d)

痛滅定：15~30mg/(kg.d)(<1.8g/d)我國兒科的NSAIDs

萘普生：5mg/(kg.d)(<1g/d)

雙氯芬酸鈉：2~3mg/(kg.d)(<200mg/d)

布洛芬：10~30mg/(kg.d)(<2.4g/d)NSAIDs(非甾體類消炎藥)..MTX(甲氨喋呤)10mg/m2.w，<20mg/w小劑量開始，逐漸加量次日服用葉酸5mg減少不良反應(yīng)來氟米特(愛若華)20mg/d連用3天，改為10mg/d維持SASP(柳氮磺胺吡啶)10mg/kg.d，逐漸增加至30-50mg/kg.d，<2g/dDMARDs(改善病情藥物)

(disease-modifyinganti-rheumaticdrugs)對JIA病人盡早進行DMARDs治療已經(jīng)成為兒童風(fēng)濕病學(xué)界的共識..DMARDs(改善病情藥物)

其它免疫抑制劑

CTX：1~3mg/kg.d，<100mg/d雷公藤多甙：1mg/kg.d，<60mg/d羥氯喹：5~6mg/kg.d，<200mg/d環(huán)孢霉素A(CsA)：2~5mg/kg.d，<300mg/d霉酚酸酯(MMF)：0.75-2g/d硫唑嘌呤：1~2.5mg/kg.d，<100mg/d

IVIG..生物制劑

Etanercept(依坦西普，TNF抑制劑)

Infliximab(英弗利西馬，TNF抑制劑)

Adalimumab(阿達里馬，TNF抑制劑)

Anakinra(阿即今拉，白介素抑制劑)

MRA(人類IL-6受體抗體)..Etanercept(Enbrel)依那西普(恩利)為可溶性TNF-α受體0.4mg/kg(最大25mg)皮下注射，每周2次不良反應(yīng)有：局部反應(yīng)(39%)、上呼吸道感染(35%)、胃腸道反應(yīng)、皮疹等水痘易感患兒治療前3個月應(yīng)接種水痘疫苗，有水痘接觸史時應(yīng)中止使用..Etanercept:MechanismofactionMechanismsinRheumatology?2001EnrbrelTNF..Infliximab(Remicade)(英夫利昔，因福利美)一種人鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體2000年被美國FDA批準(zhǔn)用于中到重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療3~10mg/kg/次有少數(shù)低血壓病例，還可出現(xiàn)頭痛和呼吸道充血..MechanismsinRheumatology?2001Infliximab:Mechanismofaction

TNFInfliximab..Case6男，13歲，間斷發(fā)熱2年余，再發(fā)11天入院?；純河?年錢無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃(偶有高熱)，當(dāng)?shù)亟o予抗生素和對癥治療后好轉(zhuǎn)。以后發(fā)熱反復(fù)發(fā)作，多為高熱，體溫達39.5~40.5℃，熱峰1~2次/d，可自行退熱，持續(xù)時間1~20天不等，間歇期數(shù)天~2月。每次發(fā)熱前患兒均有聲音嘶啞、咽痛、口腔潰瘍、頸淋巴結(jié)腫大，高熱時有頭痛、雙膝關(guān)節(jié)疼痛和肌痛。..Case6患兒起病后1年曾行扁桃體切除手術(shù)，術(shù)后仍有發(fā)熱。2年來生長發(fā)育正常。3歲前有多次高熱驚厥史。查體：體溫38.5℃，營養(yǎng)發(fā)育正常。雙側(cè)頸部可觸及黃豆大小淋巴結(jié)，活動，無觸痛。咽部充血，咽后壁多量淋巴濾泡增生，舌尖可見2x4mm大小的潰瘍。心肺腹及脊柱四肢未見異常。..Case6血WBC3.11x109/L,N47.0%,Hb110g/L,ptc109x109/L；ESR20mm/h,ALT56u/L,ANA(-),RF1:80(+),IgG稍高，TORCH(-),Mp-Ab(-),CP-Ab(-),EB-IgG(+),PPD(-)。胸片、ECG、心臟彩超、頭顱CT以及兩次骨髓檢查均未見異常。..Case6起病后1年時十二指腸引流膽汁培養(yǎng)奧斯陸莫拉菌?？垢腥?周后體溫正常，2個月后又開始發(fā)熱。本次入院后膽汁培養(yǎng)為白色假絲酵母菌，給予斯皮仁諾治療1周癥狀無改善。加用強的松20mgBid，1天后體溫正常。激素逐漸減量后又出現(xiàn)發(fā)熱發(fā)作，發(fā)作時強的松加量可控制癥狀。周期性發(fā)熱綜合征..周期性發(fā)熱綜合征(periodicfeversyndrome,PFS)復(fù)發(fā)性和周期性發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)時間大多相同，從2~8天到2~4周多系統(tǒng)炎癥(滑膜、漿膜和/或眼、皮膚等炎癥)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原無癥狀間歇期可以完全正常..分型無熱間歇期固定的PFS

PFAPA綜合征(Marshall綜合征)—傳統(tǒng)型(periodicfever-aphthous

stomatitis-pharyngitis-cervicaladenitis)

周期性中性粒細(xì)胞減少癥(CN)無熱間歇期不固定的PFS

高IgD綜合征(HIDS)TNF受體I相關(guān)性PFS(TRAPS)

Muckle-Wells綜合征(MWS)缺乏無熱間歇期的PFS—新生兒期多系統(tǒng)炎性疾病PFS為一組疾病的統(tǒng)稱..PFAPA特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎(首次發(fā)作多在5歲以內(nèi))可有中性粒細(xì)胞升高、血沉增快診斷標(biāo)準(zhǔn)：①

5歲以前開始的周期性發(fā)熱②沒有上呼吸道感染而出現(xiàn)以下至少一種體征

口腔潰瘍、頸淋巴結(jié)炎、咽炎③

除外周期性中性粒細(xì)胞減少④發(fā)作間歇期完全無癥狀⑤生長發(fā)育正常..周期性中性粒細(xì)胞減少癥因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突變所致多為散發(fā)，25%為常染色體顯性遺傳每隔21天出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥(<0.5x109/L)，同時伴4~5天發(fā)熱多在1歲以內(nèi)或幼兒期發(fā)病可有口腔咽部炎癥、皮膚感染、頸淋巴結(jié)腫大..高IgD綜合征常染色體隱性遺傳，相關(guān)基因為甲羥戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在嬰兒期起病，發(fā)熱持續(xù)3~7天，無熱間歇不一致(4~8周)發(fā)熱多伴有寒顫、頭痛、嘔吐、腹瀉等癥狀可有斑丘疹、淋巴結(jié)和肝脾腫大持續(xù)性多克隆性血清IgD升高，至少1個月內(nèi)2次，可達145~5300u/ml(正常<100)確診需測定MVK活性(5~28%)..原發(fā)性免疫缺陷病主要抗體缺陷病

常見變異型免疫缺陷病(CVID)、IgA缺乏癥T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)其他已明確的免疫缺陷綜合征

Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)、DiGeorge綜合征免疫失調(diào)性疾病家族性HLH、X連鎖淋巴組織增生綜合征..原發(fā)性免疫缺陷病吞噬細(xì)胞數(shù)目、功能先天性缺陷

周期性中性粒細(xì)胞減少癥、X連鎖慢性肉芽腫病天然免疫缺陷

無汗性外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷自身炎癥性疾病

家族性地中海熱、家族性冷自身炎癥性反應(yīng)Syn補體缺陷性疾病..Case7

患兒女，4歲，主因反復(fù)發(fā)熱伴三系減低2月余再次入院?；純?/p>