抗腫瘤靶向藥物概論

關(guān)于抗腫瘤靶向藥物概論第1頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三手術(shù)局部治療切除已知腫瘤放療局部殺滅快速分化的腫瘤細胞化療細胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式第2頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷耐藥

療效達到平臺

某些腫瘤治療困難

毒副反應(yīng)明顯

第3頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三靶向藥物的優(yōu)點選擇性殺傷化療藥物協(xié)同殺滅化療不敏感或耐藥的細胞毒性相對低

第4頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三靶向藥物的分類

細胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275細胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途徑：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinase：BAY43-9006，ISIS5132MAPK：R115777,BAY43-9006

血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)Marimastat腫瘤耐藥：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突變基因產(chǎn)物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、去除致病基因同源重組、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓撲異構(gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子第5頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三目前常用靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼EGFR單克隆抗體：cetuximab(Erbitux愛必妥)HER-2單抗：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)CD-20單抗：Rituximab(美羅華)血管內(nèi)皮生長因子單抗：Bevacizumab(Avastin)Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼第6頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三小分子表皮生長因子（EGFR）

酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼厄洛替尼第7頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關(guān):

浸潤

轉(zhuǎn)移疾病晚期預(yù)后差對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒第9頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Iressa(ZD1839，Gefitinib)口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑主要用于治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實有效常用劑量：250mgQD主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹第10頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三31項研究，超過2000例患者一致表明：

易瑞沙?對亞洲患者的客觀緩解率為在15%-55%，疾病控制率60％GotoandPark,2006第11頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三易瑞沙?主要的藥物不良反應(yīng)大部分為CTCI-II級,不需處理與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)的CTCIII-IV級不良事件共5例未見發(fā)生明確的肺間質(zhì)病變的病例Guanetal,2005第12頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三OSI-774（Tarceva,erlotinib）2002年9月，美國FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案常用劑量：150mgQD主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹第13頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三BR.21研究設(shè)計隨機分組特羅凱?

150mg/d既往經(jīng)治療的NSCLC按以下因素分層:研究中心一般狀況評分(0/1vs2/3)既往化療療效(CR/PR:SD:PD)既往接受化療的方案數(shù)(1vs2)既往使用含鉑類藥物方案(是vs否)安慰劑150mg/d*2:1的比例分組

CR=完全有效;PR=部分有效;

SD=疾病穩(wěn)定;PD=疾病進展ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132第14頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三BR.21:總生存期、無進展生存期及1年生存率*已據(jù)分層因素及EGFR情況校正(除研究中心外)ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132第15頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusBR21:Improvementinoverall

survivalwithTarcevaHazardratio(HR)=0.73,p<0.001*ShepherdF,etal.

NEnglJMed2005;353:123–32SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(months)1.000.750.500.2500 5 10 15 20 25 30TarcevaPlacebo第16頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Tarceva與二線化療相近1ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095–103;4FossellaF,etal.JClinOncol2000;18:2354–62;

5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97*Resultscannotbecompareddirectlybecauseofdifferentpatientpopulations第17頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三EGFR單克隆抗體

cetuximab(Erbitux愛必妥)

第18頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三cetuximab(Erbitux愛必妥)人-鼠嵌合型IgG1抗體抗體應(yīng)用：頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌以及肺癌和乳腺癌等腫瘤的治療與化療聯(lián)合應(yīng)用第19頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三作用機制直接抗腫瘤作用：包括誘導(dǎo)凋亡、抑制受體的生物功能、提高其他藥物的細胞毒作用和抑制腫瘤細胞生長和存活的重要蛋白質(zhì)的表達。間接作用：包括補體介導(dǎo)的細胞殺傷(CDC)和抗體依賴的細胞殺傷(ADCC)效應(yīng)。抑制腫瘤血管生產(chǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用第20頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三常見不良反應(yīng)－皮疹常見的表現(xiàn)：包括干燥?。ㄆつw干燥）、瘙癢、脫屑、指甲/甲周改變（通常為甲溝炎）、毛發(fā)生長異常（通常表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長或面部多毛）以及毛細血管擴張（通常表現(xiàn)為小血管的膨脹以及色素沉著），而丘疹膿皰型病變（即粉刺或痤瘡樣皮疹）是最常見的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率60%-80%。其它不良反應(yīng)發(fā)生多在10%左右，不超過40%。第21頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三常見不良反應(yīng)－皮疹皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時間為1～2周，常在第3-4周達到頂峰。應(yīng)避免抓撓,勿用堿性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性藥物穿舒適、柔軟的衣服，避免強烈陽光刺激皮膚,保持皮膚衛(wèi)生局部按醫(yī)囑給予止癢藥膏第22頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三痤瘡樣皮疹第23頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三皮膚附屬器官損害第24頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三常見不良反應(yīng)－腹瀉多為大便變稀和次數(shù)增多,多在服藥后1周到1個月出現(xiàn)遵醫(yī)囑口服止瀉藥物患者腹瀉后，體力較差，應(yīng)臥床休息，減少體力損耗多吃清淡流質(zhì)或半流質(zhì)食物，像米湯等家屬幫助患者保持內(nèi)褲、床單和肛門清潔干燥第25頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三HER-2單抗

Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)

第26頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三HER-2HER2（c-erbB-2）受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。約20%~30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達。HER2陽性乳腺癌患者無病生存率和總生存率下降，同時，預(yù)示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥。第27頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)曲妥珠單抗（Trastuzumab）是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體作用機制：與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對腫瘤細胞的抗體介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)。適應(yīng)癥：適用于治療HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀單用有效率為11.6%~21%，與PDD、CTX及泰索帝等聯(lián)合化療，有協(xié)同作用，與紫杉醇、阿霉素有相加作用。第28頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)初次負荷劑量：建議初次負荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。維持劑量：建議每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。請勿靜推或靜脈沖入。第29頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Herceptin常見毒性輸液相關(guān)癥狀：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。心臟毒性：臨床實驗中觀察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。腹瀉：單獨使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉

第30頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三CD-20單抗

Rituximab(美羅華)

第31頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Rituximab(美羅華)是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進展

經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，美羅華可用于：

●聯(lián)合CHOP*方案8個療程治療侵襲性（彌漫大B細胞）淋巴瘤

●聯(lián)合CVP**方案8個療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤

●治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細胞性非霍奇金淋巴瘤第32頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Rituximab(美羅華)用法用量

成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375mg，靜脈給入，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(苯海拉明)。

推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達到400mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。第33頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Rituximab(美羅華)常見毒性滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。

第34頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三58%

45%

012345年59%

47%

62%70%51%57%83%68%020406080100(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOPGELA98.5-OS第35頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三血管內(nèi)皮生長因子單抗

Bevacizumab(Avastin)

第36頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Bevacizumab(Avastin)

第一個FDA批準(zhǔn)通過抑制血管生成抗癌新藥。正進行非小細胞肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌III期臨床實驗和其它實體腫瘤的II期臨床實驗研究。Avastin可延長進展性和復(fù)發(fā)性NSCLC的疾病進展時間TTP，提高緩解率。在III期實驗中，Avastin結(jié)合希羅達（capecitabine）治療乳腺癌有很好的反應(yīng)率，但是不能延長TTP。Avastin可顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌的疾病進展時間，也不能延長生存時間。細胞毒性藥物化療聯(lián)合Avastin治療AML可以提高CR率和緩解時間。第37頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Bevacizumab(Avastin)【用法】

Avastin需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。第38頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Bevacizumab(Avastin)【不良反應(yīng)】最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。第39頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三BSC2–5monthsSingle-agentplatinum

6–8monthsPlatinum-baseddoublets

8–10monthsMediansurvival(months)Schiller,etal.NEJM2002Sandler,etal.NEJM20060 2 4 6 8 10 12 142000s1990s1980s1970s

Platinum-baseddoublet+Avastin

12.3monthsAvastin使非小細胞肺癌（非鱗癌）生存期延長

BSC=bestsupportivecare第40頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Avastin聯(lián)合化療兩組臨床試驗PDPDPD*AvastinPlacebo+CGx6(n=347)Avastin(15mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=351)Avastin(7.5mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=345)Previouslyuntreated,stageIIIB,IVorrecurrentnon-squamousNSCLC(n=1,043)AvastinCPx6(n=444)Avastin(15mg/kg)every

3weeks+CPx6(n=434)PD*PDAvastinE4599trialdesign1AVAiLtrialdesign2*Nocrossoverpermitted;CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;PD=progressionofdisease1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007Previouslyuntreated

stageIIIB/IVnon-squamousNSCLC(n=878)第41頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Avastin聯(lián)合組緩解率明顯提高Overallresponserate(%)E45991Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.00140302010015%35%Avastin7.5mg/kg

+CG(n=323)Avastin15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000140302010020%30%34%Overallresponserate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007第42頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三延長無進展生存時間Time(months) 0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20ProbabilityofPFSAvastin15mg/kg+CP

HR=0.66(0.57–0.77);

p<0.001CP1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18Avastin15mg/kg+CG

HR=0.82(0.68–0.98);

p=0.0301Avastin7.5mg/kg+CG

HR=0.75(0.62–0.91);

p=0.0026Placebo+CGE45991AVAiL2ProbabilityofPFS1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;HR=hazardratio6.16.76.5第43頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑

imatinib(Glivec，格列衛(wèi))第44頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三imatinib(Glivec，格列衛(wèi))【適應(yīng)癥】

用于治療慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。

用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。第45頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三imatinib(Glivec，格列衛(wèi))【用法用量】

應(yīng)口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。CML病人的治療劑量

成人對慢性期患者的推薦劑量為400毫克／日，對急變期和加速期患者為600毫克／日。只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者,本品推薦劑量為400毫克/日。

在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克／日增加到600毫克／日。治療時間：本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進展。

第46頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)在CML和GIST病人中，最常見報告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（50~60％），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。

第47頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三Sunitinib商品名：sutent?（pfizer）多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑（RTKs）Target：1）VEGFR-1：FLT12）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，F(xiàn)LT3andRET

kinases臨床主要應(yīng)用：1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療2）格列衛(wèi)耐藥的GIST第48頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞的增生和抗血管生成第49頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三III臨床試驗設(shè)計自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲和美國的101個研究中心主要終點:PFS次要終點:ORR,OS,患者報告的結(jié)果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw納入標(biāo)準(zhǔn)

mRCC組織學(xué)分型為透明細胞癌以前未接受過全身治療RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效ECOGPS為0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百萬單位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

隨機化分組第50頁，講稿共62頁，2023年5月2日，星期三患者百分比（%）145未評價/失訪IFN-a(n=346)獨立中心分析2916PD4840SD631

部分緩解率00 完全緩解率6(6~12)緩解率(RECIST)客觀緩解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼組客觀緩解率顯著優(yōu)于IFN-組*舒尼替尼與IFN-相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO2007第51頁，講稿共