抗磷脂綜合征

關(guān)于抗磷脂綜合征課件第1頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三已完成的研究抗磷脂綜合征(APS):反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓習(xí)慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)第2頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第3頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第4頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第5頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第6頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三歷史回顧Hughes等（1983）報(bào)道BFP-STS、LA與APS臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測(cè)aPL1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂1990年發(fā)現(xiàn)2-GPⅠ目前發(fā)現(xiàn)多種與磷脂結(jié)合的血漿蛋白帶負(fù)電、兩性、中性等多種磷脂1986年一度被稱為抗心磷脂抗體綜合征第7頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體概念的演變1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血漿凝血因子第8頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行病學(xué)

在正常志愿者中，10%可出現(xiàn)一過(guò)性低滴度的抗心磷脂抗體，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物試驗(yàn)陽(yáng)性。隨著年齡增長(zhǎng)，aPL陽(yáng)性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及將近20%的RA患者抗磷脂抗體試驗(yàn)陽(yáng)性。

有研究結(jié)果顯示:在aPL陽(yáng)性而無(wú)癥狀（無(wú)既往血栓事件或異常妊娠）的患者血栓年發(fā)生率為0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE時(shí)，患者血栓事件的發(fā)生率較高?？沽字贵w滴度越高，發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性也越大，存在遺傳性或獲得性血栓易發(fā)因素的患者形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗體陽(yáng)性，尤其是年輕患者，陽(yáng)性率可達(dá)29%，有過(guò)3次或3次以上流產(chǎn)史的女性患者20%為抗磷脂抗體陽(yáng)性。14%反復(fù)靜脈血栓的患者存在抗磷脂抗體。第9頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三可能的發(fā)病機(jī)制aPL對(duì)EC的影響aPL促進(jìn)凝血第10頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體的主要抗原并非磷脂，而是血漿中一種磷脂結(jié)合蛋白——β2GPI（即載脂蛋白H）。β2GPI在人體循環(huán)中的正常濃度為200mg/ml，屬于補(bǔ)體調(diào)控蛋白家族成員，有5個(gè)重復(fù)功能區(qū)和不同等位基因。第5功能區(qū)的八肽結(jié)構(gòu)和各功能區(qū)的半胱氨酸鍵為結(jié)合磷脂以及產(chǎn)生抗原性所必需的結(jié)構(gòu)；第1功能區(qū)具有激活血小板的功能位點(diǎn)。在體內(nèi)β2GPI與活化或者凋亡細(xì)胞（包括滋養(yǎng)層細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞）的細(xì)胞膜上磷脂酰絲氨酸結(jié)合，從而可能在清除凋亡細(xì)胞以及生理抗凝中發(fā)揮作用。

抗磷脂抗體還針對(duì)一些相對(duì)特異性不高的抗原，（凝血酶原、膜聯(lián)蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、凝血因子VII、凝血因子X(jué)I、凝血因子X(jué)II、補(bǔ)體成分C4和補(bǔ)體因子H）。

通過(guò)分子模擬，感染因素可誘導(dǎo)易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗體。而梅毒、非梅毒螺旋體、伯氏疏螺旋體、人類免疫缺陷病毒(HIV)、鉤端螺旋體及寄生蟲等感染誘導(dǎo)形成的抗磷脂抗體通常能與磷脂直接結(jié)合，為β2GPI非依賴性抗體。藥物（如氯丙嗪、普魯卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和惡性腫瘤（如淋巴增生性疾?。┱T導(dǎo)產(chǎn)生的抗磷脂抗體也為β2GPI非依賴性。相反，自身免疫性抗磷脂抗體（如抗心磷脂抗體），通過(guò)結(jié)合β2GPI或其他磷脂結(jié)合蛋白而與帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，為β2GPI依賴性抗磷脂抗體。第11頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體很可能通過(guò)多種機(jī)制參與血栓形成的發(fā)生，當(dāng)血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞活化或凋亡時(shí)，帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)移行到原本電中性的細(xì)胞膜外側(cè)。之后，循環(huán)中的β2GPI與磷脂酰絲氨酸結(jié)合，然后抗磷脂抗體與β2GPI二聚體結(jié)合。抗磷脂抗體與β2GPI二聚體結(jié)合后，能激活胞外補(bǔ)體系統(tǒng)；C5a和抗磷脂抗體可能通過(guò)結(jié)合膜表面C5a和β2GPI受體，促發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；進(jìn)而招募和活化炎癥效應(yīng)細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及血小板，導(dǎo)致釋放促炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、氧化劑、蛋白酶等，誘導(dǎo)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)。能與β2GPI結(jié)合蛋白偶聯(lián)，并將偶聯(lián)信號(hào)從細(xì)胞膜傳導(dǎo)至細(xì)胞核的受體仍未明確，而且不同細(xì)胞中介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體也可能存在差異。目前認(rèn)為可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體包括載脂蛋白ER2′（低密度脂蛋白受體超家族成員）、膜聯(lián)蛋白A2和Toll樣受體。核因子κB和p38絲裂原活化蛋白激酶可能參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。

第12頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第13頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第14頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第15頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三NEnglJMed2013;368:1033-44.第16頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)第17頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第18頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三APS的血栓臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)

靜脈

肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機(jī)能減退肺肺血管栓塞;毛細(xì)血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié)眼視網(wǎng)膜靜脈血栓第19頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三

動(dòng)脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風(fēng);短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞小血管急性循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動(dòng)過(guò)緩腎臟大血管腎動(dòng)脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動(dòng)脈主動(dòng)脈弓主動(dòng)脈弓綜合征腹主動(dòng)脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈和小動(dòng)脈血栓第20頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第21頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第22頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三2323研究?jī)?nèi)容C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓研究結(jié)果

免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽(yáng)性部位顯示棕褐色。圖2補(bǔ)體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn)×400A：腎小球無(wú)C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積第23頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三24研究?jī)?nèi)容抗β2GPI抗體陽(yáng)性N=20(%)抗β2GPI抗體陰性N=135(%)P值腎小球C4d沉積

無(wú)C4d沉積2(10)0.488

輕到中度C4d

沉積10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉積8(40)26(19.2)0.036腎小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

無(wú)11(55)116(85.9)LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗β2GPI抗體24ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010第24頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三實(shí)驗(yàn)室診斷aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.第25頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三APS的分類原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS)繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS)惡性抗磷脂綜合征（ＣＡＰＳ）第26頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三APS的分類標(biāo)準(zhǔn)（Sapporo修正標(biāo)準(zhǔn)）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標(biāo)準(zhǔn)血管栓塞任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實(shí)的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實(shí)-血栓形成的血管無(wú)明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無(wú)法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B超/胎兒直接檢驗(yàn)）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴(yán)重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)（胎兒相態(tài)正常）

c）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒?yàn)室檢查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時(shí)間間隔≥6周；2）LA陽(yáng)性狼瘡抗凝物(LA)陽(yáng)性≥2次，時(shí)間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo)第27頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三標(biāo)準(zhǔn)的附注診斷時(shí)要避免aPL陽(yáng)性與臨床表現(xiàn)間的時(shí)間少于12周或大于5年有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應(yīng)標(biāo)明：男>55；女>65；高血壓；糖尿??；高LDL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術(shù)建議APS進(jìn)一步分類：I：>1實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1第28頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點(diǎn)建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)上的臨床表現(xiàn)2）有臨床表現(xiàn)但無(wú)標(biāo)準(zhǔn)上的aPL(+),其他種aPL(+)第29頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三問(wèn)題1-非APS分類標(biāo)準(zhǔn)的癥狀？盡管沒(méi)被列入分類標(biāo)準(zhǔn)，有以下情況應(yīng)考慮APS可能：①心臟瓣膜?、诰W(wǎng)狀青斑③血小板減少④腎臟?、萆窠?jīng)精神癥狀第30頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三問(wèn)題2-APS是獨(dú)立的疾??？APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)我們115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%為原發(fā)（其中今年又有3例符合SLE）APS為SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328第31頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三問(wèn)題3-針對(duì)凝血相關(guān)因子的抗體的意義？aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機(jī)制針對(duì)凝血過(guò)程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)-Ab可以誘發(fā)血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）第32頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點(diǎn)原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無(wú)明顯區(qū)別建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease第33頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第34頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第35頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三Case1第36頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三CAPS的分類標(biāo)準(zhǔn)

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3個(gè)或以上的器官/組織（有相應(yīng)的影像學(xué)依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時(shí)或一周內(nèi)相繼出現(xiàn)3)至少有1個(gè)器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù)4)aPL陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)同APS的標(biāo)準(zhǔn)）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個(gè)2)4條，除了實(shí)驗(yàn)室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內(nèi)死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時(shí)間>1W但在1月內(nèi)第37頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三CAPS發(fā)生前--血栓累及的部位第38頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%第39頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三可能的誘發(fā)因素第40頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三APS的婦產(chǎn)科表現(xiàn)第41頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女中，抗磷脂抗體陽(yáng)性比例在10％～４0％之間；由于抗磷脂綜合征而發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦，妊娠失敗率高達(dá)９０％以上。而正常的生育年齡婦女檢測(cè)結(jié)果的陽(yáng)性率僅５％；

5%的女性APS患者有異常妊娠史,常伴有嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥及不良的胎兒預(yù)后,如胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠高血壓綜合征、妊娠膽汁淤積綜合征、胎盤早剝、胎盤功能減退、羊水過(guò)少等；

MiyakisspLockshinMD.AtsumiT,eta.lInternationalconsensusstatementonallupdateoftheclassificationcriteriafordefinitean-tiphespholipidsyndrome[J].JThrombHaemost,2006,4:295-306APS并發(fā)病態(tài)妊娠的流行病學(xué)第42頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心磷脂抗體是強(qiáng)效凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血栓形成。由于蛻膜血管內(nèi)血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎兒發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。抗心磷脂抗體對(duì)于早期病理妊娠的影響是多方面的:抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤性激素合成和分泌減少;抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及降低滋養(yǎng)細(xì)胞的種植能力，干擾子宮動(dòng)脈血管重鑄等，這些因素可以通過(guò)干擾細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長(zhǎng)發(fā)育而導(dǎo)致妊娠的失敗。APL導(dǎo)致病理妊娠的機(jī)制郝莉,曹佩霞.封閉抗體低下反復(fù)自然流產(chǎn)中醫(yī)藥治療研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),

2010,

12(11):258－259．第43頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三通過(guò)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及轉(zhuǎn)錄因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗體也可抑制胎盤催乳素和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1的產(chǎn)生[33]，干擾合體滋養(yǎng)層細(xì)胞形成、胎盤脫落以及滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)——而上述所有過(guò)程為胎盤發(fā)揮正常功能所必需的。

抗磷脂抗體介導(dǎo)血栓形成的另一可能機(jī)制為，抑制磷脂催化的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子（凝血的生理引發(fā)劑），減少纖維溶解，以及影響膜聯(lián)蛋白V在胎盤上的抗凝作用。

抗磷脂抗體引起胚胎吸收，并使損傷誘導(dǎo)的靜脈和動(dòng)脈血栓體積增大、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。通過(guò)抑制補(bǔ)體激活可阻止aPL誘導(dǎo)的胎兒死亡和血管生成調(diào)節(jié)異常相關(guān)的胎盤發(fā)育異常及子癇前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明補(bǔ)體效應(yīng)機(jī)制是aPL誘導(dǎo)流產(chǎn)的必要條件。而補(bǔ)體激活是實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)血栓形成的重要條件。aPL能夠誘導(dǎo)肝素相關(guān)表皮生長(zhǎng)因子樣的生長(zhǎng)因子減少，由此導(dǎo)致有缺陷的胎盤形成。第44頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三流產(chǎn)典型的抗磷脂綜合征患者流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠的10周以后，也有早于10周發(fā)生的患者，這些早期流產(chǎn)（<10周妊娠）更多見(jiàn)于染色體或其他基因缺陷。APS患者早期三個(gè)月妊娠多正常，以后發(fā)生胎兒生長(zhǎng)緩慢和羊水減少?；颊呖梢园l(fā)生嚴(yán)重的早期先兆子癇或HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）。胎盤梗死和（或）非血栓性胎盤功能不全造成胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限或胎死宮內(nèi)。與aPL滴度無(wú)關(guān)，既往有晚期妊娠流產(chǎn)史的患者易再發(fā)流產(chǎn)。第45頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療思路第46頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三AutoimmunityReviews2013第47頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療第48頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第49頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第50頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第51頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三常用藥物-華法令華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無(wú)凝血活性，所以對(duì)已形成的凝血因子無(wú)影響，需等體內(nèi)原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小時(shí)，一般要服12-24小時(shí)才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。華法令用PT監(jiān)測(cè)，用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（internationalnormalizedratio，INR）評(píng)估。INR=患者PT/標(biāo)準(zhǔn)PT，如INR控制在2.0~3.0之間是最佳治療強(qiáng)度，INR>3.0出血風(fēng)險(xiǎn)增加。華法令可以通過(guò)胎盤，妊娠期使用會(huì)導(dǎo)致胎兒－華法令綜合征，使用時(shí)還需注意藥物的相互作用，華法令過(guò)量可用維生素k治療。第52頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制之一。75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預(yù)防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。第53頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝素或低分子量肝素肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對(duì)凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間都被延長(zhǎng)。低分子量肝素是一種有較好應(yīng)用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血,不需用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè),因其不能通過(guò)胎盤屏障,對(duì)胎兒影響極小。第54頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三羥基氯喹可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發(fā)性APS時(shí)，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupuslikedisease)時(shí)，可以有助于控制疾病的活動(dòng)。第55頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗CD20單抗第56頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三

血栓的治療急性期(早期)、器官血循環(huán)重建、和預(yù)防血栓再形成的治療。-類同其他相關(guān)學(xué)科的原則急性期(早期)可應(yīng)用肝素阻斷血栓的繼續(xù)形成,常采用皮下注射肝素每6小時(shí)5000U,或靜脈間歇性應(yīng)用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶時(shí)間維持在正常值的2~2.5倍,盡早采取溶栓治療,其對(duì)于心腦等重要器官的功能恢復(fù)尤為重要。在病情得到及時(shí)控制后,可根據(jù)累及的器官情況而采取不同的介入治療如血管成型術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)等。預(yù)防血栓的再形成第57頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三第58頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三流產(chǎn)的治療aPL(+)而無(wú)任何臨床癥狀的初孕婦，一般主張給予小劑量阿斯匹林治療aPL(+)且既往有血栓史的初孕婦，主張給予阿斯匹林加肝素治療APS引起多次流產(chǎn)患者--阿斯匹林及肝素,一般認(rèn)為APS的診斷確立后(孕前)即可用阿斯匹林治療,一但確認(rèn)妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小劑量肝素(2500~5000U皮下注射2次/d),使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)1.5倍。維持到分娩前24~48小時(shí).如無(wú)效可聯(lián)合應(yīng)用IVIgG。第59頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風(fēng)濕病學(xué)第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率第60頁(yè)，講稿共65頁(yè)，2023年5月2日，星期三病理妊娠既往因抗磷脂綜合征而有過(guò)流產(chǎn)史的抗磷脂抗體陽(yáng)性的婦女，再次妊娠時(shí)可以使用肝素抗凝治療。由于華法林具有致畸性，在美國(guó)，懷孕時(shí)只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他國(guó)家，妊娠三個(gè)月后使用華法林已逐漸被接受[70]。目前大部分醫(yī)生更傾向于使用低分子量肝素用于降低發(fā)生血小板減少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。有過(guò)10周后流產(chǎn)史的患者應(yīng)預(yù)防性使用肝素（依諾肝素30～40mg，每日1次，皮下注射），聯(lián)合使用小劑量阿司匹林；這樣可以使胎兒存活率從50%（未治療）升至80%[71,72]。之前有過(guò)血栓形成的婦女妊娠期必須全程抗凝治療（依諾肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依諾肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），這是因?yàn)槿焉锲陂g和產(chǎn)后再發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。即使經(jīng)過(guò)治療，流產(chǎn)及胎兒生長(zhǎng)受限仍可能發(fā)生。氯吡格雷和其他新型抗凝藥是否可用于妊娠還不清楚，但是，對(duì)那些不能使用肝素或肝素治療無(wú)效的患者，聯(lián)合使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）及羥氯喹是值得考慮的。既往有血栓史的抗磷脂抗體陽(yáng)性婦女，在懷孕前或者可能的情況下在初次月經(jīng)結(jié)束后，將華法林轉(zhuǎn)換為肝素或低分子量肝素。無(wú)血栓史的抗磷脂抗體陽(yáng)性婦女，在確認(rèn)懷孕后使用肝素，直到預(yù)產(chǎn)前48小時(shí)（以便進(jìn)行硬膜外麻醉），產(chǎn)后繼續(xù)使用8～12周。一些醫(yī)生建議懷孕前使用肝素治療，未經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)其