抗菌藥物的常見不良反應

關于抗菌藥物的常見不良反應第1頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物的不良反應

藥物的不良反應指的是在常用劑量下由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生的與防治目的無關的有害反應，包括藥物引起的毒性反應、變態(tài)反應(過敏反應)以及抗感染藥物引起的二重感染等?？咕幬飸糜谂R床已有幾十年歷史，治愈了眾多感染性疾病，挽救了許多病人的生命。但也出現(xiàn)許多不良反應，嚴重時致殘或致死。因此醫(yī)務人員了解和掌握抗菌藥物的特性，避免或減少不良反應的發(fā)生極為重要。第2頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三藥物變態(tài)反應類型

I型變態(tài)反應(速發(fā)型)：機體初次接觸藥物后，誘導體內產生相當量的IgE抗體，并和組織中的肥大細胞，循環(huán)中的嗜堿性粒細胞表面的受體結合，使機體呈致敏狀態(tài)。當機體再次接觸相同的或有交叉反應的藥物時，造成肥大細胞或嗜堿性粒細胞脫顆粒，將顆粒中貯存的過敏介質釋放出來，導致過敏性休克、哮喘、蕁麻疹。青霉素治療過程中有8%過敏，但致死性反應僅5-10萬分之一.

Ⅱ型變態(tài)反應(溶細胞型):

臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、白細胞減少和血小板減少等．

Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型):臨床表現(xiàn)為局部皮膚出血壞死反應)、血清病、過敏性肺炎。

Ⅳ型變態(tài)反應(遲發(fā)型)：接觸性皮炎屬于此型.第3頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物的變態(tài)反應抗菌藥物變態(tài)反應是應用抗菌藥物后的常見不良反應之一，幾乎每種抗菌藥均可引起輕、重不一的變態(tài)反應，最多見者為皮疹，其他尚有過敏性休克、血清病型反應、藥物熱、血管神經性水腫、嗜酸性粒細胞增多癥、溶血性貧血、再生障礙性貧血、接觸性皮炎等。第4頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三變態(tài)反應是B型不良反應

藥物變態(tài)反應是B型藥物不良反應，約占全部藥物不良反應的l/10—1/4，死亡率為萬分之一，5％的成年人至少對一個藥物表現(xiàn)過敏。變態(tài)反應具有B型藥物不良反應的共同特點：是一類與藥物原有藥理作用完全不同的異常反應，不是由于藥理作用過度所致，故不能從已知的藥理作用預測反應的發(fā)生率與劑量無關。發(fā)生率較A型為低，但死亡率較A型為高。處理這類反應不是調整劑量，而是停用。第5頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三變態(tài)反應的發(fā)生機制

變態(tài)反應是指外源性抗原(變應原)，在機體內引起抗體或致敏淋巴細胞形成，并與相應的抗體或致敏淋巴細胞發(fā)生特異性結合，從而引發(fā)對機體有害的反應，導致組織損傷或功能紊亂?？乖?凡能被機體的T淋巴細胞與B淋巴細胞“識別”為“異己”的成分，能引起抗體或致敏淋巴細胞的產生，并能與其發(fā)生特異性結合，從而導致免疫反應發(fā)生的物質?？贵w：在藥物變態(tài)反應中常被涉及的抗體為IgE、IgG與IgM，抗體的每一個基本結構單位有兩個抗原結合點，以此與抗原相結合。每一抗體有其特異性，它只能與相應的抗原特異結合。第6頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗體的產生有個體差異

抗體的產生有個體差異，不同個體對同一抗原決定基所產生的抗體，在數(shù)量及種類都可不同。這有助于解釋同一藥物在不同個體引發(fā)不同的變應性表現(xiàn)、不同藥物有引發(fā)同一類型的表現(xiàn)、同一個體在不同時期對同一藥物可有不同表現(xiàn)等復雜情況。第7頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三變態(tài)反應的特點藥物過敏與病人的過敏體質有密切關系患有其他過敏病者，發(fā)生率比無其他過敏病者高4～10倍。有半數(shù)兼有多種藥物過敏.·藥物過敏絕大多數(shù)為后天獲得過敏體質雖然與遺傳有密切關系，但藥物過敏不能直接由親體遺傳。藥物過敏首次發(fā)病有潛伏期長短不定，一般至少約經1周左右。此段時間體內形成對該種藥物的特異性抗體。絕大多數(shù)藥物過敏發(fā)生于第二次用藥或多次用藥之后而絕少發(fā)生于首次接觸者。任何用藥途徑均可致敏口服致敏率46.5%(皮疹占99.2%,休克占0.8%),注射致敏率38.5%(皮疹占84%,休克占16%)第8頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三變態(tài)反應的特點

再次發(fā)病無潛伏期

與劑量大小不成平行關系僅見于少數(shù)人

一般應具有較典型的癥狀或體征

表現(xiàn)形式多種多樣

主要致敏藥物正隨著時代而演變這種演變，取決于某種藥物應用的廣泛性及致敏度的高低。藥物過敏有增多的趨勢在30年代初期發(fā)病率僅為0．5％，50年代后期，增至3．2％，1980年增至7．92％與患者疾病有關如氨芐西林斑丘疹發(fā)生率5%,而慢性淋巴細胞白血病人為69%-100%.第9頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三過敏性休克在藥物過敏反應中過敏性休克占4.4%,在藥物所致過敏性休克中靜脈用藥占65.4%,肌注占15.9%,口服占14.0%,抗菌藥物占43.2%過敏性休克以青霉素引起者最為常見，發(fā)生率為0.004％—0.015％，病死率5％-10％。過敏性休克的發(fā)生常極為迅速，約半數(shù)病人的癥狀發(fā)生在注射后5min內，30min內發(fā)生者占90％。但也有個別病例于數(shù)小時內或在連續(xù)用藥的過程中(甚至3周后)發(fā)病。青霉素過敏性休克多見于20—40歲的成年人，女性比男性多，年老者和12歲以下兒童比較少見各種途徑如注射、口服、外用都可引起過敏性休克，以注射給藥者最為多見。第10頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三過敏性休克的臨床癥狀

呼吸道阻塞癥狀由喉頭水腫、氣管支氣管痙攣、肺水腫等引起，表現(xiàn)為胸悶、心悸、喉頭阻塞感、呼吸窘迫、臉色潮紅等，伴有瀕危感；微循環(huán)障礙癥狀由微血管廣泛擴張所致，表現(xiàn)為煩躁不安、面色蒼白、畏寒、冷汗、脈搏微弱、血壓下降等；中樞神經系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為昏迷、抽搐、意識喪失、大小便失禁等，乃腦組織缺氧或缺血所致；皮膚過敏反應如瘙癢、蕁麻疹、其他皮疹等。第一、二組癥狀較多見，第三組癥狀乃嚴重呼吸道阻塞或微循環(huán)障礙的后果。重癥患者可在短時間內死亡。第11頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三搶救過敏性休克首選腎上腺素

腎上腺素兼有a受體和β受體激動作用。可使心率加快，心肌收縮力增強，心輸出量增多,周圍血管收縮，消除支氣管粘膜水腫,舒張支氣管平滑肌和擴張冠狀動脈。由于本品能有效地升高血壓、興奮心臟、解除支氣管痙攣等，所以常用于搶救過敏性休克。腎上腺素可以迅速緩解過敏性休克所致的心跳減弱、血壓下降、呼吸困難等癥狀，為搶救過敏性休克的首選藥。第12頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三腎上腺素的用法用量搶救過敏性休克時用0.3~0.5毫克。肌注或緩慢靜注(必須以0.9%氯化鈉注射液稀釋到10ml),多數(shù)情況即可改善，如果療效不滿意，還可將本品4毫克溶于5%一10%葡萄糖注射液500ml中緩慢靜滴，至血壓接近或恢復正常即可停藥。搶救過敏性休克時，1毫克是一個危險用量，一次注入往往會迅速引起高血壓危象、肺水腫，甚至急性腦出血死亡，老年人對此尤為敏感。第13頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三青霉素類用藥前必須詳問既往史用藥前必須詳細詢問既往史,內容包括：是否用過青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、磺胺藥等藥物；應用后有無蕁麻疹、瘙癢、胸悶、發(fā)熱等反應；對其他藥物和食物有無過敏；個人有無變態(tài)反應性疾病如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、濕疹等；家屬中有無上述類似病史第14頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三青霉素類制劑用前均需做皮試

中國藥典2005年版臨床用藥須知明確規(guī)定“按我國衛(wèi)生部規(guī)定,使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗,陽性反應者禁用?！蹦壳?由于口服青霉素類抗生素引起過敏反應,甚至導致死亡的病例越來越多,對其用藥前做過敏試驗越來越重視。因此,青霉素類抗生素無論是注射劑還是口服制劑,使用前均須嚴格做皮膚試驗,陽性者禁用。第15頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三中國藥典臨床用藥須知中規(guī)定青霉素類藥物用前必須先做青霉素皮試。皮試液濃度為500U/ml。用75%酒精消毒前臂屈側腕關節(jié)上約6.6cm皮膚皮內注射0.1ml,小兒0.02-0.03ml。等20min后如局部出現(xiàn)紅腫,直徑大于1cm或局部紅暈或伴有小水泡者為陽性,陽性反應者禁用。對可疑陽性者應在另一前臂用生理鹽水做對照試驗。更換同類藥物或不同批號或停藥3天以上須重新作皮內試驗。青霉素皮試液配制后冰箱中保存不應超過24h。第16頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三發(fā)達國家青霉素皮試方法目前發(fā)達國家只針對有青霉素過敏史的患者進行皮試。先進行皮膚點刺試驗,結果陰性再采用皮內試驗。皮試液包括主要抗原決定簇復合物:青霉噻唑酰、多聚賴氨酸;次要抗原決定簇混合液:青霉素、青霉烯酸鹽、青霉吡唑酸鹽。組胺作為陽性對照,溶解皮試液的溶液為陰性對照。我國人人都進行青霉素皮試的作法和國際上所通用的選擇性青霉素皮試做法有很大的差異。第17頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三青霉素過敏原的研究青霉素引起過敏的過敏原已經基本明確。青霉素本身引起機體過敏反應較少,引起過敏反應的物質主要是青霉素的降解產物。青霉素降解產物作為半抗原與蛋白質結合后可使機體產生IgE,是發(fā)生速發(fā)型過敏反應的基礎。使用新鮮青霉素液皮試,可能有接近10%的過敏患者被漏掉。青霉素的降解是一個十分復雜過程。在青霉素的生產、儲存和使用過程中青霉素的降解產物都會自然產生。第18頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三我國皮試方法的解釋為什么我國與國際上青霉素皮試的方法有這么大的區(qū)別呢?中文文獻中沒有檢索到我國青霉素皮試方法的具體出處和研究依據(jù)。根據(jù)臨床醫(yī)生和藥師的一般觀點:我國之所以采用人人做皮試的方法是因為我國的青霉素制劑不純,由于生產工藝的原因,各個生產批號的青霉素含有的雜質量不同。而青霉素引起過敏反應是由雜質所致。因此即便是同一個人換用另一個批號的青霉素也必須進行青霉素皮試。此外,可能因為人種的原因,中國人可能更容易產生青霉素過敏。這些觀點尚未得到以循證為基礎的證實。第19頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三現(xiàn)行青霉素皮試方法是否需要改進采用青霉素原液進行皮試來診斷青霉素過敏,存在大量的假陰性。主要原因是青霉噻唑衍生物半抗原在皮試部位不能迅速產生并與蛋白成分結合,從而導致假陰性。從國外的研究報道看,新鮮青霉素只能診斷出不到5%的過敏者。我國還沒有關于青霉素過敏的流行病學資料,但以WHO的青霉素即刻過敏及速發(fā)型過敏反應占人群約0.01%的標準,新鮮青霉素皮試100萬人口只能檢測出不到5例真正的陽性患者。如果去除有明確青霉素過敏史的患者不做皮試,進行新鮮青霉素皮試能診斷的青霉素過敏患者就更少了.青霉素皮試方法的不完善,如不設陰性對照可能導致錯誤的診斷為青霉素過敏。而不設陽性對照則可能導致假陰性的發(fā)生。當然對其他幾種非IgE介導過敏反應類型的青霉素過敏反應,皮試是無法診斷的。第20頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮試液溶媒的選擇配制皮試用的溶媒必須是滅菌生理鹽水?！吨袊幍洹芬?guī)定:青霉素注射前必須先用青霉素鈉及氯化鈉注射液配制的溶液做皮內敏感試驗。有人在生理鹽水與注射用水配制的皮試液假陽性率比較中,發(fā)現(xiàn)前者比后者降低62.6%。因為注射用水為低滲液,水份迅速進入細胞使其膨脹,引起局部疼痛,疼痛刺激皮膚,使局部充血、潮紅出現(xiàn)假陽性;而生理鹽水為等滲液。又有人通過萬例臨床觀察認為,用0.2%利多卡因代替生理鹽水配制皮試液,因疼痛明顯減輕,假陽性率可從4.5%降至2%。第21頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮試注射部位和進針方向的選擇

常規(guī)操作方法是:在病人前臂屈側或前臂屈側上1/3處進行皮內注射,與腕橫紋皮膚紋方向呈垂直進針。實踐表明,常規(guī)注射部位神經末梢分布較多,進針與皮紋垂直,會使皮紋產生機械斷裂損傷,加上藥液逆流阻力,病人有撕裂樣痛。局部疼痛會影響皮試結果的準確性。有人在前臂腕橫紋上3橫指正中處(病人同身指)與腕橫紋皮紋平行進針進行皮內注射,結果88%的病人微痛和無痛。因為此處神經末梢分布最稀少,皮膚感覺不敏感;與皮紋平行方向進針,機械損傷小,無斷裂現(xiàn)象,并且藥液是順流,阻力小,故病人無痛或只有微痛感覺。第22頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮膚消毒液有人將364例病兒隨機分為兩組,分別用0.5%碘伏和75%酒精作為皮膚消毒液,結果實驗組出現(xiàn)假陽性2例,對照組出現(xiàn)假陽性11例,兩者差異具有顯著性0.5%碘伏對皮膚無刺激,能降低小兒青霉素皮試假陽性率。又有人對28天～14歲的641例住院患兒用酒精消毒皮膚后再用生理鹽水擦拭皮膚2次做青霉素皮試試驗,并與只用酒精比較.結果試驗組皮試陽性率1.85％,與對照組8.32％的陽性率比較有顯著差異。

第23頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三不同量青霉素皮試液的觀察

有人對1800例患者均分兩組,對照組給皮下注射0.1mL皮試液,實驗組給皮下注射0.05mL皮試液。結果可疑陽性率實驗組2.0%，對照組7.1%.可疑陽性患者假陽性率實驗組55.6%對照組87.5%,存在明顯差異,此外,采用0.05mL做皮試還縮短了注射時間、對皮膚刺激性小,機械損傷更輕。第24頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三假陽性問題

國產青霉素皮試陽性率為1.5%～3.7%。有人曾選出因皮膚潮紅定為青霉素皮試陽性,而改用其他抗生素療效不佳的100例兒童患者,再次謹慎做了青霉素皮試液,與生理鹽水皮試對照,結果僅1例呈陽性反應,其余99例均給予了青霉素治療而獲得了較好療效。說明臨床上假陽性率是很高的。第25頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三假陽性的發(fā)生原因醫(yī)護人員怕?lián)熑味艑捔似ぴ囮栃缘臉藴?。皮試后可疑陽性時,不愿對側用生理鹽水作對照。人體生理周期的影響人體腎上腺皮質激素的分泌有周期性,晚間皮質激素水平低下,晚間皮試陽性率高于白晝。皮試液配制過久皮試液應現(xiàn)用現(xiàn)配,超過3h容易出現(xiàn)陽性結果。皮試液配制不標準皮試液配制濃度過高，加之注射皮丘不標準,注入藥液過量易出現(xiàn)假陽性。第26頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三假陽性的發(fā)生原因從冰箱內取出即進行皮試。可使陽性率增加。病人心理因素詢問病人全身情況時,要用非誘導方式詢問,問用藥前后全身有什么異樣感覺。與年齡、性別的關系假陽性率兒童(17.1%)高于成人(10.3%),成人女性(12.2%)高于成人男性(9.2%)。可能是兒童和女性的皮膚痛閾值較低所致。嬰幼兒結果判斷與成人標準相同時嬰幼兒陽性率甚高(28%),遠遠超過文獻報道的3%～6%。嬰幼兒IgE水平很低,過敏試驗陽性率應低于成人。第27頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三假陰性的發(fā)生原因使用激素、抗組織胺藥物有人挑選64例有青霉素皮試陽性反應史的合作者做試驗。分別在其服用速效傷風膠囊2h,及非用藥狀態(tài)下做青霉素皮試。結果發(fā)現(xiàn),前者的陽性率明顯低于后者,其差異有統(tǒng)計學意義。還發(fā)現(xiàn)如西咪替丁、雷尼替丁,以及某些復方劑型的平喘藥如復方氯喘(通)等,都對皮試結果有一定的抑制作用。進針過深:因為同樣的反應硬結,若在皮膚深層就難以發(fā)現(xiàn),成為假陰性。第28頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三換批號或廠家要不要重做皮試

《中國藥典》明確規(guī)定：更換同類藥物或不同批號須重新作皮內試驗。必須執(zhí)行。但也有人認為青霉素類抗生素的主體結構相同,它們之間具有完全的交叉過敏。中國藥典規(guī)定青霉素類均以青霉素鈉做皮試。這就是說,藥品批號與青霉素皮試結果及過敏無關。國家對藥品生產的質量標準要求是一致的,只要符合藥典標準,在連續(xù)注射過程中使用不同廠家生產的或同一廠家不同批號的青霉素不必另做皮試.第29頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三停藥間隔多久需要重做皮試

中國藥典臨床用藥須知規(guī)定停藥3天以上須重新作皮內試驗.停藥間隔多久需要重做皮試?在不同醫(yī)院,有不同做法。有醫(yī)院規(guī)定24h,有的72h,也有規(guī)定:成人7天、小兒3天須重做皮試.大多認為,用過青霉素制劑,停藥間隔時間規(guī)定以3日(72h)為宜,因為變態(tài)反應的發(fā)生時間一般是在接觸抗原3～5日開始。規(guī)定時間過短,會徒然增加工作量,增加病人負擔。第30頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三新生兒應用青霉素要不要做皮試

有人觀察了57676例新生兒的青霉素皮試,結果呈陰性反應。其中1060例呈假陽性,用青霉素后沒有發(fā)生過敏。又有人對148例4～28天新生兒采用青霉素皮試液及生理鹽水自身對照觀察,結果4～20天的新生兒青霉素皮試價值不大,21～28天新生兒青霉素皮試已有價值。由此提出20天內新生兒應用青霉素前可以不做皮試。須做皮試者的理由是:雖然多數(shù)新生兒尚未直接用青霉素,但用過青霉素的孕婦,10%的新生兒臍血中發(fā)現(xiàn)抗青霉素抗體;青霉素類藥物可透過胎盤;已有出生后24h初次用青霉素即發(fā)生過敏反應者,文獻已有多例新生兒青霉素類藥物過敏的報道,因此新生兒在使用青霉素前必須做皮試。目前沒有明文規(guī)定，新生兒可以免做皮試。第31頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三對青霉素有過敏者可否再做皮試

青霉素皮試陽性的出現(xiàn)時間與機率,可因時、因地、因人、因藥、因操作技巧、加藥方法等而有很大不同。國內有人對100例皮試陽性者再次皮試,僅1例表現(xiàn)為陽性結果,國外的重復試驗結果陰性率亦達87.6%。對第2次皮試陰性的病人給藥后,過敏反應的出現(xiàn)機率并不大于無過敏史者。因此對曾有過敏史確需用藥者可再做皮試。但皮試方法宜先用劃痕試驗法,同時對側做生理鹽水對照,密切觀察,兩側結果相同者可判為陰性,再用皮內皮試法最后確定。如局部出現(xiàn)迅速而劇烈的反應,立即將試劑擦洗干凈,不再作皮內試驗。第32頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三注意過敏性休克與暈厥的區(qū)別皮試或給藥過程中,某些患者由于精神緊張、恐懼或疼痛刺激,可產生一種暫時性失去行動功能和知覺的現(xiàn)象,稱為暈厥或暈針。暈厥是一個短暫、易恢復的心血管系統(tǒng)反射性調節(jié)障礙,易發(fā)于空腹、疲勞、過久站立或室內通風不良時,體弱女性多見,因與過敏性休克均有面色蒼白、冷汗、胃部不適、手足麻木、脈細弱、血壓下降等共同表現(xiàn),常易于相互誤診。但休克時除上述癥狀外,還出現(xiàn)呼吸道癥狀,如胸部緊束及喉頭阻塞感、呼吸困難、口唇青紫等,且最早出現(xiàn),是區(qū)別的關鍵所在。二者的甄別對搶救至關重要,因為暈厥者僅需平臥休息,即可恢復,但休克則需爭分奪秒從速搶救。第33頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素類過敏試驗的重要性頭孢菌素類與青霉素具有相同的β-內酰胺環(huán)。青霉素類與頭孢菌素類藥物之間存在交叉與非完全交叉過敏反應。據(jù)報道，青霉素與頭孢類藥物之間存在著8.3%的交叉過敏反應和1.5%非完全的交叉過敏反應；頭孢菌素類藥物之間也存在0.98%的交叉過敏和0.5%的非交叉過敏反應。因而在使用頭孢類藥物前，不僅要詢問有無青霉素過敏史，而且還要詢問有無頭孢類藥物過敏史，以確保安全用藥。第34頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素皮試的意義頭孢菌素類藥物過敏的發(fā)生率為1.5%，使用前進行藥敏試驗，可使1.5%的患者避免因“無青霉素過敏史”而發(fā)生頭孢菌素類藥物過敏，同時使91.7%的患者雖有“青霉素過敏史”仍可繼續(xù)使用頭孢菌素類藥物。這不僅防止了頭孢菌素類藥物使用過程中過敏現(xiàn)象的發(fā)生，而且使頭孢菌素類藥物在臨床上獲得更廣泛、更合理的應用。使用頭孢菌素類藥物前選用擬用品種進行皮試。第35頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素過敏原因及交叉過敏反應當2個頭孢菌素間或頭孢菌素與青霉素間的R1側鏈相同或相似時,就可能發(fā)生交叉過敏反應。青霉素與頭孢噻吩、頭孢噻唑的R1側鏈化學結構相同或相似,存在一定程度的交叉過敏反應。頭孢噻肟和頭孢三嗪也因此可能發(fā)生交叉過敏反應。因此,可解釋有青霉素過敏史的患者,對頭孢噻吩過敏,但對頭孢氨芐卻不過敏的現(xiàn)象,也表明頭孢菌素類與青霉素類發(fā)生交叉過敏反應有一定的局限性。臨床上約有5%～7%對青霉素有過敏史者對頭孢菌素也過敏,約為無過敏史的4倍,呈現(xiàn)不完全交叉過敏性。第36頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三國內頭孢菌素過敏試驗的現(xiàn)狀目前,沒有官方規(guī)定在用頭孢菌素類藥物之前必須做頭孢菌素皮試,衛(wèi)生部對此無明確規(guī)定,《中國藥典》和藥品說明書也沒有規(guī)定。只有第3版《護理學基礎》提出需做試驗。國內多數(shù)醫(yī)療單位做頭孢菌素皮試.頭孢菌素的過敏反應發(fā)生率(1%～3%)同大環(huán)內酯類(0.5～1.0%)、喹諾酮類(1%～2%)不相上下,本可以是安全性高的藥物,但是,因為其有過敏性休克的不良反應(0.0001%～0.1%),臨床使用的安全性必須引起重視。第37頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三應選擇擬用品種進行皮試有資料表明,青霉素皮試陰性或無青霉素過敏史者,并非完全意味著頭孢類無過敏反應,有青霉素過敏史或青霉素皮試陽性者,頭孢類抗生素皮試可陰性,且在應用過程中亦未見過敏反應.有報道472例患者中,既往有青霉素過敏史17例,除1例頭孢曲松鈉皮試陽性外,其余16例(21例次)頭孢菌素類藥物皮試均陰性且在使用中未見過敏反應,有1例曾有青霉素過敏史的患者,在使用頭孢哌酮鈉前未用本品作皮試,而在使用中出現(xiàn)過敏性休克死亡。第38頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三藥物熱

藥物熱的潛伏期一般為7～12d，短者僅1d，長者達數(shù)周。熱型大多為弛張型或稽留熱。多數(shù)同時伴有皮疹，后者的出現(xiàn)可先于發(fā)熱。停藥后2～3d內大多可以退熱，周圍血象中嗜酸性粒細胞往往增多。第39頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三藥物熱的主要診斷依據(jù)應用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后又再上升。應用抗菌藥物后體溫反顯較未用前為高。發(fā)熱或熱度增高不能用原有感染解釋，患者雖有高熱，但其一般情況良好。某些患者尚伴有其他變態(tài)反應如皮疹等。停用抗菌藥物后熱度迅速下降或消退。第40頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮疹

各型皮疹如蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹、紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎等均有所見，以后二者的預后較嚴重，以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹比較多見。皮疹多于治療開始后10d左右出現(xiàn)，以往曾接受同一抗菌藥物的患者，則可于給藥后數(shù)小時到一、二日內迅速出現(xiàn)；一般持續(xù)5—10d后消退，或停藥后1—3d內迅速消退。第41頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮疹每種抗菌藥物均可引起皮疹，常見抗菌藥物如青霉素、鏈霉素、氨芐西林、磺胺藥等由于應用廣，有關報道也較多。青霉素所致者以蕁麻疹及麻疹樣皮疹為最常見，發(fā)生率為1％—2％；鏈霉素所致者則多表現(xiàn)為廣泛的斑丘疹，發(fā)生率約5％；氨芐西林及阿莫西林所致者多為斑丘疹或蕁麻疹，發(fā)生率口服后為7％，注射后可達10％以上；磺胺藥所致者以麻疹樣皮疹較多見，發(fā)生率為1．5％—2．0％。第42頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三皮疹在抗菌藥物應用過程中所發(fā)生的稀疏皮疹雖多數(shù)可自行消退，但因少數(shù)患者的皮疹可發(fā)展為剝脫性皮炎等而危及生命，故以及時停藥為妥。對有輕型皮疹而必須繼續(xù)用藥者，則宜在采取相應措施(給予腎上腺皮質激素、抗組胺藥物等)下嚴密觀察。如皮疹繼續(xù)發(fā)展，并伴有其他變態(tài)反應及發(fā)熱者應立即停藥，同時加強抗過敏治療。第43頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三接觸性皮炎

接觸性皮炎與抗菌藥物經常接觸的工作人員如藥廠分裝人員、醫(yī)護人等有發(fā)生接觸性皮炎的可能，一般于接觸后3—12個月內發(fā)生，停止接觸后皮炎逐漸消退。第44頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物的毒性反應

藥物包括抗菌藥物的毒性反應是指藥物引起的生理、生化等功能異常和(或)組織、器官等的病理改變，其嚴重程度可隨劑量增大和療程延長而增加；其機制可為藥物的化學刺激、人體細胞蛋白質合成或酶系功能受阻等，也可因宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)而誘發(fā)。毒性反應和變態(tài)反應常相互摻雜，有時且不易截然區(qū)分，如大環(huán)內酯類的膽汁淤積、磺胺藥的腎損害、氯霉素的貧血等。第45頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三腎毒性

腎是大多數(shù)抗菌藥物的主要排泄途徑，藥物在腎皮質內常有較高濃度積聚，因此腎毒性相當常見，表現(xiàn)輕重不一，自單純尿常規(guī)異常、不同程度腎功能減退至尿毒癥等均有所見。腎小管上皮細胞中積聚的藥物濃度遠較血液中為高，故腎小管病變最常見，嚴重者發(fā)生壞死。間質性腎炎最可能為一種變態(tài)反應；其他造成腎損害的因素尚有腎血流灌注減少、藥物結晶阻塞腎小管或尿路等。產生腎毒性的抗菌藥物主要有氨基苷類、多粘菌素類、兩性霉素B、萬古霉素、四環(huán)素類、磺胺藥等。大多為可逆性，于停藥后逐漸恢復。第46頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三氨基苷類腎毒性

氨基苷類在腎皮質內往往有遠較血濃度為高的藥物積聚，其濃度比血濃度高10—50倍。腎毒性與藥物積聚量成正比。本類藥物直接損傷腎小管上皮細胞，嚴重時引起腎小管壞死及急性腎功能衰竭(腎衰)，老年人、脫水者、兩種以上腎毒藥物聯(lián)用者尤易發(fā)生。慶大霉素較阿米卡星和奈替米星更多第47頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三其它腎毒性抗菌藥粘菌素類均有腎毒性，常用量即可引起，約20％的患者在用藥4d內發(fā)生蛋白尿、血尿、少尿等，約2％出現(xiàn)腎小管壞死。兩性霉素B可引起多種腎損害，發(fā)生率高，幾乎發(fā)生于所有應用者。萬古霉素腎毒性發(fā)生率一般為5％，與慶大霉素合用可增至30％以上第一代頭孢菌素如頭孢噻吩和頭孢唑啉在用量較大時也具一定腎毒性，與其他腎毒性藥物如氨基苷類、強利尿劑等合用時尤宜注意?；前匪幋罅块L期應用時可在腎小管內結晶析出。第48頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三腎毒性的臨床表現(xiàn)腎毒性(氨基苷類、兩性霉素B、萬古霉等)的最早表現(xiàn)為蛋白尿和管型尿，此時尿量可無明顯改變，繼而尿中出現(xiàn)紅細胞，并發(fā)生尿量改變(增多或減少)、尿pH改變(大多自酸性轉為堿性)、氮質血癥、腎功能減退、尿鉀排出增多等，其損害程度與劑量及療程成正比(間質性腎炎除外)。一般于給藥3-6d后發(fā)生，停藥后5d內消失或逐漸恢復。少數(shù)患者可出現(xiàn)急性腎功能衰竭、尿毒癥等。第49頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三中樞神經系統(tǒng)毒性青霉素類特別是青霉素全身用量過大或靜注速度過快時，可透過血腦屏障，產生刺激，出現(xiàn)陣攣、驚厥、癲癇、昏迷等嚴重反應，稱為“青霉素腦病”，一般在用藥后24—72h內出現(xiàn)亞胺培南／西司他丁出現(xiàn)驚厥、癲癇等常有報道。發(fā)生率可達1．5％—2％.氟喹諾酮類可透過血腦屏障，腦膜有炎癥時尤然。應用后約1％～5％的患者可出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮、煩躁等。第50頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物耳毒性

耳毒性為氨基苷類的重要毒性反應，與其他耳毒性藥物合用時毒性反應將加劇。必須指出，耳、腎毒性可同時出現(xiàn)于耳、腎功能原來正常的患者。耳毒性的發(fā)生機制與內耳淋巴液中藥物濃度較高有關，但內耳組織并無濃縮藥物的功能，僅藥物在內耳淋巴液中的半衰期遠較血半衰期為長(10～15倍)而已。氨基苷類均具有一定耳毒性臨床常用品種中以奈替米星及異帕米星的耳毒性略弱。第51頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三耳毒性耳蝸損害的先兆表現(xiàn)有耳飽滿感、頭暈、耳鳴等，繼以耳聾,早期變化為可逆性，但當柯蒂器毛細胞消失后不能再生，使耳聾成為永久性。孕婦應用氨基苷類,可通過胎盤而影響胎兒耳蝸。對耳蝸毒性較強者為新霉素和卡那霉素。前庭損害主要在周圍迷路感覺上皮。對耳前庭損害較著者為鏈霉素和慶大霉素。其他抗生素如萬古霉素、多粘菌素類、米諾環(huán)素、卷曲霉素等也具一定耳毒性。

第52頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三氨基苷類一日一次給藥的依據(jù)

氨基苷類的殺菌效應與峰濃度密切相關，峰濃度與MIC的比值越大，其臨床療效越佳。氨基苷類有明顯的抗菌后效應(PAE)，且呈濃度依賴性。氮基苷類具有適應性耐藥的特點，即藥物與細菌多次長時間接觸后，殺菌作用逐步減弱。而1日1次給藥可縮短致病菌與藥物的接觸時間，這種適應性耐藥的發(fā)生率降低。氨基苷類抗生素的腎毒性、耳毒性取決于谷濃度，血藥濃度始終維持在較高水平時，會增加毒性。腎臟毒性與腎皮質藥物積蓄量密切相關，腎皮質對氨基苷類抗生素的攝取具有飽和性，當血清濃度較高時，腎皮質對藥物的攝取并無明顯增加。第53頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三1日1次給藥方案的臨床實踐

大量臨床試驗表明，氨基苷類1日1次給藥方案的療效優(yōu)于或等同于分次給藥，但耳、腎毒性不變或降低。國外資料，對2317例病例氨基苷類抗生素日劑量1次給藥與分次給藥的有效性、安全性比較，阿米卡星、奈替米星和慶大霉素的有效性增高，腎毒性降低，均有統(tǒng)計學的明顯差異;耳毒性降低，但無統(tǒng)計學差異。第54頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三阻滯神經肌肉接頭

大劑量氨基苷類靜脈快速注射，有引起肌肉麻痹的可能。尤其是手術過程中接受麻醉劑和(或)肌肉松弛劑者，老年、重癥肌無力及腎功能減退者更易發(fā)生呼吸肌的麻痹。多粘菌素類、林可霉素類、四環(huán)素類等也可引起。上述各種因素引起的神經肌肉接頭的阻滯現(xiàn)象，予以鈣劑及新斯的明可改善癥狀，但多粘菌素類引起的呼吸抑制，以人工呼吸為主。第55頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝毒性

肝為體內的主要代謝器官，對口服藥尤然。很多抗菌藥物及其代謝物均可引起肝臟損害，或影響其代謝酶的功能。其機制可為：①中毒，主要由藥物代謝物引起。②過敏，與劑量大小雖無關系，但劑量大者發(fā)生率有時較高。③藥物對代謝酶的影響。能引起肝臟損害的藥物主要有四環(huán)素類、紅霉素酯化物、磺胺藥、異煙肼、利福平吡嗪酰胺、呋喃唑酮、兩性霉素等。第56頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗結核藥物的肝毒性

抗結核藥物中異煙肼、利福平、對氨水楊酸(PAS)、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺等均可引起一定肝損害，主要是毒性反應。應用吡嗪酰胺者約15％可發(fā)生肝功能損害。異煙肼的肝毒性可分輕型和肝炎型兩種，前者占應用者中10％，后者約1％—2％；輕型者可完全無癥狀，僅有轉氨酶升高；肝炎型則可出現(xiàn)病毒性肝炎的各種表現(xiàn)，病情往往較危重。利福平對肝臟的毒性表現(xiàn)為轉氨酶升高、肝腫大、黃疸等，以一過性轉氨酶升高最為多見；與異煙肼合用尤易發(fā)生。第57頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三血液系統(tǒng)

貧血氯霉素是最易引起再障的抗菌藥物，其發(fā)生與劑量大小無關，發(fā)生率雖低，但病死率高于50％。多見于12歲以下的女性兒童，患者大多有慢性蕁麻疹、濕疹等過敏性疾病。白細胞減少和血小板減少很多抗菌藥物均可引起白細胞和(或)血小板減少，但發(fā)生率一般均較低，停藥后很快恢復，臨床上可全無癥狀.凝血機制異常β內酰胺類可抑制腸道內產生維生素K的菌群，維生素K缺乏將使凝血酶原的合成減少。拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢孟多等的結構中含有N—甲基硫化四氮唑，可干擾維生素K所參與的羧化反應。第5