慢性丙型肝炎的抗病毒治療

關(guān)于慢性丙型肝炎的抗病毒治療第1頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染的流行概況<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable第2頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺(tái)灣福建江西湖南

寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶(全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查1992~1995)我國(guó)不同省市自治區(qū)

抗-HCV流行率第3頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙型肝炎（HCV）的疾病轉(zhuǎn)歸急性丙型肝炎等待肝移植慢性丙型肝炎60%～85%肝硬化20%～

50%肝功能衰竭～

20%肝癌～

20%第4頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三

一、慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案第5頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三HCV治療的發(fā)展：總的SVR*61341395461010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2PEG-干擾素2000年3,4PEG-干擾素+RBV2002年5,61.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)25*ITT分析第6頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療40kD-聚乙二醇化干擾素-2a

（固定劑量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干擾素-2b

（按體重給藥，1.5g/kg/周）兩種聚乙二醇化干擾素都要聯(lián)合利巴韋林第7頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三基因1型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療24周慢性丙型肝炎推薦方案（NIH）第8頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三PEG-IFN-2a+利巴韋林的早期病毒學(xué)應(yīng)答12周(N=453)n=390(86%)2log10下降或HCVRNA低于檢測(cè)低限YesNon=253

(65%)SVRn=137(35%)NoSVRn=2

(3%)SVRn=61(97%)*NoSVRn=63

(14%)*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.第9頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三二、聚乙二醇化干擾素再治療普通干擾素治療失敗的慢性丙型肝炎第10頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三慢性丙型肝炎治療無應(yīng)答的原因宿主因素種族年齡性別纖維化體重胰島素抵抗藥物濫用合并癥治療因素

依從性差不良反應(yīng)應(yīng)用療效不理想的治療方案病毒因素

基因型

病毒載量治療失敗原因第11頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三干擾素不應(yīng)答者的治療策略小劑量維持治療新的治療方法出現(xiàn)，蛋白酶抑制劑PEGIFN再治療PEGIFN大劑量PEGIFN長(zhǎng)療程阻止肝硬化肝癌的發(fā)生清除病毒次要目標(biāo)主要目標(biāo)第12頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三三、大劑量誘導(dǎo)法再治療難治性的慢性丙型肝炎第13頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三PEG-IFN-2a?180g/周隨訪周0482412366072隨訪270g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN-2a?180g/周+利巴韋林1000–1200mg/天隨訪360g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a?180g/周大劑量PEG-IFN-2a?

12周誘導(dǎo)治療

（西班牙研究）研究設(shè)計(jì)DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72隨機(jī)分組第14頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三大劑量PEG-IFN-2a?

誘導(dǎo)治療方案

提高SVRDiagoM,etal.55thAASLD2004;

Abstract52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR**05101520253035404550病毒學(xué)應(yīng)答(%)PEG-IFN-

2a?180g/周+COPEGUS?(n=28)PEG-IFN-2a?270g/周+COPEGUS?(n=20)PEG-IFN-

2a?360g/周+COPEGUS?(n=24)* EVR:HCVRNA<50IU/mLatweek

12** SVR:HCVRNA<50IU/mL24weekspost-treatment第15頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三REPEAT研究設(shè)計(jì)

950例患者按

2:1:1:2隨機(jī)分組研究計(jì)劃在12周進(jìn)行中期分析PEG-IFN

-2a?180g隨訪周04824961236607284隨訪360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180g+RBV1000/1200mg/day

隨訪360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180g

PEG-IFN

-2a?180g隨訪+RBV1000/1200mg/day

ABCD180g180g第16頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三大劑量PEG-IFN-2a?誘導(dǎo)治療顯著提高EVRPEG-IFN

-2a?

180g/周

+

RBV

(n=469)PEG-IFN

-2a?360g/周

+RBV(n=473)病毒學(xué)應(yīng)答

(%)HCVRNA降低≥2-log1045%62%p<0.000101020304050607025%42%<600IU/mLp<0.0001MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11<50IU/mL13%20%p=0.003第17頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三大劑量誘導(dǎo)治療組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組

耐受性相似

PEG-IFN-2a+利巴韋林1000/1200

mg/day180μg/week(n=469)*360

μg/week(n=473)*早期停藥16(3)26(5)因不良事件停藥者11(2)9(2)PEG-IFN-2a減量63(13)88(19)發(fā)生嚴(yán)重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第18頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三四、應(yīng)答指導(dǎo)的個(gè)體化治療RGTAmJGastroenterol2009;104:70–75第19頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性36周HCVRNA(-)24周

最低檢測(cè)限0標(biāo)準(zhǔn)48周療程：HCVRNA陰性持續(xù)時(shí)間RVR第20頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周最低檢測(cè)限0RGT療程:維持HCVRNA陰性44周RVRHCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性持續(xù)44周56周68周第21頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三研究設(shè)計(jì)AmJGastroenterol2009;104:70–7548周第22頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三病人特征N=113日本人基因1b型，高基線病毒載量(>105IU/mL)年齡20～75歲代償性肝病第23頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三隨機(jī)分組及治療過程N(yùn)=113基因1b型，高病毒載量48周標(biāo)準(zhǔn)療程組N=56個(gè)體化療程組N=57中止治療N=1124周HCVRNA仍陽性N=13N=32完成治療及隨訪N=36完成治療及隨訪中止治療N=924周HCVRNA仍陽性N=121:1隨機(jī)入組AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韋林:體重<60kg,600mg體重60-80kg,800mg體重>80kg,1000mg第24頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三RGT療程的SVR顯著高于標(biāo)準(zhǔn)療程AmJGastroenterol2009;104:70–75第25頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三PEGIFN-2b治療基因1型高載量:小結(jié)基因1型丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療程為48周，SVR40%～50%根據(jù)HCVRNA陰性時(shí)間制定應(yīng)答指導(dǎo)的個(gè)體化療程（RGT），使RNA陰性時(shí)間持續(xù)44周，顯著提高第16～

24周轉(zhuǎn)陰患者的SVR第26頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三五、小劑量聚乙二醇化干擾素

與慢性丙型肝炎維持治療第27頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三PEGIFN治療普通干擾素失敗的慢性丙型肝炎聚乙二醇化干擾素-2aHALT-C（先標(biāo)準(zhǔn)劑量，再失敗者小劑量維持）聚乙二醇化干擾素-2bEPIC3（先標(biāo)準(zhǔn)劑量，再失敗者小劑量維持）COPILOT（小劑量維持）第28頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三慢性丙型肝炎肝硬化維持治療研究HALT-C COPILOTEPIC3病人類型Ishak4-6Ishak3–6Metavir2–4病例數(shù) 10008002200(3項(xiàng)研究)

治療終點(diǎn) Fibrosis/ClinicalFibrosis/ClinicalFibrosis/Clinical初始治療劑量PEG-IFN-2a+riba800mgNonePEG-IFN-2b+Rebetol?

按體重維持治療PEG-IFN-2a90gPEG-IFN-2b0.5g/kgPEG-IFN-2b0.5g/kg對(duì)照組安慰劑秋水仙堿觀察（無治療）療程(年)3.544入組情況完成中期分析入組中第29頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三COPILOT:生存曲線PEGIFN秋水仙堿050100024487296120AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.P=0.003周生存率第30頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三六、慢性丙型肝炎抗病毒治療的藥物基因組學(xué)第31頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三-組學(xué)技術(shù)應(yīng)答者發(fā)生不良事件者不應(yīng)答者基于-組學(xué)技術(shù)，選擇合適的患者，給予不同的治療策略藥物基因組學(xué)帶來的希望第32頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三病毒學(xué)[TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18]乳腺癌預(yù)后[Mammoprint*,Oncotype-Dx]格列衛(wèi)[BCR-Abl*]赫賽汀[HER-2/neu*]伊立替康[UGT1A1*]藥物代謝[AmplichipCYP2D6/2C19*]免疫抑制[Allomap]華法林[CYP299*&VCORC1*]*FDA已批準(zhǔn)已經(jīng)應(yīng)用的基因組學(xué)檢驗(yàn)第33頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三全球樣本最大的肝病療效比較試驗(yàn)已完成并發(fā)表第34頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三

高加索人非洲裔美國(guó)人西班牙人總和SVR%IL-28C等位基因與SVR有關(guān)第35頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三IL-28B：分別完成的可重復(fù)的有效的數(shù)據(jù)第36頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三SNPrs2979860C/T等位基因型的全球分布頻率可能說明其與SVR率地理變異之間的關(guān)系第37頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三中位HCVRNA改變值（Log10IU/ml）IL-28B基因型對(duì)病毒動(dòng)力學(xué)的影響(高加索人)第38頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三Logistic回歸，向后選擇相關(guān)變量：rs12979860(2)，種族(4)，年齡(>40)，性別，BMI(>30),病毒載量(>600000)，ALT(>ULN)，空腹血糖(≥5.6)，肝臟皮脂腺病(>0%)，纖維化(METAVIRF34)，RBV(≤13mg/kg/d)IL-28B和應(yīng)答預(yù)測(cè)：它比得上其他基線指標(biāo)么？第39頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三IL-28B與RVR驅(qū)動(dòng)這其中沒有勝者，只不過有著關(guān)鍵而重要的相互作用第40頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三IL-28BC/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈70%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第41頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三IL-28B非C/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈20-30%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第42頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三在接受PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的發(fā)生貧血風(fēng)險(xiǎn)極低的丙肝患者中，約30%可檢測(cè)到ITPA基因變異第43頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三中止復(fù)發(fā)過去現(xiàn)在應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）彌合應(yīng)答差距未來中止復(fù)發(fā)中止復(fù)發(fā)5%未來HCV治療：應(yīng)答指導(dǎo)治療總結(jié)第44頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三七、Boceprevir和Telaprevir開創(chuàng)了慢性丙型肝炎抗病毒治療的DAA時(shí)代第45頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三HCV生命周期及潛在的直接作用抗病毒(DAA)靶點(diǎn)第46頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三

非結(jié)構(gòu)區(qū)有4個(gè)裂解位點(diǎn)需要NS4A輔因子活性為HCV復(fù)制所必需

絲氨酸蛋白酶

疏水性活性位點(diǎn)位置表淺蛋白酶大多數(shù)先進(jìn)的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3第47頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三BOC和TVR的化學(xué)結(jié)構(gòu)及NS3蛋白酶與抑制劑復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)（圖示活性位點(diǎn)Ser139所處側(cè)鏈和V158和V163兩個(gè)突變位點(diǎn)）處于3期臨床研究的蛋白酶抑制劑：Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR)第48頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三丙型肝炎治療的未來

特異性HCV酶抑制劑第49頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三AdaptedfromMannsMPetal.NatRevDrugDiscovery.2007;6:991-1000.研發(fā)中的口服小分子抗病毒藥物藥物名稱 分類 臨床前 I期 II期 III期MK-0608（Merck）R7128（Pharmasset&Roche）NIM811（Novartis）ITMN-191（InterMune&Roche）MK-7009（Merck）BI12202（Boehringer）R1626（Roche）終止研究DEBIO-025（Debiopharm）Celgosivir（Migenix）Telaprevir（VertexPharmaceuticals）Boceprevir（Schering-Plough）TMC435350（Tibotec&Medivir）NucleosidepolymeraseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitora-glucosidaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorXXXXXXXXXXXX第50頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三BOC和TVRⅡ期臨床研究：初治患者人群概況第51頁，講稿共66頁，2023年5月2日，星期三SPRINT-1:PEGIFN-2b/RBV+Boceprevir治療初治基因1型丙型肝炎KwoP,etal.AASLD2008.AbstractLB16.*SVR12for48-wkarmsandSVR24for28-wkarms.SVR,SustainedVirologicResponse*SVR（%）P/R對(duì)照

48周P/R/B

28周P/R4→P/R/B24周P/R/B48周P/R4→P/R/B44周8060402007466565538100P=PegIntron,R=Ribavirin