循環(huán)系統(tǒng)藥物

關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)藥物1第1頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三2循環(huán)系統(tǒng)圖維持生命最重要的系統(tǒng)第2頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三循環(huán)系統(tǒng)心臟與心腦血管疾病是人類第一死因。占研究開發(fā)新藥的1/3—1/4。第3頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三心血管系統(tǒng)藥物種類繁多：抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥（抗心衰藥）抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥冠心病、腦栓塞、腦中風(fēng)·····第4頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三按藥效和作用機制分類

－β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）－ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑（高血壓、心衰）－NO供體藥物（心絞痛、心衰）－強心藥－調(diào)血脂藥－抗血栓藥－其他心血管藥物第5頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三6特點種類繁多且更替快作用機制復(fù)雜作用靶點多新型作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)的問題特別復(fù)雜第6頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三7第一節(jié)b-受體阻滯劑β-AdrenergicBlockAgents

第7頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三b-受體阻滯劑b-受體的全稱是腎上腺能b-受體。分為:β1-受體亞型

β2-受體亞型

第8頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三b-受體阻滯劑

分布:

β1-受體在心臟

β2-受體在血管和支氣管平滑肌

第9頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三同一器官可同時存在不同亞型心房β1：β2為4：1人的肺組織β1：β2為3：7第10頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三b-受體阻滯劑分類表4-1p122①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛第11頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾第12頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride第13頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點1－異丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S構(gòu)型（左旋體）第14頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三化學(xué)名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。藥用為外消旋體第15頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三16發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有α和β兩種亞型1956～1957年Black提出對冠心病治療新思路，開始尋找和研究β受體阻滯劑。1957年，美國的Lilly公司合成了3,4-二氯異丙腎上腺素(DCI)。第16頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三17發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床第17頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)p123-124對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀第18頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸第19頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）第20頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三合成路線第21頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三鹽酸普萘洛爾臨床用途心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）第22頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團(tuán)第23頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化第24頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三B-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系第25頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三26第二節(jié)鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers

4循環(huán)系統(tǒng)藥物第26頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三27離子通道（IonChannel)的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復(fù)合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號的生理功能。第27頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三28離子通道（IonChannel)的生物學(xué)特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標(biāo)第28頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三29離子通道示意圖第29頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三30離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟第30頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三31鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度。第31頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三32鈣通道阻滯劑特點有選擇性和非選擇性之分與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性第32頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三33鈣通道阻滯劑類藥物的分類表4-2p1261.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明第33頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三34主要學(xué)習(xí)藥物

硝苯地平第34頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三35硝苯地平Nifedipine(代表藥物）二氫吡啶類化合物第35頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三36化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第36頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三37Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物第37頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三38Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性第38頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三39代謝的化學(xué)過程第39頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三40Nifedipine臨床用途擴(kuò)血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。第40頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三41Nifedipine的合成對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)第41頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三42二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用第42頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三43其它二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血亞藥第43頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三44其它二氫吡啶類鈣通道阻滯劑氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血壓或穩(wěn)定型心絞痛（5mg/日）左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸鹽，不良反應(yīng)較輕（2.5mg/日）第44頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三45二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳第45頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三46Nifedipine的X-射線衍射結(jié)構(gòu)第46頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三47二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系第47頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三48激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力第48頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三49光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體鈣通道的激活劑

R-體阻滯劑

其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第49頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三50第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers4循環(huán)系統(tǒng)藥物第50頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三51一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流膜穩(wěn)定劑（Membrane-DepressenDrugs）快通道阻滯劑第51頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三52鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類

Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥Ib類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對浦頃野纖維起作用，屬窄普藥，只用于室性心律失常Ic類：抑制鈉通道能力最強，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣普抗心律失常藥第52頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三53（一）

Ia類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿含4個手性碳（3S,4S,8R,9S),藥用品為右旋體第53頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三54喹尼丁結(jié)構(gòu)特點第54頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三55硫酸喹尼丁化學(xué)名（9S）-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-olsulfatedihydrate）。第55頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三56硫酸喹尼丁應(yīng)用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動第56頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三57（二）

Ib類鈉通道阻滯劑鹽酸美西律MexiletineHydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引起者）第57頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三58（三）

Ic類鈉通道阻滯劑鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣普抗心律失常藥1，3－二苯基取代的丙酮衍生物第58頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三59二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機物Cs+（銫），Ba++，阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒第59頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三60心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道（延遲整流鉀通道）心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時，K+外流減慢，動作電位時程延長第60頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三61心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用延長動作電位時程藥（復(fù)極化抑制藥）屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥第61頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三62主要學(xué)習(xí)藥物鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride第62頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三63鹽酸胺碘酮化學(xué)名化學(xué)名為（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽（(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanonehydrochloride）。第63頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三64胺碘酮的發(fā)現(xiàn)1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常第64頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三65鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)穩(wěn)定性－其固體閉光保存，3年不會分解－其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好第65頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三66鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)羰基鑒別反應(yīng)－加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀第66頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三67鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣第67頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三68吸收與代謝特點本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達(dá)9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。第68頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三69臨床用途及主要副作用廣普抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴(yán)重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。第69頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三70合成路線第70頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三71第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists4循環(huán)系統(tǒng)藥物第71頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三72血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用

p139圖4-98肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強烈收縮外周小動脈促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強升壓效力比NA強40~50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用第72頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三73血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進(jìn)緩激肽降解促進(jìn)AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽第73頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三74重點學(xué)習(xí)內(nèi)容一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利*二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦第74頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三75卡托普利（代表藥物）Captopril開博通巰甲丙脯酸第75頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三76卡托普利結(jié)構(gòu)特點含兩個手性碳原子均為S構(gòu)型第76頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三77卡托普利化學(xué)名化學(xué)名為1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸（1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline）第77頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三78卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第78頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三79受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，第79頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三80合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱第80頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三81研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍第81頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三82進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽第82頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三83Captopril與ACE相互作用

圖4-11p142酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合第83頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三84Captopril理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D-127.8°（無水乙醇）生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R，S異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的第84頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三85結(jié)晶固體化學(xué)穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定，而過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用第85頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三86體內(nèi)代謝特點口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活

－小部分在肝進(jìn)行甲基化

－大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因第86頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三87臨床用途及不良反應(yīng)第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反應(yīng)

－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用第87頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三88Captopril的合成第88頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三89同類藥物－依那普利Enalapril

表4-7p140用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利第89頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三90同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

第90頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三91二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan第91頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三92氯沙坦結(jié)構(gòu)特征第92頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三93氯沙坦化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(2-Butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol)

第93頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三94發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor第94頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三95發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性

第95頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三96先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)改造88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市第96頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三97Losartan代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

第97頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三98其它AngⅡ受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市第98頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三99第五節(jié)NO供體藥物NODonorDrugs4循環(huán)系統(tǒng)藥物第99頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三100NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強，能有效地擴(kuò)張血管降低血壓是一種血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）第100頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三101NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當(dāng)年明星分子美國藥理學(xué)家IgnarroL.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲1998年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎第101頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三10298年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎科學(xué)家第102頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三103NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能）對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價值第103頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三104內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機制血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS)將L－靜氨酸分解產(chǎn)生NO和L－瓜氨酸松弛血管平滑肌擴(kuò)張血管第104頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三105NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物與細(xì)胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解第105頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三106硝酸甘油Nitroglycerin屬有機硝酸酯類第106頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三107硝酸甘油化學(xué)名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）第107頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三108硝酸甘油理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145℃有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定加熱或強烈碰撞會爆第108頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三109堿性下迅速水解為醇、烯或醛第109頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三110理化性質(zhì)－鑒別反應(yīng)加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體第110頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三111吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等第111頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三112應(yīng)用及不良反應(yīng)經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥主要用于心絞痛可能引起偏頭痛第112頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三113經(jīng)典的硝酸酯類血管擴(kuò)張劑

表4-10p150包括有機硝酸酯類和有機亞硝酸酯類用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用亞硝酸異戊酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯第113頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三114非硝酸酯類藥物－嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物（斯德酮亞胺結(jié)構(gòu)）需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子嗎多明第114頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三115非硝酸酯類藥物－硝普鈉SodiumNitroprusside為絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子強力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，5min起效第115頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三116第六節(jié)強心藥CardiacAgents4循環(huán)系統(tǒng)藥物第116頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三117強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全闡明第117頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三118強心藥特點及其分類特點：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機制各不相同分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性β受體激動劑強心甙類第118頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三119地高辛Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙強心甙類第119頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三120結(jié)構(gòu)特點強心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙第120頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三121糖基部分的結(jié)構(gòu)糖基由三個β－D－洋地黃毒糖組成第121頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三122強心甾烯及蟾蜍二烯強心甾烯類蟾蜍二烯類第122頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三123強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心衰1785年W.Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用1814年F.L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等第123頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三124W.Withering英國醫(yī)師第124頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三125強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強心甙20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物50年代發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代闡明其增強心肌收縮力的作用機制第125頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三126來源Digoxin是強心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到第126頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三127作用機制抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜內(nèi)Ca++增加，產(chǎn)生正性肌力作用第127頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三128臨床應(yīng)用及其安全性主要用于各種充血性心衰安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時需加強血藥濃度檢測中毒時會引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強心甙類為主第128頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三129其它強心甙類藥物p154表4-12

第129頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三130其它類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動劑鈣敏化藥含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體第130頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三131第七節(jié)調(diào)血脂藥LipidRegulators4循環(huán)系統(tǒng)藥物第131頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三132血脂(Blood-Lipid)是指血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白脂質(zhì):膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常

第132頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三133脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)第133頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三134高血壓與血脂轉(zhuǎn)運第134頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三135高血脂與動脈粥樣硬化第135頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三136高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

第136頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三137調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

洛伐他汀影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類：吉非貝齊－煙酸類：煙酸第137頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三138一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物第138頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三139羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位第139頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三140第140頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三141洛伐他汀Lovastatin第141頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三142Lovastatin化學(xué)名（2S）--2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯第142頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三143發(fā)現(xiàn)1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇Mevastatin第143頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三144發(fā)現(xiàn)因Mevastatin結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物L(fēng)ovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的第144頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三145理化性質(zhì)Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物

第145頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三146理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少第146頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三147體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為（羥甲戊二酰輔酶AHMG-CoA）還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物第147頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三148洛伐他汀的代謝圖4-18P158第148頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三149Lovastatin應(yīng)用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化第149頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三150同類藥物－辛伐他汀p156Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍第150頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三151同類藥物－普伐他汀p156PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥第151頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三152同類藥物－阿托伐他汀p155Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥第152頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三153他汀類藥物發(fā)展方向化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑第153頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三154不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑第154頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三155二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物膽固醇代謝甘油三酯代謝第155頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三156苯氧基烷酸類－吉非羅齊化學(xué)名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非貝齊5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid第156頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三157藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG氯貝丁酯Clofibrate62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反應(yīng)較多長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率現(xiàn)臨床已比較少用第157頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三158發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物應(yīng)用于臨床的約30個Gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL第158頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三159煙酸類－煙酸煙酸Nicotinicacid(VB5或維生素PP)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2

降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）第159頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三160煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）第160頁，講稿共180頁，2023年5月2日，星期三161第八節(jié)抗血栓藥AntithromboticDrugs4循環(huán)系統(tǒng)藥物第161頁，講稿共180頁，202